Cơ chế tác động của estrogen Tác động của estrogen được xác định bởi các docx

Cơ chế tác động của
estrogen



Tác động của estrogen được xác
định bởi các yếu tố cấu trúc phân tử
estrogen, cấu hình receptor, đặc
tính của các promoter cho các gene
đích, sự cân bằng giữa các yếu tốc
kích thích hay yếu tố hợp đồng
(coactivators) va các yếu tố ức chế
(coepressors).
1. Kết hợp estrogen-estrogen
receptor
Estrogen receptor kết hợp lỏng lẻo
với protein liên kết receptor nằm
trong tế bào chất. Các protein này
đóng vai trò như những chaperon
(giữa ổn định receptor và tạo điều
kiện để protein receptor định hình
cấu trúc xoắn nhưng không ảnh
hưởng đến cấu trúc của receptor)
đồng thời có tác dụng "che" vị trí
kết hợp với DNA (DNA binding
domain) của receptor. Những
protein liên kết receptor khác có
khả năng tác dụng đến các cơ chế
truyền tín hiệu. Vị trí cụ thể của các

estrogen receptor cũng như của các
steroid hormone receptor vẫn chưa
được biết rõ hoàn toàn. Các
receptor có thể được phân bố đều
trong tế bào chất.
Estrogen tự do sau khi xâm nhập
vào tế bào sẽ kết hợp với vị trí kết
hợp cơ chất trên receptor làm cho
receptor tách khỏi chaperone
protein. Phức hợp estrogen-receptor
di chuyển vào nhân tế bào. Tại
nhân, phức hợp này kết hợp với
chuỗi DNA đặc hiệu được gọi là
yếu tố đáp ứng estrogen (estrogen-
respond elements) đồng thời kết
hợp với các yếu tố hoạt hóa
(coactivator) hoặc yếu tố ức chế
(repressor). Cơ chế giúp cho phức
hợp estrogen-receptor đến và kết
hợp được với DNA trong nhân vẫn
chưa được biết rõ. Tuy nhiên,
người ta đã biết rằng protein trong
tế bào chất có tên caveolin-1 có tác
dụng kích thích quá trình di chuyển
thông qua tác động trực tiếp đến
receptor.
Estrogen cũng có thể ảnh hưởng
đến các quá trình dịch mã của các
gene không mang yếu tố đáp ứng
estrogen bằng cách tác động thông

qua các yếu tố dịch mã khác.
Estrogen receptor còn có khả năng
tương tác với yếu tố nhân kappaB.
2. Estrogen receptor alpha và
beta
Estrogen receptor là thành viên
của liên nhóm cơ quan thụ cảm
nhân và có một số cấu trúc chức
năng. Vị trí kết hợp DNA (DNA-
binding domain) mang hai ngón tay
kẽm (zinc finger) tham gia vào quá
trình kết hợp của receptor. Vị trí
kết hợp cơ chất (ligand-binding
domain) chứa nhiều bộ amino acid
khác nhau có tác dụng kết hợp với
các cơ chất khác nhau và có khả
năng tương tác với các protein điều
hòa. N-tereminal domain thay đổi ở
mức độ cao tương tác trực tiếp với
các yếu tố trong bộ máy dịch mã.
C-terminal domain có tác dụng
trong quá trình biến đổi của
receptor.
Hai estrogen receptor và một số
dạng biến đổi của chúng đã được
xác định. Estrogen receptor alpha
(hay receptor cổ điển) được nghiên
cứu từ năm 1986 còn dạng kia,
receptor beta, mới được phát hiện
gần đây. Hai receptor này khác

nhau về cấu trúc và vị trí các gene
mã hóa cho chúng. Ở người, gene
mã hóa của receptor alpha nằm trên
NST số 6 còn gene mã hóa receptor
beta nằm trên NST 14.
Hai receptor có DNA-binding
domain tương tự nhau nhưng nhìn
chung có tính tương đồng thấp. Sự
khác nhau được thể hiện rõ ở vị trí
kết hợp cơ chất (ligand-binding
domain), chỉ có 57% số amino acid
trong phần cấu trúc này giống
nhau. Từ đặc điểm khác nhau này
ta có thể dễ dàng nhận thấy mỗi
loại receptor có ái lực (hay khả
năng kết hợp) khác nhau đối với
những cơ chất khác nhau. Ví dụ, 17
alpha estradiol và estrone có ái lực
cao với receptor alpha trong khi hai
phytoestrogen là genistein và
coumestrol lại có ái lực cao hơn với
receptor beta.
Hai receptor còn khác nhau ở sự
phân bố. Các tế bào hạt trong noãn
bao và các tế bào sinh dục đang
phát triển mang chủ yếu receptor
beta. Ở các cơ quan không phải là
cơ quan đích "truyền thống" của
estrogen như thận, niêm mạc ruột,
phổi, tủy xương, tế bào nội mạc

huyết quản, tuyến tiền liệt, receptor
beta cũng chiếm da số. Ngược lại,
tế bào biểu mô tử cung, tế bào ung
thư vú lại mang chủ yếu receptor
alpha.
Đàn ông thiếu hụt estrogen receptor
giảm khả năng sinh sản và bị loãng
xương trầm trọng. Chuột nhắt đực
và cái bất hoạt gene mã hóa
receptor alpha đều không có khả
năng sinh sản, mật độ xương đùi
giảm. Chuột nhắt cái bất hoạt gene
mã hóa receptor beta cũng không
có khả năng sinh sản. Chuột đực
bất hoạt gene này bị phì đại tuyến
tiền liệt, không tích mỡ bụng. Nếu
hai gene mã hóa cho hai receptor
trên đều bất hoạt, cơ thể sẽ có biểu
hiện giống trường hợp gene của
receptor alpha bất hoạt (vô sinh,
buồng trứng có cấu trúc ống tương
tự ống sinh tinh trong dịch hoàn )
3. Các cơ chất tác động chọn lọc
Các cơ chất tác dụng chọn lọc
(selective receptor modulators) là
thuật ngữ dùng để chỉ các cơ chất
không phải là steroid. Chúng có thể
là các chế phẩm trị liệu, các hợp
chất trong thực phẩm Đối với phụ
nữ mãn kinh sử dụng với các bệnh

phụ thuộc estrogen, sự thay thế (bổ
sung estrogen) có thể làm phát sinh
hoặc gây trầm trọng thêm một số
bệnh như ung thư vú, ung thư tử
cung, bệnh tim mạch nhưng lại hạn
chế được loãng xương, đảm bảo
một số cơ chế trong hoạt động của
não bộ
Ví dụ: tamoxifen (chất dùng trong
điều trị ung thư vú) có hoạt tính
kháng estrogen tại mô vú nhưng có
khả năng bắt chước estrogen ở tử
cung nên lại là chất nguy cơ cho
ung thư tử cung. Raloxifen có tác
dụng giống estrogen làm tăng mật
độ xương, ảnh hưởng đến mỡ huyết
nhưng không phát huy tác dụng với
tuyến vú và tử cung
Chính vì thế việc chọn các loại
dược phẩm/chế phẩm có tác động
chọn lọc theo cơ quan, theo tỷ lệ
tác động đến các cơ quan, theo thời
kỳ tác động, theo thời gian tác động
rất có ý nghĩa trong điều trị các
bệnh phụ thuộc estrogen. Một trong
những tiêu chuẩn để "duyệt" các
chế phẩm tác động chọn lọc là
rêcptor đích của nó (estrogen
receptor alpha hay beta hay cả
hai ).

4. Các yếu tố tác dụng hiệp đồng
Các receptor tương tác với nhiều
protein điều hòa trong khoảng
trung gian giữa receptor đã được
hoạt hóa và bộ máy sao mã. Sự lắp
ráp của các yếu tố khác nhau như
protein kết hợp với hộp TATA
(TATA-box-binding protein) và
các yếu tố liên quan khác là bước
cần thiết cho hoạt động của RNA
polymerase II. Ngược lại, các
protein điều hòa receptor tương tác
với phân tử receptor để tạo khả
năng sao mã. Tóm lại, để estrogen
phát huy tác dụng cần các thành
phần: Receptor, yếu tố hiệp đồng
tác động, yếu tố ức chế, yếu tố sao
mã. Trong các yếu tố trên, potein
tác dụng hiệp đồng với receptor có
kích thước 160 kD (160-kD
steroid- receptor coactivator
protein) và protein kết hợp với yếu
tố đáp ứng AMP vòng (p300-cyclic
AMP response-element-binding
protein) đóng vai trò quan trọng.
Các protein kết hợp/tác động đến
các chất khác (có cấu trúc/tác dụng)
của estrogen hay ngược với
estrogen sẽ quyết định hay ít nhất
là có ảnh hưởng đến tác động chọn

lọc (đã nói ở mục trên) của các chất
này.