Các estrogen Tổng hợp, vận chuyển và trao đổi estrogen 1. Tổng hợp các estrogen: doc

Các estrogen
Tổng hợp, vận
chuyển và trao đổi
estrogen




1. Tổng hợp các estrogen:
Các estrogen tự nhiên trong cơ thể
bao gồm 17beta-estradiol (E2),
estrone (E1) và estriol (E3), tất cả
đều là dẫn chất của cholesterol. Sau
khi kết hợp với các lipoprotein
receptor, cholesterol được các tế
bào tổng hợp steriod thu nhận, dự
trữ và tổng hợp steroid. Quá trình
vận chuyển nội bào được thực hiện
bởi các protein vận chyển. Các
steroid khác nhau được tạo thành
do quá trình biến đổi làm giảm số
nguyên tử Carbon của cholesterol
từ 27 xuống 18. Hạn chế tốc độ
tổng hợp steroid được thực hiện
trong giai đoạn vận chuyển
cholesterol từ tế bào chất vào màng
trong ty thể (nơi các enzyme P450
sẽ xúc tác cho quá trình cắt chuỗi
bên của cholesterol). Protein điều

hòa quá trình vận chuyển steroid là
một protein không thể thiếu. Sự
thay đổi protein này do đột biến
làm thay đổi nghiêm trọng quá
trình tổng hợp steroid và có khả
năng gây chết.
Biến đổi các androgen thành
estrogen (aromatization) là bước
biến đổi cuối cùng và được xúc tác
bởi phức hợp enzyme P450
aromatase monooxygenase (có mặt
trong hệ thống lưới nội nguyên sinh
và thực hiện chức năng "cắt" nhóm
methyl (demethylase). Estrone (E1)
được tạo thành từ androstenedion
và estradiol (E2) được tạo thành từ
testosterone sau phản ứng tạo nhóm
OH (hydroxylation) từ các tiền chất
tương ứng. Bước cuối cùng của
phản ứng này không cần enzyme.
2. Estrogen trong cơ thể hay
estrogen nội sinh:
Estradiol được các tế bào thuộc lớp
màng (theca cells) và các tế bào hạt
(granulosa cells) của của nang
trứng và thể vàng tiết ra. Theo
"thuyết hai tế bào", các theca cells
tiết androgen sau đó androgen được
các granulosa cell biến đổi tạo
estrogen. Tuy nhiên, có nhiều bằng

chứng cho thấy cả hai loại tế bào
trên đều có khả năng tổng hợp cả
androgen và estrogen. Estrone và
estriol được tạo từ estradiol (quá
trình này sảy ra ở gan).
Quá trình biến đổi androgen thành
estrogen còn được thấy ở cơ, mô
mỡ, mô thần kinh và các tế bào kẽ
(Leydig cells) của dịch hoàn. Trong
thời gian mang thai, estriol được
hình thành từ
hydroxyandrostenedion trong các tế
bào đa nhân của lá phôi.
Hydroxyandrostenedion được hình
thành từ 16alpha-
hydroxyepiandrosterone sulfate do
gan của bào thai sản xuất sau đó
làm mất nhóm sulfua tại nhau thai.
16alpha-hydroxyepiandrosterone
sulfate hình thành từ
dehydroepiandrosterone sulfate do
tuyến thượng thận của bào thai sản
sinh ra. Sự kết hợp của tuyến
thượng thận, gan bào thai với nhau
thai được coi là đơn vị "nhau - thai"
trong quá trình tổng hợp steroid.
Dậy thì ở các bé gái được khởi đầu
bằng sự tăng ở nhịp độ tiết
gonadotropin về đêm dẫn đến nồng
độ estradiol tăng trong máu tới 15-

35 picogram/ml. Trong chu kỳ kinh
nguyệt, quá trình tiết estradiol cũng
biến đổi, tốc độ tiết và nồng độ
trong máu cao nhất trước giai đoạn
rụng trứng và thấp nhất trong thời
điểm trước khi có kinh. Sự vắng
mặt các nang trứng ở thời điểm
trước và sau khi mãn kinh làm
giảm quá trình sản xuất estradiol
của buồng trứng và làm thay đổi
nồng độ của hormon trong máu. Ở
thời kỳ hậu mãn kinh, nồng độ
estradiol trong máu thường ở mức
thấp hơn 20pg/ml và hầu hết lượng
estradiol này được tạo ra từ quá
trình biến dổi testosterone ở bên
ngoài tuyến sinh dục. Estrone là
estrogen chủ đạo trong giai đoạn
này. Quá trình tạo estrogen ở giai
đoạn sau mãn kinh phụ thuộc vào
tuổi, cân nặng của cơ thể.
Hiện nay những hiểu biết về các
yếu tố ảnh hưởng đến tổng hợp
estrogen trong giai đoạn hậu mãn
kinh chưa nhiều (trong độ tuổi sinh
đẻ, quá trình này chịu tác dụng của
gonadotropin). Các gene đáp ứng
kích thích của hormon kích thích
noãn bao (follicle-stimulating
hormone; FSH) ảnh hưởng đến

hoạt động của các enzyme tác động
vào quá trình tổng hợp steroid. Cơ
chế điều khiển này chịu tác động
của các yếu tố cận hormone
(paracrine factors). Yếu tố sinh
trưởng tương tự insulin (IGF) là
một ví dụ điển hình cho sự tác động
này vì IGF-1 "tạo thuận lợi" cho
FSH phát huy tác dụng kích thích
nang trứng phát triển hay các yếu tố
phát triển có nguồn gốc tế bào hạt
cũng ảnh hường đến tác dụng của
FSH. mRNA của androgen receptor
trong các tế bào hạt của nang trứng
bị ảnh hưởng ức chế (down-
regulated) bởi FSH. Đây là một
khâu trong cơ chế xác định nang
trứng nào sẽ đóng vai trò chủ đạo
tiết estrogen trong một chu kỳ kinh
nguyệt. Ở các mô ngoài buồng
trứng, sự sản xuất các estrogen và
quá trình biến đổi chúng phụ thuộc
vào hoạt động của các enzyme tại
cơ quan đó. Tính đa hình của
những gene mã hóa cho các
enzyme tham gia tổng hợp và biến
đổi steroid ảnh hưởng đến sản xuất
những hormon này. Việc nghiên
cứu tính đa hình của những gene
này có ý nghĩa lớn trong nghiên

cứu ung thư phụ thuộc estrogen hay
trong liệu pháp thay thế estrgen
(nhằm xác định tính thích hợp của
các phương pháp điều trị cho từng
bệnh nhân).
3. Vận chuyển và trao đổi
estrogen
Trong máu, estradiol kết hợp
(thuận nghịch) vơi beta-globulin và
có ái lực thấp hơn với albumin.
Khoảng 2-3% estrogen ở dạng tự
do trong máu. Các estrogen được
kết hợp với gốc sulfua thông qua
3'-phosphoadenine-
5'phosphosulfate hay ở dạng liên
kết với glucuronic acid. Các chất
liên kết này được thải qua nước
tiểu, dịch mật hay được biến đổi
bởi các vi khuẩn đường ruột. Sản
phẩm biến đổi được tái hấp thu qua
hệ thống tuần hoàn ruột-gan.
Estrogen cũng có thể được gắn
thêm các nhóm -
OH(hydroxylation) và methyl hóa
(thêm gốc -CH3) để tạo thành
catechol và methoxylated estrogen,
4-hydroxyestrogens và 16alpha-
hydroxyestrogen (catechol
estrogen). Trong số những chất
này, 16alpha-hydroxyestradiol

được cho là có tính gây ung thư. 2-
và 4-hydroxyestrogens có thể được
methyl hóa bởi catechol O-
methyltransferase. Catechol
estrogen kết hợp với các estrogen
receptor và thể hiện hoạt tính yếu
của estrogen ở động vật và có thể
ức chế catechol O-
methyltransferase tại các synap
thần kinh. Thêm vào đó, catechol
estrogen có thể tiếp tục tham gia
vào chu trình oxy hóa (redox
cycling). Các gốc tự do sinh ra
trong quá trình biến đổi các
estrogen có thể can thiệp vào DNA,
chính vì vậy estrogen có thể được
cho là có khả năng gây hại cho
DNA.
Dạng ester của estrogen có thể
được tổng hợp tại các mô khác
nhau (đặc biệt là mô mỡ), trong
máu. Khoảng dưới 10% estradiol
trong máu kết hợp với lipoprotein
(chủ yếu là các lipoprotein mật độ
cao) nhưng cũng có thể chuyến
sang dạng kết hợp với lipoprotein
mật độ thấp qua cơ chế vận chuyển
chưa được biết rõ. Các ester của
estrogen có tính bền vững cao hơn
các estrogen tự do và được thải trừ

chậm hơn.