kết cục thai kì những trường hợp có độ mờ da gáy ≥3mm

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (4.2 MB, 133 trang )

Trang 1<div class="page_container" data-page="1">

---oOo---LÊ THỊ HỊA

KẾT CỤC THAI KÌ NHỮNG TRƯỜNG HỢPCÓ ĐỘ MỜ DA GÁY ≥ 3 MM

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

</div>Trang 2<div class="page_container" data-page="2">

---oOo---LÊ THỊ HỊA

KẾT CỤC THAI KÌ NHỮNG TRƯỜNG HỢPCĨ ĐỘ MỜ DA GÁY ≥ 3 MM

CHUYÊN NGÀNH: SẢN PHỤ KHOAMÃ SỐ: NT 62 72 13 01

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:TS TRẦN NHẬT THĂNG

</div>Trang 3<div class="page_container" data-page="3">

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận văn với đề tài “Kết cục thai kì những trường hợp có độ mờda gáy ≥ 3 mm” là cơng trình nghiên cứu độc lập của tôi. Các số liệu và kết quảnghiên cứu được thực hiện một cách trung thực và chưa từng được cơng bố trong bấtkì cơng trình nghiên cứu khoa học nào khác.

TP. HCM ngày tháng năm 2023Người viết báo cáo

LÊ THỊ HÒA

</div>Trang 4<div class="page_container" data-page="4">

1.2. Cơ chế bệnh sinh độ mờ da gáy dày ... 8

1.3. Độ mờ da gáy dày và những bất thường liên quan ... 10

1.4. Các phương pháp tầm soát và chẩn đoán dị tật trước sinh ... 17

1.5. Các nghiên cứu trong và ngoài nước ... 29

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 34

2.1. Thiết kế nghiên cứu ... 34

2.2. Đối tượng nghiên cứu ... 34

2.3. Phương pháp chọn mẫu ... 34

2.4. Phương pháp thu thập số liệu ... 34

2.5. Quy trình nghiên cứu ... 36

2.6. Kinh phí ... 38

2.7. Các biến số trong nghiên cứu ... 38

2.8. Vai trò của nghiên cứu viên ... 44

2.9. Phương pháp xử lý số liệu ... 44

2.10. Đạo đức trong nghiên cứu ... 44

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ... 45

3.1. Đặc điểm các thai kì có độ mờ da gáy ³ 3 mm ... 46

3.2. Kết cục các trẻ sinh sống tại thời điểm đánh giá sau sinh ... 61

3.3. Tổng kết các kết cục thai kì theo độ mờ da gáy ... 69

Chương 4: BÀN LUẬN ... 72

</div>Trang 5<div class="page_container" data-page="5">

4.1. Lí do thực hiện nghiên cứu ... 72

4.2. Bàn luận về phương pháp nghiên cứu ... 73

4.3. Bàn luận về đặc điểm mẫu nghiên cứu ... 74

4.4. Đặc điểm và kết cục thai kì trước sinh ... 77

4.5. Kết cục các trẻ sinh sống tại thời điểm đánh giá sau sinh ... 87

4.6. Tổng kết các kết cục thai kì theo độ mờ da gáy ... 92

4.7. Điểm mới và tính ứng dụng trong nghiên cứu ... 93

4.8. Hạn chế của nghiên cứu ... 94

KẾT LUẬN ... 95

KIẾN NGHỊ ... 96

TÀI LIỆU THAM KHẢO ... 97PHỤ LỤC

</div>Trang 6<div class="page_container" data-page="6">

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

TÊN VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ

ACOG American College of Obstetricians and Gynecologistsarray CGH Microarray-based comparative genomic hybridization

ISOUG International Society of Ultrasound in Obstetrics andGynecology

</div>Trang 8<div class="page_container" data-page="8">

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH - VIỆT

American College of Obstetriciansand Gynecologists

Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ

Copy number variants Các biến thể số lượng bản sao

Fluorescence in situ hybridization Lai huỳnh quangInternational Society of Ultrasound in

Obstetrics and Gynecology

Hiệp hội Siêu âm Sản phụ khoa Thế giới

Next Generation Sequencing Giải trình tự gen thế hệ mới

Non-invasive prenatal testing Xét nghiệm tiền sản khơng xâm lấn

Preimplantation genetic diagnosis Chẩn đốn tiền làm tổ

Society for Maternal-Fetal Medicine Hiệp hội Y học mẹ và bào thai

</div>Trang 9<div class="page_container" data-page="9">

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Thai kì NT dày ≥ BPV 95 và nguy cơ ước tính bất thường NST ... 11

Bảng 1.2: Một số NC đánh giá kết cục phát triển tâm thần kinh ở trẻ có NT dày ... 30

Bảng 1.3: Các nghiên cứu về độ mờ da gáy dày tại VN ... 32

Bảng 3.3: Đặc điểm về độ mờ da gáy ... 49

Bảng 3.4: Đặc điểm phương pháp chẩn đoán và kết quả di truyền ... 50

Bảng 3.5: Đặc điểm các bất thường di truyền theo kết cục thai ... 51

Bảng 3.6: Đặc điểm bất thường cấu trúc thai nhi trên siêu âm ... 52

Bảng 3.7: Đặc điểm các bất thường siêu âm tại TCN 1 và TCN 2 ... 53

Bảng 3.8: Đặc điểm bất thường di truyền và cấu trúc ở nhóm đã CDTK ... 54

Bảng 3.9: Các bất thường di truyền ở nhóm đã CDTK ... 55

Bảng 3.10: Các bất thường cấu trúc siêu âm trên những trường hợp đã CDTK ... 55

Bảng 3.11: Đặc điểm di truyền và cấu trúc thai nhóm bé mất sau sinh ... 57

Bảng 3.12: Đặc điểm di truyền và siêu âm trước sinh ở nhóm trẻ sinh sống ... 58

Bảng 3.13: Đặc điểm các trẻ tại thời điểm sinh ... 60

Bảng 3.14: Đặc điểm các bé tại thời điểm khảo sát ... 62

Bảng 3.15: Các trường hợp có bất thường di truyền CES ... 64

Bảng 3.16: Phân bố các độ tuổi thực hiện đánh giá các thang điểm ASQ3 ... 66

Bảng 3.17: Kết quả đánh giá thang điểm ASQ3 theo độ tuổi ... 66

Bảng 3.18: Bảng tóm tắt kết quả đánh giá thể chất, tâm vận và di truyền trẻ ... 68

Bảng 3.19: Các yếu tố liên quan đến kết cục thai kì ... 70

</div>Trang 10<div class="page_container" data-page="10">

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: (A) Hình ảnh độ mờ da gáy NT bình thường ở thai 13 tuần. (B) NT tăng ởthai nhi 11 tuần. (C) Nang bạch huyết vùng cổ (có vách ngăn) thai 11 tuần. ... 5Hình 1.2: Độ mờ da gáy và cách đặt thước đo chuẩn ... 6Hình 1.3: PGD sử dụng vài tế bào ở lớp lá nuôi ở giai đoạn phơi nang ... 21Hình 1.4: Sinh thiết gai nhau ngã bụng và ngã âm đạo dưới hướng dẫn siêu âm .... 22Hình 1.5: Thủ thuật chọc ối dưới hướng dẫn siêu âm. ... 23Hình 1.6: Kĩ thuật thực hiện Microarray CGH và Array SNP ... 25Hình 1.7: Các kĩ thuật phân tích bộ gen: WGS, WES, G4500/CES ... 28

</div>Trang 11<div class="page_container" data-page="11">

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ quy trình thực hiện nghiên cứu. ... 37Sơ đồ 3.2: Tóm tắt kết quả nghiên cứu ... 46

</div>Trang 12<div class="page_container" data-page="12">

ĐẶT VẤN ĐỀ

Độ mờ da gáy (nuchal translucency – NT) là hình ảnh siêu âm đo sự tích tụ dịchdưới da phía sau cổ thai nhi, thực hiện khi chiều dài đầu mông từ 45–84 mm, tươngứng với tuổi thai 11 – 13 tuần 6 ngày. Đây là một dấu hiệu quan trọng liên quan đếntăng nguy cơ bất thường số lượng nhiễm sắc thể (NST) đặc biệt là hội chứng Down,1các bất thường cấu trúc NST và các vi mất đoạn, lặp đoạn NST. Tuy nhiên, ngay khiloại trừ nguyên nhân bất thường NST, NT dày còn liên quan đến tăng nguy cơ cáckết cục thai kì bất lợi về bất thường cấu trúc thai, hay gặp nhất là các bất thường tim,các hội chứng di truyền, các bất thường phát triển tâm thần kinh trẻ sau sinh.

Giá trị NT thay đổi theo tuổi thai ở thai lưỡng bội.1 Hiện nay chúng ta vẫn chưa cósự đồng thuận quốc tế rõ ràng về ngưỡng NT dày. Hiệp hội Siêu âm Sản phụ khoaThế giới (ISUOG) không định nghĩa về mức “NT dày”,2 nhưng Hiệp hội Sản phụkhoa Hoa Kỳ (ACOG) và Hiệp hội Y học mẹ và bào thai (SMFM) đưa ra ngưỡng là3,0 mm hoặc bách phân vị (BPV) thứ 99,3 mặc dù hai định nghĩa này không tươngđương. Một số nghiên cứu sử dụng ngưỡng thấp hơn để thực hiện tư vấn di truyền vàcác xét nghiệm chẩn đoán như ngưỡng NT ≥ BPV 95th.4,5

Về bất thường di truyền, nghiên cứu tác giả Bradi và cộng sự (2020) thực hiện trên1901 trường hợp NT dày đã phát hiện 43% thai kì có ít nhất một bất thường, tỉ lệ tăngtừ 21% khi NT ≥ 95th lên đến 62% khi NT ≥ 99th.6 Trong đó, bất thường số lượngNST là 29,4%, tỉ lệ Trisomy 21, 18 và 13 lần lượt là 45,5%, 22,4% và 8,4%. Phầncòn lại, tỉ lệ các bệnh lý đơn gen, vi mất đoạn lặp đoạn NST, bất thường cấu trúc lầnlượt là 2%, 2% và 9%. Tác giả Miranda và cs. (2020) thực hiện đánh giá 226 trườnghợp có NT dày, ngoài những trường hợp bất thường di truyền, loại trừ thêm nhữngtrường hợp bất thường cấu trúc lớn phát hiện qua siêu âm ở tam cá nguyệt (TCN) 2,3 thì chỉ cịn 47,8% (108/226) thai kì sinh ra một em bé bình thường.7

Dữ liệu từ các nghiên cứu lớn cũng cho thấy ngoài làm tăng nguy cơ lệch bội vàcác bất thường di truyền, NT càng dày càng làm tăng các bất thường cấu trúc, ngay

cả khi thai nhi có bộ NST bình thường. Các bất thường về cấu trúc gặp ở 30,7% thai

lưỡng bội có NT ≥ 3,5 mm.8 Khi thai có bộ NST bình thường, tỉ lệ bất thường cấu

</div>Trang 13<div class="page_container" data-page="13">

trúc lớn phát hiện được là 7,3%.9 Trong đó, dị tật tim là bất thường cấu trúc phổ biếnnhất ở những thai NT dày.10 Tần suất dị tật thai nặng thay đổi theo mức độ NT dày,khoảng 1,6% ở nhóm NT < BPV 95%, khoảng 2,5% ở nhóm NT từ BPV 95 - 99thvà tăng lên đến 45% ở nhóm NT > 6,5 mm.9

Về vấn đề phát triển tâm thần kinh, đã nhiều nghiên cứu đã thực hiện trên đốitượng những đứa trẻ có NT dày đơn độc trong TCN 1 và kết quả cho thấy khi độ mờda gáy tăng thì khả năng xuất hiện các vấn đề về phát triển tâm thần kinh ở trẻ cũngtăng, tuy nhiên vẫn chiếm tỉ lệ thấp. Và đa số các nghiên cứu này là hồi cứu với cỡmẫu nhỏ, khơng có sự thống nhất về ngưỡng NT và phương thức đánh giá. Do đóchúng ta chưa có đủ những bằng chứng chắc chắn về kết cục thực sự về sự phát triểntâm thần kinh trên những trẻ này.11-14

Như vậy khi NT dày, ngoài tăng nguy cơ lệch bội NST thông thường, nguy cơ bấtthường cấu trúc (đặc biệt tim) và các cơ quan khác, các bất thường vi mất đoạn lặpđoạn và các đột biến đơn gen trội cũng tăng, đồng thời còn ảnh hưởng đến sự pháttriển tâm thần kinh của trẻ sau này. Do đó việc phát hiện sớm những bất thường cóthể xuất hiện ở những thai kì này và có phương pháp quản lý thai kì thích hợp hiện lànhững thách thức trong sàng lọc và chẩn đoán trước sinh hiện nay.

Tại Việt Nam, nhiều nhà nghiên cứu đã thực hiện khảo sát kết cục thai kì ở nhữngtrường hợp có độ mờ da gáy dày (sử dụng tiêu chuẩn ≥ BPV 95th, ≥ 2,5 mm, ≥ 3 mmhoặc ≥ 3,5 mm) như tác giả Dư Phương Anh,15 Hoàng Tiểu Ngọc,16 hay Nguyễn HảiLong,17… Tuy nhiên các nghiên cứu này chỉ dừng lại ở khảo sát bất thường di truyềnmức độ NST, bất thường cấu trúc thai, không đánh giá kết cục trẻ sau sinh. Liệu rằngvới một thai kì có độ mờ da gáy dày và có khảo sát di truyền bình thường trong thaikì thì chúng ta có thực sự an tâm rằng đứa trẻ này sẽ phát triển bình thường? Vì vậy,chúng tơi thực hiện nghiên cứu này nhằm khảo sát kết cục thai kì có độ mờ da gáydày thực hiện tại BV ĐHYD và đồng thời đánh giá di truyền trẻ sau sinh, đánh giáphát triển tâm thần vận động trẻ, cung cấp thêm những thông tin hữu ích trong qtrình theo dõi trẻ và tư vấn cho các thai phụ và gia đình.

</div>Trang 14<div class="page_container" data-page="14">

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Kết cục thai kì những trường hợp có độ mờ dagáy ≥ 3 mm” với

Mục tiêu:

- Mô tả đặc điểm thai kì các trường hợp có độ mờ da gáy ³ 3 mm

- Mô tả kết cục trẻ sau sinh ở những thai kì có độ mờ da gáy ³ 3 mm, có khảosát di truyền mức độ đơn gen và đánh giá trẻ sau sinh.

</div>Trang 15<div class="page_container" data-page="15">

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Độ mờ da gáy1.1.1. Định nghĩa

Cách đây ba thập kỷ, việc quan sát thấy sự tích tụ dịch sau gáy thai nhi trong batháng đầu thai kì có liên quan đến lệch bội đã mở ra một kỷ nguyên mới trong sànglọc lệch bội trước sinh.18 Đo độ mờ da gáy (nuchal translucency - NT) kết hợp vớicác dấu ấn sinh học trong huyết thanh và tuổi mẹ là chương trình sàng lọc kết hợp(còn gọi là combine test) trong ba tháng đầu. Combine test nhanh chóng trở thànhphương pháp tiêu chuẩn cho tầm soát dị tật thai nhi trước sinh các bệnh lý Trisomy21, 18 và 13, có khả năng phát hiện hơn 85% các thai kì có mang lệch bội ở tuổi thaitừ 11 – 14 tuần.19 Đồng thời, thời điểm đo NT cũng là lúc tính tuổi thai chính xác,xác định số lượng bánh nhau, số lượng túi ối trong đa thai và phát hiện sớm nhữngbất thường cấu trúc thai.3

Độ mờ da gáy là gì?

Độ mờ da gáy là sự tích tụ dịch ở vùng da cổ thai nhi tại thời điểm siêu âm trongTCN 1.18 NT là dấu hiệu liên quan mạnh mẽ với các lệch bội, được thực hiện khi thaicó chiều dài đầu mơng (CRL) từ 45 – 84 mm tương ứng với tuổi thai 11 – 13 tuần 6ngày.18 Sự phân biệt giữa NT dày, tĩnh mạch vùng cổ phình to, nang bạch huyết vùngcổ hoặc phù thai trong TCN 1 có thể khơng rõ ràng; tuy nhiên, việc quản lý các thểlâm sàng này tương tự nhau.20 Tình trạng NT dày bất thường có thể liên quan đến cơchế khác nhau như rối loạn chức năng tim, thay đổi thành phần chất nền ngoại bào,tắc nghẽn tĩnh mạch vùng đầu cổ, hoặc thất bại trong dẫn lưu bạch huyết.1

1.1.2. Cách đo độ mờ da gáy

Để có thể thực hiện được kết quả đo độ mờ da gáy chính xác qua siêu âm TCN 1phụ thuộc nhiều vào công tác đào tạo và luôn giữ kĩ thuật chuẩn khi thực hiện siêuâm, nhằm đồng nhất kết quả giữa những nhà siêu âm khác nhau.

Tuổi thai và chiều dài đầu mông khi thực hiện đo độ mờ da gáy

Thời điểm thích hợp để thực hiện là khi thai được 11 – 13 tuần 6 ngày, tương ứngchiều dài đầu mông đo được từ 45 – 84 mm. Hai lí do để lựa chọn mốc giới hạn dưới

</div>Trang 16<div class="page_container" data-page="16">

tại thời điểm 11 tuần. Thứ nhất: việc tầm soát dị tật ra kết quả bất thường thì cần thựchiện các xét nghiệm chẩn đốn ở tuổi thai thích hợp (tức là thực hiện sinh thiết gainhau khi thai lớn hơn 11 tuần để tránh những nguy cơ cắt cụt chi). Lí do thứ hai lànhiều dị tật lớn có thể được chẩn đốn tại thời điểm đo NT khi thai đạt 11 tuần tuổi.Ví dụ, thai vơ sọ khơng thể chẩn đốn trước 11 tuần vì khơng thể đánh giá vơi hốxương sọ trước tuổi thai này, hay thai 8 –10 tuần đều có hiện tượng thốt vị rốn sinhlý, do đó khơng thể chẩn đoán hay loại trừ thoát vị rốn ở tuổi thai này. Việc cắt 4buồng tim và mạch máu lớn chỉ thực hiện khi tuổi thai đạt 10 tuần. Và bàng quangthai nhi chỉ nhìn thấy được khoảng 50% khi thai 10 tuần, 80% ở thai 11 tuần, nhưngthấy được 100% ở thai đạt 12 tuần.21

Hình 1.1: (A) Hình ảnh độ mờ da gáy NT bình thường ở thai 13 tuần. (B) NT tăng ởthai nhi 11 tuần. (C) Nang bạch huyết vùng cổ (có vách ngăn) thai 11 tuần.

Nguồn: Hình ảnh từ GS Simon Meagher, Đại học Melbourne.

Lựa chọn mốc giới hạn trên tại thời điểm 13 tuần 6 ngày nhằm tạo cơ hội chonhững thai phụ mang thai bị dị tật có thể lựa chọn chấm dứt thai kì ngay tại thời điểmTCN 1. Tần suất thai nhi bị tích tụ dịch sau gáy ở tuổi thai 14 –18 tuần thấp hơn ởTCN 1. Đồng thời tỉ lệ đo NT thành công ở tuổi thai 11 – 13 tuần 6 ngày là 98%

</div>Trang 17<div class="page_container" data-page="17">

nhưng sẽ thất bại ở 90% các thai lớn hơn 14 tuần vì thai có xu hướng nằm thẳng đứng,gây nhiều khó khăn để có thể thực hiện được mặt cắt đạt chuẩn.21

- Khi đo, cần phóng to màn hình sao cho chỉ có đầu và 1 phần ngực thai nhi nằmtrong khung hình. Độ phóng đại phải đủ lớn để khi dịch chuyển thước khi đochỉ làm thay đổi kết quả 0,1 mm. Cần điều chỉnh giảm độ thu thập (gain) đểtránh sai lầm khi đặt thước đo vào vị trí vùng mờ nhạt của đường đo.

- Cần phải lấy đúng đường dọc giữa chuẩn của thai, giống khi đo chiều dài đầumông, tư thế thai trung gian, thai không quá ưỡn hay quá gập, khoảng cáchgiữa cằm và ngực vừa phải.

- Cần phân biệt da gáy thai và màng ối vì tuổi thai này cả 2 đều là lớp màngmỏng. Do đó cần quan sát khi thai dịch chuyển để tách màng ối ra khỏi thai.Nếu thai không di chuyển, ta có thể yêu cầu thai phụ ho vài tiếng hoặc gõ nhẹvào bụng thai phụ.

- Khi đo, cần đo ở vùng khoảng cách giữa da và cổ thai nhi là lớn nhất. Đặtthước đo ở vị trí trong – trong. Thanh ngang nằm trùng lên đường giới hạnmàu trắng, không bị lệch vào vùng cổ hay vùng dịch (Hình 1.2).

Hình 1.2: Độ mờ da gáy và cách đặt thước đo chuẩn

</div>Trang 18<div class="page_container" data-page="18">

- Cần đo nhiều lần và lấy kết quả NT lớn nhất trong những lần đo đạt chuẩn.- Đôi khi dây rốn quấn cổ thai và làm sai lệch kết quả. Khi đó, cần đo vùng phía

trên và dưới chỗ dây rốn và lấy kết quả trung bình.

Hiệp hội y học thai nhi (The Fetal Medicine Foundation – FMF) đã thành lập mộtchương trình đào tạo và chuẩn hố kĩ thuật siêu âm đo NT trong thực hành lâm sàng.21Quá trình đào tạo gồm khố học lí thuyết, hướng dẫn thực hành, cách điều chỉnh đểđạt được hình ảnh chất lượng tốt, thực hiện đo độ mờ da gáy chính xác và có nhật kíhình ảnh. Các hình ảnh đều được kiểm tra xem độ phóng đại có phù hợp, có đúng mặtphẳng dọc giữa, thai nhi có nằm ở tư thế trung tính, màng ối nhìn thấy được có táchrời vùng da gáy và vị trí đặt con trỏ thước đo có chính xác.

1.1.3. Giá trị bình thường và bảng tham chiếu

Giá trị NT bình thường sẽ tăng lên theo tuổi thai (hay CRL) ở thai lưỡng bội.1 Độmờ da gáy ở BPV 50th và 95th của thai có CRL 45 mm là 1,2 và 2,1 mm, ở CRL 84mm là 1,9 và 2,7 mm. NT ở BPV 99th khơng thay đổi đáng kể, khoảng 3,5 mm ở bấtkì giá trị CRL nào, ghi nhận trong một nghiên cứu trên 96.127 thai phụ.22

Độ mờ da dáy được xem là bất thường khi chỉ số đo được lớn hơn ngưỡng quyđịnh.18 Tuy nhiên, hiện khơng có sự đồng thuận quốc tế rõ ràng về ngưỡng NT dày.Khi xem xét độc lập, giá trị NT dày bất thường được định nghĩa khác nhau ≥ 3,5mm,23 hoặc ≥ BPV 99th.7 Một số tác giả đưa ra ngưỡng thấp hơn để thực hiện tư vấndi truyền và các xét nghiệm chẩn đoán như mốc 3,0 mm4 hoặc BPV 95th.6 Hiệp hộiSiêu âm Sản phụ khoa Quốc tế (ISUOG) không định nghĩa về mức “NT dày” nhưngHiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ (ACOG) và Society for Maternal Fetal Medicine(SMFM) đưa ra ngưỡng là 3,0 mm hoặc BPV 99th, mặc dù hai định nghĩa này khôngtương đương.3

Độ mờ da gáy dày liên quan mật thiết đến tăng nguy cơ các bất thường NST. Tuynhiên, mốc tiêu chuẩn NT dày để thực hiện các xét nghiệm xâm lấn hiện vẫn cònđang tranh luận, ngưỡng cắt phụ thuộc vào từng quốc gia. Trong nghiên cứu củaLinjuan Su (2021) trên 3.223 mẫu thực hiện thủ thuật xâm lấn vì NT dày theo từngtiêu chuẩn khác nhau trên những thai kì đơn thai. Nghiên cứu kết luận rằng với giá

</div>Trang 19<div class="page_container" data-page="19">

trị NT ≥ BPV 95th có giá trị cao nhất trong tầm soát các bất thường NST ở TCN 1.24Và ngược lại khi NT < BPV 95th, thai nhi có 97% cơ hội sinh đủ tháng và có kết cụcbình thường.1 Tại Việt Nam, tác giả Tơ Mai Xuân Hồng đã thực hiện nghiên cứu khảosát NT trên 2.500 trường hợp, kết quả cho thấy ngưỡng giá trị NT 2,4 mm có độ nhạyvà độ đặc hiệu cao nhất để phát hiện các lệch bội thai (65,5% và 95,7%), phát hiệnT21 với Se 75% và Sp 95,1%, với tỉ lệ dương tính giả lần lượt là 4,3% và 4,9%.25

1.2. Cơ chế bệnh sinh độ mờ da gáy dày

Cơ chế bệnh sinh những trường hợp có độ mờ da gáy dày vẫn chưa được hiểu thấuđáo và hiện có nhiều giả thiết được cho là nguyên nhân gây ra hiện tượng này.26Những cơ chế dẫn đến NT dày có thể do suy yếu chức năng tim, liên quan đến nhữngbất thường cấu trúc tim và mạch máu lớn, bất thường hồi lưu tĩnh mạch vùng đầu cổ,sự thay đổi thành phần chất nền ngoại bào, thất bại dẫn lưu bạch huyết về tim do bấtthường hoặc chậm phát triển hệ bạch huyết, hoặc do bất thường vận động thai, thaithiếu máu, thiếu protein hoặc nhiễm trùng bào thai.

1.2.1. Suy yếu chức năng tim

Một trong những nguyên nhân có thể gây NT dày là những bất thường tim bẩmsinh; tuy nhiên, rất khó để giải thích chính xác cơ chế bệnh bên dưới mối liên quannày vì những thể tim bẩm sinh khác nhau có những đáp ứng huyết động học rất khácnhau. Giả thuyết bất thường chức năng tim gây nên hiện tượng NT dày dựa trên nhữngquan sát ở cả những thai có bộ NST bình thường và bất thường.27 Do đó có sự liên hệmật thiết giữa độ mờ da gáy dày và các bất thường hệ tim và các mạch máu lớn. Đồngthời Bekker và cs. cho rằng sự kém phát triển biểu mơ có thể có liên quan đến NTdày và tim bẩm sinh.27 Ngoài ra nhiều nghiên cứu thực hiện siêu âm doppler cho thấycó bất thường trong dịng chảy ống tĩnh mạch ở những thai nhi có bất thường NST,bất thường tim và NT dày.28

1.2.2. Tắc nghẽn tĩnh mạch vùng đầu cổ

Tình trạng tắc nghẽn tĩnh mạch ở đầu cổ có thể là do thai nhi bị chèn ép sau ối vỡ,chèn ép trung thất trên do thốt vị hồnh hoặc lồng ngực nhỏ trong loạn sản xương.Hơn 80% thai nhi với bất thường phức hợp thân cơ thể có NT dày.29 Trong thốt vị

</div>Trang 20<div class="page_container" data-page="20">

hoành, NT dày gặp ở hơn 80% số trẻ tử vong sơ sinh. Trong một số trường hợp nhưloạn sản xương cịn có thêm cơ chế thay đổi thành phần chất nền ngoại bào dẫn đếnbiểu hiện NT dày.

1.2.3. Thay đổi thành phần chất nền ngoại bào

Nhiều protein là thành phần trong chất nền ngoại bào được mã hoá bởi các gen

nằm trên NST 21 như COL6A1 và COL6A2, NST 13 như COL4A1 và COL4A2, NST18 như LAMA1 và LAMA3.9 Do đó ở những thai nhi có bộ NST Trisomy 21, 13, 18thì số lượng những gen này tăng, làm tăng biểu hiện các thành phần chất nền ngoạibào này, ví dụ Trisomy 21 có rất nhiều collagen type VI, Trisomy 13 nhiều collagentype IV, cịn Trisomy 18 có nhiều laminin. Ở thai bị Trisomy 21, vùng da cổ thai nhicó lượng lớn các hyaluronic acid, là một polysaccaride trọng lượng phân tử lớn vớikhả năng hút nước cao, làm chiếm giữ một phần lớn nước ở chất nền ngoại bào vàtích luỹ sau gáy thai dẫn đến biểu hiện NT dày trên siêu âm. Trong một số bệnh đơngen trội liên quan đến các hội chứng di truyền, sự thay đổi thành phần chất nền ngoạibào là cơ chế chính làm biểu hiện NT dày.9

1.2.4. Thất bại trong dẫn lưu bạch huyết

Cơ chế làm tăng NT là sự giãn nở của các túi bạch huyết hình cầu do chậm kết nốivới hệ thống tĩnh mạch, hoặc tăng sinh bất thường nguyên phát của các kênh bạchhuyết gây cản trở dịng chảy bình thường giữa hệ thống bạch huyết và tĩnh mạch.

Các túi bạch huyết vùng cổ là một phần của hệ thống bạch huyết và khi các túi nàychậm phát triển có thể gây ra hiện tượng NT dày do sự tích tụ dịch vùng cổ.30 Mộtnghiên cứu của De Mooije cho thấy có sự khác biệt trong biệt hố hệ bạch huyết ởnhững thai có bộ NST bình thường và ở thai có NT dày.31 Và sự khác biệt này lại cókiểu hình tương tự như ở những thai lệch bội có phì đại túi bạch huyết vùng cổ.31

Việc dẫn lưu bạch huyết kém hiệu quả có thể do sự phát triển bất thường của hệbạch huyết hoặc suy giảm các cử động của thai nhi trong các rối loạn thần kinh cơ.Hầu hết hệ bạch huyết phát triển độc lập với hệ thống mạch máu và chỉ một phần nhỏcó thể có nguồn gốc từ tĩnh mạch.9Trong hội chứng Turner hoặc hội chứng Noonancó sự giảm sản và thiểu sản hệ thống bạch huyết, làm biểu hiện NT dày.32 Ở thai kì

</div>Trang 21<div class="page_container" data-page="21">

có bộ NST bình thường, hệ bạch huyết kém phát triển hoặc thiểu sản có thể tìm thấyở hội chứng Noonan và phù bạch huyết bẩm sinh. Ở một số bệnh lý thần kinh cơ nhưloạn dưỡng cơ, teo cơ tuỷ, NT dày là hậu quả của suy giảm dẫn lưu bạch huyết dothai kém cử động.

Một số cơ chế liên quan khác có thể biểu hiện NT dày

- Thiếu máu bào thai- Thiếu protein thai- Nhiễm trùng bào thai…

1.3. Độ mờ da gáy dày và những bất thường liên quan

Hiện tại, đo độ mờ da gáy thực hiện trên rất nhiều quốc gia trên thế giới và đượcxem như một phần quan trọng trong tầm soát hội chứng Down trong TCN 1. Tuynhiên, NT dày còn là một dấu hiệu liên quan đến bất thường nhiễm sắc thể khác. Mứcđộ NT dày cũng là một dấu hiệu gợi ý mạnh mẽ những bất thường tim, bất thườngcấu trúc khác và các hội chứng di truyền, đồng thời nguy cơ sẩy thai/ thai lưu cũngtăng và tăng tỉ lệ các bất thường phát triển thần kinh. Tần suất các bất thường này đềuliên quan tỉ lệ thuận với mức độ NT dày, từ 2,5% khi NT từ 95 – 99th đến 45% ởnhững trường hợp NT ≥ 6,5 mm.33

1.3.1. NT dày liên quan đến bất thường NST

Thông thường, giá trị NT tăng theo chiều dài đầu mông, giá trị trung vị và BPV95th ở CRL 45 mm là 1,2 và 2,1 mm, ở CRL 84 mm là 1,9 và 2,7 mm, cịn giá trịBPV 99th khơng đổi ở bất kì CRL nào, khoảng 3,1 mm theo bảng tham chiếu trêntrang web FMF ( NT dày khi lớn hơnBPV 95th theo CRL, bao gồm ln có vách hay khơng vách, có hay không đi kèmcystic hygroma (nang bạch huyết vùng cổ) hay phù toàn thân.21 Sau 14 tuần, dấu hiệuNT dày thường mất đi, tuy nhiên trong một số trường hợp không mất mà diễn tiếnthành nang bạch huyết vùng cổ hay phù da gáy.

- Bất thường số lượng NST

Nghiên cứu đầu tiên của Nicolaides năm 1992 thực hiện đo NT trước khi sinh thiếtgai nhau, kết quả ghi nhận tỉ lệ cao những bất thường NST xuất hiện trên những

</div>Trang 22<div class="page_container" data-page="22">

trường hợp NT dày.18 Nguy cơ lệch bội có thể khác nhau tuỳ nguy cơ nền tảng dựavào tuổi mẹ, tiền căn và các chỉ số nguy cơ sinh hoá.

Một nghiên cứu rất lớn thực hiện đo NT trên 10.031 thai kì đơn thai do 306 nhàsiêu âm ở 22 trung tâm tại Anh.22 Tất cả những thai kì này đều được đo NT, CRL,tính tốn nguy cơ dựa vào tuổi mẹ, tiền sử, tuổi thai và NT đo được. Kết quả cho thấytần suất bất thường NST tăng theo mức độ tăng độ mờ da gáy. Trong nhóm bất thườngNST, khoảng 50% là Trisomy 21, 25% Trisomy 18 hoặc 13, hội chứng Turner chiếm10%, thể tam bội 5% và còn lại 10% là những bất thường NST khác.22

Bảng 1.1: Thai kì NT dày ≥ BPV 95 và nguy cơ ước tính bất thường NST

* Mất đoạn, Trisomy một phần, đảo đoạn khơng cân bằng, bất thường NST giới tính

Nguy cơ tính tốn Trisomy 21 khi ngưỡng nguy cơ ≥ 1/300 chiếm 8% thai kì bìnhthường, chiếm 82% thai kì mắc Trisomy 21 và 78% bất thường NST khác, tỉ lệ dươngtính giả là 5%, tỉ lệ phát hiện là 77% (95% CI 72 - 82%).22

Trong một nghiên cứu lớn của Kagan và cs. năm 2006 tại Anh, trên 11.315 đơnthai để tìm tỉ lệ các bất thường NST liên quan đến NT dày, kết quả cho thấy 19,2%các trường hợp NT dày có bất thường NST, trong đó Trisomy 21 chiếm hơn một nửacác bất thường.34 Tỉ lệ này tăng theo mức độ NT dày, khoảng 7% với NT từ BPV 95– 99th, lên 20% với NT từ 3,5 – 4,4 mm, khoảng 50% với NT từ 5,5 – 6,4 mm vàkhoảng 75% khi NT ≥ 8,5 mm.34 Phần lớn các trường hợp Trisomy 21 có NT < 4,5

</div>Trang 23<div class="page_container" data-page="23">

mm, trong khi đó phần lớn Trisomy 13 và 18 có NT từ 4,5 – 8,4 mm và hội chứngTurner đa số có NT ≥ 8,5 mm. Tại Việt Nam, trong một nghiên cứu hồi cứu củaNguyễn Hải Long và cs. năm 2021 thực hiện trên tổng số 2.720 trường hợp NT dày,kết quả cũng tương tự như những nghiên cứu khác với tỉ lệ bất thường NST là 20,6%và Trisomy 21 chiếm hơn một nửa các bất thường (55%).17 Tỉ lệ các bất thường NSTtăng theo mức độ NT dày và tăng theo tuổi mẹ.

- Vi mất đoạn, vi lặp đoạn NST

Các vi mất đoạn lặp đoạn NST cũng là những nguyên nhân gây NT dày và thườngbị bỏ sót bởi NIPT hay karyotype thơng thường, gây ra những bất thường về cấu trúchay chức năng của trẻ và trẻ có thể chậm phát triển tâm thần kinh về sau. Trongnghiên cứu của Yang (2017), trên những trường hợp NT ≥ 3 mm và có bộ NST bìnhthường, ghi nhận có 9,1% (20/220) các bất thường vi mất đoạn lặp đoạn NST, trongđó tỉ lệ khi có bất thường cấu trúc siêu âm là 26,9% so với 6,7% khi khơng có bấtthường nào ghi nhận.35 Tương tự, trong nghiên cứu của Leung và cs. năm 2019, trongnhững trường hợp NT dày có karyotype bình thường và có các bất thường trên siêm thì có đến 9,7% là các vi mất đoạn lặp đoạn, còn nếu chỉ xét trường hợp NT dàyđơn độc thì tỉ lệ là 3%.36 Tuy nhiên, cần lưu ý rằng CMA/CNV-seq có thể khơng pháthiện những tái sắp xếp cân bằng, như vi đảo đoạn hay chuyển đoạn cân bằng.

1.3.2. Sẩy thai, thai lưu

Việc tầm sốt sớm giúp nhận diện sớm những thai kì bất thường NST và cho phépthai phụ có thể chấm dứt thai kì an tồn và ít biến chứng. Tuy nhiên, việc chẩn đoánsớm sẽ xác định cả những thai bất thường NST và những thai này có khuynh hướnglưu sớm hoặc tự sẩy trong TCN 1. Ước tính khoảng 30% thai bất thường NST sẽ lưutrong thời gian sau 12 tuần đến hết thai kì.9 Độ mờ da gáy dày làm tăng nguy cơ sẩythai và thai lưu, ngay cả ở những thai có bộ NST bình thường. Phần lớn thai lưu sau20 tuần thường tiến triển từ NT dày đến phù thai nặng. Tỉ lệ sẩy thai hoặc thai lưutăng từ 1,6% khi NT ở BPV 95 – 99th, đến khoảng 20% khi NT ≥ 6,5 mm.33 Tươngtự, một nghiên cứu khác trên 6.650 thai kì được sàng lọc NT, kết quả tỉ lệ sẩy thaihoặc thai lưu ở những thai có bộ NST bình thường là 1,3% khi NT < BPV 95 và tăng

</div>Trang 24<div class="page_container" data-page="24">

lên đến 12,3% khi NT > BPV 99th.37 Trong một nghiên cứu hồi cứu của Christina2016 tại Sweden với hơn 55.123 thai phụ đơn thai được sàng lọc đo NT, 139/341trường hợp NT dày có bộ NST bình thường và trong số đó tỉ lệ thai lưu là 0,7%, sẩythai 3,6%.38

1.3.3. Bất thường cấu trúc thai

Những bất thường cấu trúc lớn là những trường hợp sau sinh cần được điều trị nộikhoa hoặc phẫu thuật, hoặc những tình trạng liên quan đến khuyết tật về tâm thầnkinh. Một đánh giá của Souka và cs. cho rằng tần suất những dị tật chính như dị tậttim, thốt vị hồnh, thốt vị rốn, dị tật hệ xương, bất thường phức hợp vùng đuôi, cáchội chứng gene di truyền như tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh, bất thường hệvận động thai, hội chứng Noonan, hội chứng Smith-Lemli-Opitz, teo cơ cột sống…dường như cao hơn đáng kể ở nhóm thai kì có NT dày so với dân số nói chung,9 dođó thực sự có mối liên quan giữa những bất thường cấu trúc này và mức độ NT dày.39Nghiên cứu Bardi F trên 1.901 thai phụ có NT ≥ 95th, bất thường cấu trúc thaiđược chẩn đốn ở 178 thai nhi bình thường về bộ NST (9,3%), trong đó dị tật tim làdị tật phổ biến nhất (n = 74, chiếm 3,9%), tiếp theo là các bất thường đường tiết niệusinh dục (n = 20, chiếm 1%) và bất thường hệ thần kinh trung ương, thai đa dị tật(n=29, chiếm 1,6%), các bất thường phổi, tiêu hoá, cơ xương khớp cũng được pháthiện. Gần một nửa các bất thường cấu trúc (44,4%) được chẩn đoán tại thời điểmTCN 1 khi siêu âm đo NT và thêm 20,2% được tìm thấy qua siêu âm hình thái họcsớm ở tuổi thai < 20 tuần.10

Tổng hợp nghiên cứu Souka và cs. (2004) trên 6.153 thai kì đơn thai trong 28nghiên cứu, các thai kì này có bộ NST bình thường và có NT dày, tỉ lệ bất thườngcấu trúc lớn phát hiện được là 7,3%.9 Tần suất dị tật thai nặng thay đổi theo mức độNT dày, khoảng 1,6% ở nhóm NT < BPV 95%, khoảng 2,5% ở nhóm NT từ BPV 95– 99th và tăng lên đến 45% ở nhóm NT > 6,5 mm.9 Tương tự như vậy, trong nghiêncứu của Rebecca (2014) cũng ghi nhận khi NT càng dày thì các bất thường NST cũngtăng và các dị tật bẩm sinh cũng tăng theo. Trong khi ở nhóm NT < 90th chỉ 1,7% trẻsơ sinh có 1 dị tật bẩm sinh, nhưng ở nhóm NT từ BPV 95 – 98th thì con số này là

</div>Trang 25<div class="page_container" data-page="25">

2,7%, khi NT ³ 99th là 3,7% và khi NT ³ 3,5 mm thì có đến 5,2% trẻ sơ sinh có ítnhất 1 dị tật bẩm sinh.

1.3.3.1. Dị tật tim bẩm sinh

Trong nhiều nghiên cứu, dị tật tim là dị tật phổ biến nhất ở nhóm NT dày. Dị tậttim hay gặp ở T21 là kênh nhĩ thất hoặc thông liên thất, ở thai T18 là thông liên thấthoặc bất thường hệ van, ở thai T13 có thể gặp kênh nhĩ thất, thông liên thất, hẹp eoĐMC hoặc thân chung động mạch.9 Hội chứng Turner liên quan đến hẹp nặng toànbộ cung ĐMC. Ở 4 nhóm bất thường NST này, eo ĐMC thường hẹp hơn so với thaibình thường.40

Trong một nghiên cứu trên dân số Canada của Laura và cs. nhằm xác định mối liênhệ giữa NT dày và dị tật tim bẩm sinh nặng, thực hiện trên 76.089 đơn thai, kết quảcho thấy NT dày làm tăng khả năng dị tật tim.41 Sử dụng ngưỡng cắt NT ≥ BPV 95thcó độ nhạy (Se) 12,1% và độ đặc hiệu (Sp) 94%, ngưỡng NT ≥ BPV 99th có Se 5,8%,Sp 98,9% và nếu dùng ngưỡng NT ≥ 3,5 mm thì Se giảm cịn 2,6% và Sp tăng lên99,8%. So với nhóm có NT < BPV 90th thì nhóm NT ≥ BPV 95th tăng nguy cơ dị tậttim gấp 2 lần, NT ≥ BPV 99th tăng nguy cơ gấp 5,34 lần và ở nhóm NT ≥ 3,5 mmlàm tăng nguy cơ gấp 11,6 lần.41 Do đó, NT dày trở thành một chỉ định cho khảo sátsiêu âm tim thai. Tuy nhiên NT dày không liên quan đến một dạng bất thường cấutrúc tim cụ thể nào. Các bất thường tim lớn như Tứ chứng Falot hay chuyển vị đạiđộng mạch, hẹp ĐMC hiếm gặp khi siêu âm hình thái thường quy; tuy nhiên, tỉ lệ cácdị tật này tăng khi NT tăng lên.9 Nghiên cứu thực hiện tại Việt Nam của tác giảNguyễn Kim Tuyến cũng cho thấy sự liên quan giữa độ dày da gáy và các bất thườngcấu trúc tim thai, khi NT càng dày, nguy cơ dị tật tim càng cao. Dị tật tim chiếm17,8%, 37%, 45% và 50% khi NT tương ứng từ 2,5 – 3,4 mm; 3,5 – 4,4 mm; 4,5 –5,4 mm và ≥ 5,5 mm.42

1.3.3.2. Các bất thường cấu trúc khác

- Bất thường phức hợp vùng đuôi

</div>Trang 26<div class="page_container" data-page="26">

Đây là một dị tật gây chết người hiếm gặp, chiếm khoảng 1/10.000 thai kì ở tuổithai 11 – 13 tuần 6 ngày. Các đặc điểm trên siêu âm là khiếm khuyết phần lớn thànhbụng, gù vẹo cột sống nặng, dây rốn một động mạch.43

- Thốt vị hồnh

NT dày gặp trong khoảng 40% các trường hợp thoát vị hồnh, trong đó 80% thaichết trong tử cung và 20% thai sống sót.22 Khi thốt vị hồnh xảy ra sớm trong TCN1, sự chèn ép phổi kéo dài dẫn đến thiểu sản phổi. Những trường hợp thốt vị hồnhcó tiên lượng tốt thường xảy ra ở TCN 2, 3.22

- Thoát vị rốn

Vào tuần thứ 11 – 13 tuần 6 ngày, tỉ lệ thốt vị rốn là 1/1.000 thai kì và xuất hiệnchủ yếu ở trường hợp Trisomy 18. NT dày kèm thốt vị rốn gặp ở 85% thai kì có bấtthường NST và 40% thai kì bình thường.22

- Bàng quang to

Vào tuần thai 11 – 13 tuần 6 ngày, bàng quang to khi đường kính bàng quang > 7mm, chiếm tỉ lệ 1/1.500 thai kì. NT dày kèm bàng quang to xuất hiện ở 85% thai kìbất thường NST, thường là Trisomy 13 và 30% ở thai kì bình thường.44

1.3.4. Các hội chứng gen di truyền

NT dày liên quan đến rất nhiều hội chứng di truyền và số lượng này ngày càng giatăng dần.45 Tuy nhiên, vì các hội chứng này xuất hiện rất hiếm hoi nên mối liên quan

giữa chúng và NT dày có thể khơng phải là một mối quan hệ thực sự. Bilardo và cs.khẳng định chắc nịch rằng mối liên hệ giữa các hội chứng di truyền với NT dày làkhông thể chối cãi.45 Tuy nhiên, Pergamentet và cs. chỉ xác nhận mối liên quan giữaNT dày và hội chứng Noonan, nhưng khơng tìm thấy bằng chứng những thai có NTdày bị ảnh hưởng bởi các hội chứng Smith-Lemli-Opitz, teo cơ tủy sống, tăng sảnthượng thận bẩm sinh hay hội chứng mất đoạn 22q11.46

NT dày liên quan đến những bệnh lý đơn gen trội. Khoảng ½ các bệnh lý đơn gentrội có NT dày thuộc họ bệnh RASopathy, liên quan đến rối loạn con đường tín hiệu

Ras/mitogen‐activated protein kinase (RAS‐MAPK) với hơn 20 gen trong con đường

này, trong đó rối loạn phổ Noonan thường gặp nhất.47 Xét nghiệm chẩn đoán

</div>Trang 27<div class="page_container" data-page="27">

RASopathy sử dụng giải trình tự thế hệ mới với bảng gen tùy chỉnh, hoặc giải trìnhtự tồn bộ gen với phân tích dữ liệu trúng đích.

Hội chứng Noonan và các rối loạn phổ Noonan.

Hội chứng Noonan là một hội chứng di truyền phổ biến nhất ở thai kì có NT dày,với tần suất trong dân số chung khoảng 1/1.000 đến 1/2.500.48 Trong nghiên cứuStuurman năm 2019, thực hiện xét nghiệm di truyền gen trên 424 thai nhi cho kết quảphổ bệnh lý RASopathy chiếm tỉ lệ 9,4%.47 Trong nghiên cứu của Bradi (2020), kếtquả cho thấy trong các trường hợp NT dày, tỉ lệ các bệnh lý đơn gen chiếm 2% vàtrong đó các rối loạn phổ Noonan hơn một nửa.6 Đột biến gen PTPN11 là nguyên

nhân gây bệnh phổ biến nhất49 và các biến thể gây bệnh ở ít nhất 8 gen khác (SOS1,RAF1, RIT1, KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1/2, SHOC2) cũng đã được báo cáo. Hơn

nữa, một số đột biến này trùng lặp với các hội chứng có các đặc điểm kiểu hình tươngtự như hội chứng Noonan (hội chứng Leopard, hội chứng cardiofaciocutaneous - CFC(tim - mặt - da) và hội chứng Costello).50

Hội chứng Noonan đặc trưng bởi các đặc điểm sọ - mặt đặc biệt, dị tật tim, chậmphát triển, dị dạng ngực, rối loạn chảy máu, chậm phát triển nhận thức thần kinh nhiềumức độ khác nhau và nguy cơ phát triển các khối u ác tính.51 Trên siêu âm, các thaicó một hoặc nhiều các dấu hiệu: độ mờ da gáy dày, nang bạch huyết vùng cổ, dãn túibạch huyết vùng cổ, phù thai, đa ối, báng bụng, dị tật tim và bất thường thận. Trongđó, NT dày là dấu hiệu thường gặp nhất. Do đó, xét nghiệm chẩn đoán rối loạn phổNoonan nên được thực hiện ở những trường hợp NT ≥ 5 mm đơn độc hoặc NT dàyvà có những bất thường gợi ý trên siêu âm.47

1.3.5. Các rối loạn phát triển tâm thần kinh ở trẻ

Các rối loạn phát triển tâm thần kinh là những khuyết tật liên quan đến chức năngcơ bản của bộ não và hệ thần kinh trung ương. Chúng gây ra các vấn đề về hành vi,giao tiếp và nhận thức. Vì thế những rối loạn này sẽ khó phát hiện và khó chẩn đốnsớm ở những năm đầu đời nếu các triệu chứng không đủ nghiêm trọng. Các rối loạnnày thường biểu hiện muộn ở thời niên thiếu, khi trẻ không đạt được những điểm pháttriển thần kinh bình thường. Do đó, tiêu chuẩn để chẩn đốn các bất thường tâm thần

</div>Trang 28<div class="page_container" data-page="28">

kinh thường yêu cầu thời gian khám và theo dõi lặp đi lặp lại nhiều lần. Nhiều nghiêncứu thực hiện ở những đứa trẻ có độ mờ da gáy dày đơn độc trong TCN 1 với nhữngkết quả khác nhau, đa số kết quả cho thấy khi NT dày thì khả năng xuất hiện các vấnđề về phát triển tâm thần kinh ở trẻ cũng tăng, nhưng vẫn chiếm tỉ lệ thấp.11-13,52,53Tuy nhiên, các nghiên cứu hiện tại trên thế giới khảo sát kết cục phát triển tâm thầnkinh lâu dài ở những trẻ có NT dày ở TCN 1 chủ yếu là những khảo sát hồi cứu, vớicỡ mẫu nhỏ, ngưỡng NT lựa chọn không có sự đồng nhất, cũng như phương phápđánh giá sự phát triển tâm thần kinh trẻ và thời gian theo dõi giữa các nghiên cứucũng khác nhau. Một số tác giả phỏng vấn qua điện thoại, hay gửi bảng câu hỏi ASQcho ba mẹ trẻ tự đánh giá, một số đánh giá thơng qua khám lâm sàng. Do đó, hiện tạichúng ta chưa có đủ những bằng chứng chắc chắn về kết cục thực sự về sự phát triểntâm thần kinh trên những trẻ này.

1.4. Các phương pháp tầm soát và chẩn đoán dị tật trước sinh

Mỗi tế bào người bình thường chứa 23 cặp NST tương đồng. Các bất thường vềNST gồm mất hoặc thêm một hoặc nhiều NST hoặc toàn bộ bộ NST, mất đoạn, lặpđoạn, đảo đoạn và chuyển đoạn NST với các kích thước khác nhau. Thể lệch bội đượcđịnh nghĩa là khi bộ NST có thêm hoặc mất đi 1 hoặc vài NST; còn vi mất đoạn, lặpđoạn NST đề cập đến sự mất hoặc tăng thêm một phần nhỏ của NST và được gọi làcác biến thể số lượng bản sao (Copy nuber variants – CNVs). Đột biến gen là sự thayđổi 1 hoặc nhiều cặp nucleotid trên vùng mã hoá 1 gen, làm thay đổi trình tự sao mãvà dịch mã của gen đó, có thể dẫn đến hậu quả ngưng dịch mã, thay đổi acid amin,làm thay đổi cấu trúc protein được mã hố và làm thay đổi kiểu hình. Hiện nay, ta cónhiều cơng cụ để thực hiện sàng lọc các bất thường di truyền khác nhau.

1.4.1. Các xét nghiệm sàng lọc bất thường di truyền

1.4.1.1. Phương pháp tiếp cận sàng lọc lệch bội tại một thời điểm

- Sàng lọc thời điểm TCN 1: Combine test

Combine test được thực hiện ở tuổi thai từ 11 – 13 tuần 6 ngày, ứng với CRL từ45 – 84 mm, bao gồm đo NT, xét nghiệm huyết thanh học (PAPP-A và b hCG) vànguy cơ nền tảng của thai phụ. Nguy cơ lệch bội NST 21, 13, 18 được tính tốn dựa

</div>Trang 29<div class="page_container" data-page="29">

trên giá trị NT, chỉ số huyết thanh và nguy cơ nền tảng từ tuổi khi mang thai, tiền sửlệch bội, chủng tộc, cân nặng và số lượng thai, cung cấp tỉ lệ phát hiện đạt 85 – 90%với tỉ lệ dương tính giả là 5%.54 Combine test hiện đã thay thế phần lớn sàng lọc huyếtthanh mẹ tại TCN 2 và là tiêu chuẩn trong chăm sóc trước sinh vì có thể cải thiện độchính xác và thực hiện sớm hơn trong thai kì, cho phép đưa ra các lựa chọn phươngpháp chẩn đoán sớm các bất thường di truyền và quản lý thai kì ngay trong TCN 1.

- Sàng lọc thời điểm TCN 2

Việc sàng lọc TCN 2 thực hiện ở thời điểm tuổi thai từ 15 tuần đến 22 tuần 6 ngày,gồm 4 chỉ dấu sinh hoá (hCG, AFP, uE3 và inhibin A) gọi là “quadruple test”, cũngkết hợp các yếu tố nền tảng thai phụ để tính tốn nguy cơ. Quadruple test có tỉ lệ pháthiện T21 là 80% với tỉ lệ dương tính giả là 5%.55 Triple test thực hiện trong TCN 2với các chỉ số huyết thanh (hCG, AFP uE3), có tỉ lệ phát hiện T21 thấp hơn (69%).55

- Tại thời điểm bất kì: NIPT (cell-free fetal DNA screening - cffDNA)

Xét nghiệm cffDNA cho lệch bội NST được thực hiện ở bất kì tuổi thai nào từkhoảng 9 – 10 tuần đến cuối thai kì. Các mảnh vỡ DNA bong tróc ra từ tế bàotrophoplast của bánh nhau và đi vào trong máu mẹ, trải qua quá trình chết theo chươngtrình. Chúng chiếm khoảng 3 - 13% các DNA tự do trong máu mẹ. Một phân tíchtổng hợp gần nhất cho thấy NIPT có khả năng phát hiện hơn 99% các thai T21, 98%thai T18 và 99% thai T13 với tỉ lệ dương tính giả là 0,13%.56

1.4.1.2. Phương pháp tiếp cận sàng lọc lệch bội kết hợp nguy cơ TCN 1 và TCN 2

Có thể sàng lọc kết hợp giữa TCN 1 và TCN 2 với những mơ hình kết hợp“intergrated” – tích hợp, “sequential” – tuần tự hoặc “contingent” – ngẫu nhiên giữacác xét nghiệm huyết thanh, đo NT hoặc cả hai, từ đó cung cấp tỉ lệ phát hiện Trisomy21, 18 và 13 cao hơn so với sàng lọc một bước tại TCN 1 hoặc TCN 2. Tùy thuộc vàoloại kết hợp sàng lọc, thời gian trả kết quả sẽ khác nhau. Tuy nhiên việc thực hiện lầnlượt từng phương pháp sàng lọc tại TCN 1 và TCN 2 và sử dụng kết quả như một kếtquả độc lập không được khuyến cáo vì làm tăng tích luỹ dương tính giả.

</div>Trang 30<div class="page_container" data-page="30">

1.4.1.3. Siêu âm sàng lọc bất thường cấu trúc thai

Tại thời điểm TCN 1

Các bất thường về cấu trúc thai có thể gặp ở 1/3 (30,7%) các trường hợp thai lưỡngbội có NT dày.8 Siêu âm dị tật thai sớm ở TCN 1 có thể phát hiện được hầu hết cácbất thường cấu trúc lớn như thai vô sọ, holoprosencephaly thể alobar, cystic hygroma,hở thành bụng, thoát vị não, teo van 3 lá, teo van ĐM phổi, thoát vị rốn; phát hiệnhơn 50% các trường hợp nứt đốt sống thể hở, kênh nhĩ thất,… Trong nghiên cứu củatác giả Syngelaki (2019), siêu âm tại TCN 1 có thể phát hiện 27,6% (n = 474) bấtthường cấu trúc và có 53,8% (n = 926) bất thường cấu trúc phát hiện tại TCN 2.57Siêu âm tại thời điểm TCN 1 với các soft marker bất sản xương mũi, mất hoặc đảongược sóng a doppler ống tĩnh mạch hoặc có trào ngược phổ van 3 lá là những dấuhiệu làm tăng nguy cơ lệch bội58 và giúp ích nhiều trong chẩn đoán các bất thường dịtật tim lớn ở giai đoạn TCN 1.59 Những thai kì này cần thực hiện siêu âm hình tháihọc chi tiết và cả siêu âm tim thai lúc thai 18 - 19 tuần.60

Tuy nhiên, việc sử dụng siêu âm TCN 1 chỉ để đo độ mờ da gáy không đượckhuyến cáo, đặc biệt trong bối cảnh sử dụng NIPT để tầm soát dị tật thai. Hiện tại,xét nghiệm tiền sản không xâm lấn NIPT ngày càng phổ biến và dễ dàng tiếp cận vớichi phí thấp, có thể sẽ thay thế mục đích ban đầu của việc đo NT trong tầm sốt lệchbội thai tại TCN 1. NIPT có thể thay thế cho xét nghiệm combine test ở TCN 1; tuynhiên, việc thực hiện siêu âm chi tiết TCN 1 có nhiều lợi ích trong phát hiện sớm cácbất thường NST và bất thường cấu trúc thai, đánh giá nguy cơ tiền sản giật chứ khơngđơn thuần chỉ có duy nhất việc đo chỉ số NT.3 Những lợi ích của siêu âm chi tiết ởgiai đoạn sớm của thai kì là khả năng phát hiện bất thường sớm, cho phép thời giantheo dõi bằng siêu âm và có nhiều thời gian cho các chẩn đốn trước sinh nếu có chỉđịnh và đồng thời cung cấp cơ hội chấm dứt thai kì ngay ở TCN 1 thay vì ở TCN 2.

Siêu âm tại thời điểm TCN 2

Mặc dù có hay khơng có bất thường trong tầm sốt lệch bội ở TCN 1, tất cả cácthai phụ cần được thực hiện siêu âm hình thái học sớm tại thời điểm 16 – 18 tuần vàsiêu âm hình thái học tiêu chuẩn ở tuổi thai 20 – 24 tuần. Đây là một phần thường

</div>Trang 31<div class="page_container" data-page="31">

quy trong chăm sóc thai kì, nhằm tìm các bất thường cấu trúc thai và các “soft marker”lệch bội. Bất thường cấu trúc lớn trên siêu âm là một chỉ định thực hiện xét nghiệmxâm lấn; tuy nhiên, không thực hiện siêu âm như một cơng cụ độc lập duy nhất đểtầm sốt dị tật thai vì độ nhạy tương đối thấp. Siêu âm TCN 2 cũng là thời điểm khảosát các “soft marker” hiện diện với tần suất gia tăng ở thai nhi lệch bội và được hiệuchỉnh nguy cơ với chỉ số huyết thanh học. Thế nhưng, việc sử dụng phương pháp nàyhiện đang được xem xét lại có cịn ý nghĩa hay khơng trong kỷ ngun sàng lọc lệchbội có thể thực hiện ngay tại thời điểm TCN 1 và việc sử dụng rộng rãi NIPT.61

Siêu âm hình thái học sớm ở tuổi thai 16 tuần được khuyến cáo nhằm phát hiệnsớm các bất thường cấu trúc lớn mà thường nhìn thấy tại thời điểm siêu âm hình tháihọc tiêu chuẩn, tạo điều kiện chẩn đoán sớm hơn các bất thường cấu trúc lớn, hoặcngược lại đem lại sự yên tâm tạm thời trước khi siêu âm hình thái tiêu chuẩn lúc 20– 22 tuần. Phát hiện sớm những bất thường cấu trúc là một chỉ định rõ ràng để thựchiện các khảo sát di truyền tiếp theo bằng CMA/CNV-seq và cung cấp thêm nhữngthơng tin hữu ích giúp định hướng chẩn đốn và đi tìm ngun nhân bất thường thai.45Trong nghiên cứu Le Lous và cộng sự (2016), siêu âm lúc 16 tuần có tỉ lệ phát hiệncác bất thường cấu trúc lớn nhất: TCN 1 phát hiện 31,3% bất thường, 16 tuần pháthiện 41,2% và lúc 22 tuần phát hiện 27,4% còn lại.8 Các tác giả này cũng kết luậnsiêu âm hình thái học sớm lúc 16 tuần bình thường liên quan đến 85% khả năng thaikì bình thường và nếu kết quả siêu âm bình thường lúc 20 tuần thì gần như thai kì có100% cơ hội có kết quả thuận lợi.8 Tương tự trong nghiên cứu tiến cứu của Li Zhennăm 2022, thực hiện siêu âm hình thái thai lúc 16 tuần và kiểm tra lại với siêu âmhình thái tiêu chuẩn khi thai 20 – 24 tuần, kết quả cho thấy rằng 14/52 (26,5%) nhữngthai có NT dày và kết quả CMA/CNV-seq bình thường nhưng có thêm những bấtthường cấu trúc trên siêu âm phát hiện ngay khi thai 16 tuần.62

Siêu âm hình thái học tiêu chuẩn lúc 18 – 22 tuần tìm những bất thường cấu trúcthai là một phần thường quy trong chăm sóc thai kì.3 Tỉ lệ phát hiện bất thường cấutrúc tại thời điểm này chiếm 53,8% các bất thường phát hiện được trên siêu âm(n=1.720).57

</div>Trang 32<div class="page_container" data-page="32">

Siêu âm tim thai

Siêu âm tim thai chi tiết tại thời điểm 18 – 22 tuần được khuyến cáo trên các thaikì có NT dày. Các khuyến cáo hiện tại của ACOG khi ngưỡng NT ≥ 3 mm hoặc ≥BPV 99th,3 ngưỡng AIUM (The American Institute of Ultrasound in Medicine) khảosát tim thai là NT ≥ BPV 99th hoặc NT ≥ 3,5 mm.41 AIUM khuyến cáo khảo sát siêuâm tim thai chi tiết với một số chỉ định như khi có những gợi ý bất thường cấu trúctim, bất thường chức năng tim, những dị tật lớn ở các cơ quan khác ngồi tim, có bấtthường NST qua NIPT hoặc các xét nghiệm chẩn đoán xâm lấn và xem xét chỉ địnhở những trường hợp có bất thường hệ tĩnh mạch thai, hoặc có NT từ 3,0 – 3,4 mm.63

1.4.2. Các phương pháp chẩn đoán di truyền

1.4.2.1. Các kĩ thuật chẩn đoán di truyền xâm lấn

Nhiều kĩ thuật xâm lấn để thu mẫu tế bào thai cho các xét nghiệm chẩn đoán ditruyền gồm xét nghiệm tiền làm tổ, sinh thiết gai nhau và chọc ối. Lấy máu thai hoặcmô thai hiếm khi thực hiện cho các chỉ định chẩn đoán di truyền trước sinh.

- Chẩn đoán tiền làm tổ (Preimplantation genetic diagnosis – PGD)

PGD là xét nghiệm phôi cho những rối loạn di truyền cụ thể trước khi cấy phôivào trong tử cung, thực hiện qua việc lấy tế bào thể cực từ trứng và hợp tử, hoặc nhómcác tế bào từ lớp lá ni trophectoderm ở giai đoạn phôi nang. PGD chỉ sử dụng 1hoặc một vài tế bào phôi ở giai đoạn sớm, do đó khuyến cáo cần xác định lại kết quảbằng CVS hoặc chọc ối.

Hình 1.3: PGD sử dụng vài tế bào ở lớp lá nuôi ở giai đoạn phôi nangNguồn: class="text_page_counter">Trang 33<div class="page_container" data-page="33">

- Sinh thiết gai nhau (Chorionic villus sampling – CVS)

Sinh thiết gai nhau thực hiện ở tuổi thai từ 10 – 13 tuần, qua đường bụng hoặcđường âm đạo để tiếp cận với vị trí bánh nhau. Dưới hướng dẫn của siêu âm, bác sĩsẽ đưa kim hoặc catheter đi vào bánh nhau mà không đi vào khoang ối, sau đó hútmột lượng tế bào bánh nhau dưới áp lực âm. Ưu điểm CVS so với chọc ối là kĩ thuậtnày thực hiện sớm hơn trong TCN 1 và cho phép q trình phân tích mẫu ngắn hơn(5 – 7 ngày), từ đó đưa ra các lựa chọn quản lý thai kì ngay trong TCN 1. Tỉ lệ thểkhảm bánh nhau là 1%. Do đó, ACOG khuyến cáo nên thực hiện tư vấn di truyền vàcân nhắc chọc ối để chẩn đoán phân biệt thể khảm thật hay khảm bánh nhau.64

Tỉ lệ mất thai sau CVS ngày càng giảm. Trên một phân tích tổng hợp lớn có nhómchứng gồm 8.899 thai phụ thực hiện CVS và 37.388 thai phụ không thực hiện, tỉ lệmất thai sau thủ thuật chỉ 0,22%.65 Một số báo cáo mối liên quan giữa CVS và tỉ lệmất chi, tuy nhiên nguy cơ này dường như rất thấp và chỉ gặp khi thực hiện thủ thuậttrước 10 tuần. Một phân tích của WHO cho kết quả tỉ lệ mất chi sau CVS chỉ 6/10.000,không lớn hơn dân số chung.66 Biến chứng chảy máu âm đạo có thể gặp sau khi CVSngã âm đạo và một số biến chứng khác có thể gặp như ni cấy tế bào thất bại, rịdịch ối, nhiễm trùng sau CVS.

Hình 1.4: Sinh thiết gai nhau ngã bụng và ngã âm đạo dưới hướng dẫn siêu âmNguồn: class="text_page_counter">Trang 34<div class="page_container" data-page="34">

- Chọc ối (amniocentesis)

Chọc ối được thực hiện ở tuổi thai từ 15 – 20 tuần và có thể thực hiện ở những tuổithai muộn hơn. Chọc ối thực hiện bằng việc sử dụng một kim dài 22G đưa vào khoangối ở phần không chứa thai và dây rốn, dưới hướng dẫn của siêu âm và sau đó hút rakhoảng 20 – 30 ml ối, cần tránh xuyên qua bánh nhau nếu kĩ thuật có thể. Tỉ lệ nuôicấy tế bào ối thất bại được báo cáo là 0,1%. Thể khảm trong tế bào ối gặp trong 0,25%trường hợp. Những trường hợp này cần được tư vấn di truyền và tùy thuộc vào kếtquả có thể chỉ định lấy máu cuống rốn để loại trừ thể khảm thật.64

Nguy cơ lớn nhất của chọc ối là mất thai. Tuy nhiên nhờ những cải thiện tronghình ảnh học và kỹ thuật thực hiện, tỉ lệ mất thai ngày càng giảm. Trên một phân tíchtổng hợp hơn 42.000 thai phụ thực hiện thủ thuật và 138.000 thai phụ ở nhóm chứng,tỉ lệ mất thai là 0,11%.65 Một số biến chứng khác ít gặp hơn như chảy máu âm đạothống qua, rò dịch ối, viêm màng ối hoặc tổn thương thai do kim.

Hình 1.5: Thủ thuật chọc ối dưới hướng dẫn siêu âm.

Hình ảnh mũi kim (needle) đang xuyên qua mô dưới da, tử cung và màng ối, đầukim nằm giữa khoang ối. Khơng có hình ảnh phần thai xuất hiện trên mặt cắt. Nguồn:Thomas Shipp, MD, Các xét nghiệm chẩn đoán di truyền

- Nhiễm sắc thể đồ (traditional karyotype analysis)

Chẩn đoán bất thường NST thai là chỉ định hàng đầu khi thực hiện các kĩ thuật xétnghiệm chẩn đốn di truyền và có thể thực hiện bằng việc lấy mẫu tế bào từ chọc ối

</div>Trang 35<div class="page_container" data-page="35">

hoặc sinh thiết gai nhau. Nhiễm sắc thể đồ (hay còn gọi là Karyotype) là một trongnhững xét nghiệm được sử dụng rộng rãi, có thể chẩn đốn hầu hết các dạng lệch bộiNST, gồm bất thường số lượng các NST thường gặp như Trisomy 21, 13, 18, cácNST giới tính như hội chứng Turner, Klinefelter và những bất thường cấu trúc NSTlớn. Việc phân tích số lượng NST thường quan sát ở kì giữa của chu kì ngun phân,do đó cần phải ni cấy tế bào và kết quả trả về sau ít nhất 7 – 14 ngày. NST đồ cóđộ chính xác đạt đến hơn 99% cho các lệch bội NST và bất thường cấu trúc NST > 5Mb.67

- Lai huỳnh quang tại chỗ (FISH – Fluorescence in situ hybridization)

Kĩ thuật FISH sử dụng các đoạn mồi gắn huỳnh quang cho những NST đặc hiệuhoặc cho một vùng NST cụ thể nào đó nhằm phát hiện bất thường số lượng của đoạnNST đó trong mẫu. FISH thực hiện được trên những tế bào thu thập từ mẫu ối hoặcgai nhau mà không cần phải nuôi cấy, do đó kết quả trả về nhanh chóng trong 2 ngày.Đoạn mồi huỳnh quang FISH thường sử dụng để khảo sát bất thường NST 13, 18, 21và X, Y. Một số đoạn mồi đặc hiệu hơn như cho chẩn đoán hội chứng mất đoạn22q11.2 hoặc các vi mất đoạn lặp đoạn NST (thơng qua ni cấy tế bào) cũng sẵn có,tuy nhiên việc sử dụng tuỳ thuộc vào tình huống đặc biệt trên lâm sàng. Kết quả FISHkhông được xem là chẩn đốn xác định, do đó việc sử dụng các thơng tin từ FISHcần kết hợp thêm với chẩn đoán xác định từ NST đồ, CMA/CNV-seq hoặc nhữngthông tin lâm sàng phù hợp (các bất thường cấu trúc trên siêu âm hoặc các xét nghiệmsàng lọc dương tính cho các Trisomy thường gặp).

- Định lượng huỳnh quang PCR (Quantiative Fluorescence–QF-PCR)

Kỹ thuật QF-PCR sử dụng các cặp mồi đặc hiệu để khuếch đại các trình tự lặp nốitiếp ngắn của các NST đặc hiệu, cho phép phát hiện nhanh bất thường NST thườnggặp (T21, T18, T13, X, Y) chỉ thông qua một phản ứng. Cũng tương tự như FISH,QF-PCR không cần chờ thời gian nuôi cấy tế bào và cũng là một loại xét nghiệm cóđộ chính xác tương đối cao.

- CMA: Chromosomal microarray analysis

</div>Trang 36<div class="page_container" data-page="36">

Các vi mất đoạn, lặp đoạn NST thường bị bỏ sót bởi xét nghiệm karyotype truyềnthống và đây có thể là nguyên nhân của những bất thường cấu trúc hoặc chậm pháttriển tâm thần kinh xuất hiện ở những đứa trẻ có NT dày và có bộ NST tưởng chừngnhư “bình thường”. Những bất thường vi cấu trúc NST có thể được phát hiện qua xétnghiệm CMA/ CNV-seq. Các vi lặp đoạn hay mất đoạn NST này gọi là “copy nubervariants” – CNVs hay là biến thể số lượng bản sao, chiếm khoảng 12% bộ gen.68CMA/ CNV-seq phát hiện gần như tất cả các bất thường lớn NST cũng như các thayđổi vi đoạn mà những đoạn NST này quá nhỏ để có thể phát hiện qua kỹ thuật NSTđồ truyền thống (trừ các trường hợp đảo đoạn cân bằng và thể tam nhiễm và một vàitrường hợp thể khảm mức độ thấp có thể khơng phát hiện được). CMA/ CNV-seqthực hiện trực tiếp mà không cần nuôi cấy tế bào, do đó kết quả trả về sớm hơn và làlựa chọn thích hợp để khảo sát di truyền ở tế bào thai chết hoặc thai lưu. Hơn thế nữa,CMA/ CNV-seq còn là một công cụ mạnh mẽ trong phát hiện những bất thường vicấu trúc NST ở những trẻ chậm phát triển trí tuệ hoặc các bất thường sau sinh khác.

Có hai loại công nghệ array được sử dụng hiện nay là: Array ComparativeGenomic Hybridization – CGH (lai bộ gen so sánh) và Array single nucleotidepolymorphism – SNP (đa hình đơn nucleotid).

Hình 1.6: Kĩ thuật thực hiện Microarray CGH và Array SNPNguồn: Karampetsou E và cs, J Clin Med 2014;3:663−78.

</div>Trang 37<div class="page_container" data-page="37">

Đã có nhiều nghiên cứu nhằm xác định phổ chẩn đoán của CMA trong trường hợpNT dày đơn độc và khi loại trừ những bất thường NST. Khi có bất thường trên siêuâm, CMA có thể phát hiện thêm hơn 6% các bất thường NST so với karyotype truyềnthống.69 Và khi khơng có bất thường trên siêu âm, CMA cũng ưu việt hơn khi pháthiện thêm 1,7% các CNVs bệnh lý trên những trường hợp NST đồ bình thường.69Một phân tích tổng hợp thực hiện năm 2015, trên 17 nghiên cứu cho kết quả phát hiệnthêm 5% các thai nhi có NT dày có các bất thường CNVs có ý nghĩa lâm sàng saukhi karyotype bình thường.23 Bất thường CNVs gây bệnh thường gặp nhất là mấtđoạn 22q11.2, lặp đoạn 22q11.2, mất đoạn 10q26.12q26.3 và mất đoạn 12q21q22.23Trong nghiên cứu do Miranda (2020) trên 226 trường hợp NT dày, CMA đã phát hiệnthêm 12 – 19% các bất thường di truyền, chiếm 4,4 – 7,1%,7 mà có thể các bất thườngnày sẽ bị bỏ sót nếu như thực hiện karyotype hoặc NIPT.

Do đó, CMA/CNV-seq được khuyến cáo là xét nghiệm đầu tay thay thế cho NSTđồ trong những trường hợp có bất thường cấu trúc trên siêu âm hoặc cho bất kì thaiphụ nào lựa chọn các xét nghiệm chẩn đoán xâm lấn thay vì làm karyotype, FISH/QFPCR hoặc NIPT bởi vì một tỉ lệ đáng kể các bất thường di truyền không được pháthiện.64 Tuy nhiên, trong trường hợp lâm sàng gợi ý mạnh mẽ các lệch bội NST nhưsiêu âm có hẹp hỗng tràng hay kênh nhĩ thất gợi ý Trisomy 21 thì NST đồ có hoặckhơng kèm FISH/QF-PCR nên được ưu tiên lựa chọn trước CMA.

Một thử thách khi thực hiện CMA trước sinh là việc xác định liệu rằng kết quảCNVs này là bất thường di truyền mới denovo và có khả năng gây bệnh lý hay lànhững CNVs này là di truyền từ ba mẹ và dường như là lành tính (ba mẹ cũng mangbất thường này và có kiểu hình bình thường). Do đó, trong những trường hợp này,CNVs ở thai cần được so sánh với những CNVs của ba mẹ và các biểu hiện trên kiểuhình ba mẹ. Một nhược điểm khác của CMA là trong các tái cấu trúc cân bằng, ví dụnhư đảo đoạn hoặc chuyển đoạn NST thì CMA có thể khơng phát hiện được.

- Xét nghiệm trình tự gen (hay các kỹ thuật phân tích bộ gen)

Xét nghiệm giải trình tự gen phát triển mạnh mẽ nhờ ứng dụng từ cơng nghệ giảitrình tự gen thế hệ mới (Next generation sequencing – NGS). Đây là cơng nghệ có

</div>Trang 38<div class="page_container" data-page="38">

thể cùng lúc giải trình tự hàng loạt phân mảnh nhỏ DNA, làm tăng đáng kể tốc độgiải trình tự.70 Tuỳ theo gợi ý từ bệnh sử, tiền căn sản khoa, những bất thường cấutrúc trên siêu âm, ta có thể sử dụng những xét nghiệm gen đích trên những rối loạncụ thể liên quan đến các bệnh lý đơn gen xuất hiện trước hoặc sau sinh, hoặc giảitrình tự gen trên đoạn exon hoặc toàn bộ bộ gen. Toàn bộ các exon chiếm 1 – 2% bộgen và giải trình tự exon cho phép đánh giá các vùng mã hóa của hơn 20.000 gen.

o Giải trình tự bộ gen (Whole genome sequencing, WGS): phân tích tất cả 3 tỉnucleotit bộ gen người, bao gồm vùng mã hóa protein (exon) của khoảng22.000 gen và vùng không mã hóa protein (intron).

o Giải trình tự tồn bộ vùng mã hóa (Whole exome sequencing, WES): chỉ phântích vùng mã hóa protein (exon). Vùng exon chỉ chiếm 1 – 2% kích thước củatồn bộ bộ gen, nhưng 85% các đột biến gây bệnh lại xảy trên vùng này. Dođó so với WGS, WES là phương pháp tiết kiệm chi phí và hiệu quả hơn, tuynhiên có thể bỏ sót ngun nhân gây bệnh ở vùng khơng mã hóa (intron) hoặcvùng điều hòa gen.

o CES (Clinical exome sequencing): khác với WES, CES chỉ phân tích vùng mãhóa của những gen liên quan đến bệnh được xác định trên lâm sàng và đượcbáo cáo trên y văn thay vì phân tích hết 22.000 gen. Do đó, CES là phươngpháp tiết kiệm nhất so với WGS và WES nhưng vẫn đảm bảo tỉ lệ chẩn đoáncao. Hiện tại, Viện di truyền (Gene Solutions) chỉ cung cấp 1 loại xét nghiệmvới tên thương mại là G4500 để khảo sát di truyền mức độ CES. Gói xétnghiệm G4500 sẽ khảo sát 4503 gen gây bệnh và CNV-seq, là gói xét nghiệmđược sử dụng trong nghiên cứu này (Hình 1.7).

Việc lý giải kết quả từ dữ liệu các xét nghiệm giải trình tự gen cũng là một thửthách vì có thể tìm ra các biến thể đột biến gen khơng dự đốn trước, khơng liên quanlâm sàng hoặc tiên lượng chưa rõ. Năm 2015 ACMG (American College of MedicalGenetics and Genomics)70 đưa ra hướng dẫn cách phân loại kết quả giải trình tự gentheo các nhóm sau:

- Gây bệnh (Pathogenic)

</div>Trang 39<div class="page_container" data-page="39">

- Có khả năng gây bệnh (Likely pathogenic)- Lành tính (Benign)

- Có khả năng lành tính (Likely benign)- Khơng rõ ý nghĩa (Uncertain significance)

Tất cả các biến thể đột biến gen thuộc phân lớp “gây bệnh” và “có khả năng gâybệnh” cần được báo cáo với biểu hiện bệnh và kiểu di truyền.

Hình 1.7: Các kĩ thuật phân tích bộ gen: WGS, WES, G4500/CES

Nguồn: có nhiều nghiên cứu khẳng định vai trị của các xét nghiệm giải trình tự gentrong chẩn đoán các bất thường di truyền, đặc biệt trong những trường hợp NT dàycó kèm các bất thường cấu trúc trên siêu âm và có bộ NST bình thường. Yang và cs.thực hiện giải trình tự exon (CES) trio trên 73 thai có NT ≥ 3,5 mm và CMA bìnhthường, kết quả là 3 trong số 4 trường hợp phát hiện các biến thể gây bệnh có kèmbất thường cấu trúc trên siêu âm, chiếm tỉ lệ 4,1%. Nếu chỉ xét NT dày đơn độc thì tỉlệ đột biến gen chỉ là 1,4% (1/70).71 Trong nghiên cứu của Bardi và cs., tỉ lệ bệnh lýđơn gen khi NT > 99th là 3,3%, trong đó các rối loạn phổ Noonan chiếm gần một nửa(1,4%).6 Khi trên siêu âm có nhiều đặc điểm liên quan phổ bệnh RASopathy, tỉ lệ độtbiến gen tăng lên 9,4% - 14%.47,72 Tương tự với kết quả trên, vào năm 2021 Mellisvà cs. đã thực hiện phân tích dữ liệu từ hai nghiên cứu tiến cứu trên đối tượng NTdày có bộ NST bình thường (n=213) cho kết quả tỉ lệ phát hiện đột biến gen bởi CEStrên nhóm NT dày đơn độc là thấp, chỉ đạt 1,8% (2/111). Tuy nhiên ở nhóm NT dàykèm bất thường siêu âm ngay thời điểm TCN 1, tỉ lệ đột biến gen là 22,2% (12/54)

</div>Trang 40<div class="page_container" data-page="40">

và với nhóm NT dày đơn độc nhưng có thêm những bất thường cấu trúc sau đó thì tỉlệ là 32,4% (12/37).73 Một phân tích tổng hợp mới cơng bố năm 2023 trên các đốitượng NT dày và có bộ NST bình thường (CMA và karyotype), WES có thể phát hiệnthêm 8,07% các đột biến gen thuộc phân nhóm gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnhvà 7,84% biến thể thuộc phân nhóm khơng rõ ý nghĩa. Khi xem xét các thai kì có NTdày đơn độc và có siêu âm TCN 2 bình thường, tỉ lệ phát hiện trên WES lần lược là3,87% và 4,27%.74 Các nghiên cứu trên đều nhấn mạnh vai trị của siêu âm hình tháichi tiết ngay tại thời điểm TCN 1 và sau đó, đóng góp lớn vào việc định hướng vàđưa ra những quyết định khảo sát di truyền thai phù hợp trên các thai kì NT dày.

1.5. Các nghiên cứu trong và ngồi nước

1.5.1. Các nghiên cứu trên thế giới về phát triển tâm thần vận động của trẻ

Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới thực hiện đánh giá sự phát triển tâm thần vậnđộng và các kết cục dài hạn của các trẻ có độ mờ da gáy dày. Dường như khi NT càngdày thì khả năng xuất hiện các vấn đề về phát triển tâm thần kinh ở trẻ cũng tăng, tuynhiên vẫn chiếm tỉ lệ thấp.

Senat và cs. đã thực hiện một nghiên cứu tiến cứu khảo sát kết cục phát triển tâmthần kinh ở 160 trẻ có độ mờ da gáy ≥ 99th tại thời điểm 2 tuổi và so sánh với nhómchứng 370 trẻ bình thường bằng cách sử dụng bảng điểm ASQ. Kết quả cho thấy tỉlệ trẻ có kết quả khảo sát ASQ bất thường ở nhóm NT dày khơng khác biệt so vớinhóm chứng.52 Nghiên cứu của Miltoft và cs. sử dụng bảng ASQ cũng cho kết quảtương tự (80 trẻ có NT ≥ 99th và 137 trẻ ở nhóm NT < 95th). Đến năm 2012 Sotiriadisvà cs. đã thực hiện một tổng quan hệ thống đánh giá tỉ lệ trẻ chậm phát triển tâm thầnkinh khi có NT dày ở TCN 1, kết quả cho thấy tỉ lệ bất thường không cao hơn so vớidân số chung, chiếm 0,96% khi NT ≥ 99th, chiếm 1,05% khi NT ≥ 95th và chiếm2,7% thai kì khi NT ≥ 3,0 mm.75

Nghiên cứu của O. Äyräs (2015) thực hiện trên đối tượng trẻ có NT dày có ditruyền bình thường và siêu âm hình thái học bình thường, với kết quả 4,2% trẻ có bấtthường phát triển tâm thần kinh, trong đó có 1,7% bất thường nặng. Đây là nghiên

</div>

kết cục thai kì những trường hợp có độ mờ da gáy ≥3mm

<b>---oOo---LÊ THỊ HỊA</b>

<b>KẾT CỤC THAI KÌ NHỮNG TRƯỜNG HỢPCÓ ĐỘ MỜ DA GÁY ≥ 3 MM</b>

<b>KẾT CỤC THAI KÌ NHỮNG TRƯỜNG HỢPCĨ ĐỘ MỜ DA GÁY ≥ 3 MM</b>

Tài liệu liên quan

Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về