Báo cáo tìm hiểu quy trình tổng hợp phenolbarbital docx

MỤC LỤC
Trang
Mở đầu………………………………………………………… 3
Phần I: Tổng quan 4
1.1.Ngành kỹ thuật hóa học……………………………………4
1.2.Chuyên ngành hóa dược và hóa chất bảo vệ thực vật…….5
Phần II: Thiết kế quy trình tổng hợp Phenobarbital……………7
2.1. Tổng quan về phenobarbital………………………………7
2.1.1.Tên……………………………………………………….7
2.1.2.Tính chất vật lý………………………………………….8
2.1.3.Tính chất hóa học……………………………………….8
2.1.4.Tác dụng dược lý……………………………………… 8
2.1.5.Tiêu chuẩn dược điển………………………………… 17
2.1.6.Ứng dụng……………………………………………….19
2.2. Những phương pháp tổng hợp Phenobarbital………… 20
2.2.1. Phương pháp 1……………………………………… 20
2.2.2. Phương pháp 2……………………………………… 20
2.2.3. Phương pháp 3……………………………………… 20
2.2.4. Phương pháp 4……………………………………… 21
2.2.5. Phương pháp 5……………………………………… 22
2.2.6. Phương pháp 6……………………………………… 22
2.2.7. Phương pháp 7……………………………………… 23
2.2.8. Phương pháp 8……………………………………… 24
2.3. Quy trình công nghệ lựa chọn…………………………….25
2.3.1. Cơ sở lý thuyết lựa chọn………………………………25
2.3.2. Đề xuất quy trình phản ứng………………………… 27
2.3.2.1.Phương trình phản ứng…………………………… 27
2.3.2.2. Mô tả quy trình phản ứng…………………………27
2.3.2.3. Sơ đồ khối quy trình……………………………….28
1
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học

2.3.3. Tính chất chủa một số nguyên liệu tham gia vào quá trình phản
ứng…………………………………………………………… 29
Kết luận…………………………………………………………32
Tài liệu tham khảo…………………………………………… 33

2
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
MỞ ĐẦU

Hóa học là ngành khoa học lâu đời và luôn hấp dẫn con người đi sâu
nghiên cứu. Với vai trò là sinh viên ngành hóa,chúng em luôn luôn học hỏi
các vấn đề liên quan để hiểu hơn về ngành cũng như chuyên ngành của
mình.Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học đã đáp ứng với nhu cầu đó của
chúng em , nó mang lại cơ hội tham gia, tìm hiểu một cách tổng quan về
ngành kỹ thuật hóa học cũng như chuyên ngành hóa dược & hóa chất bảo vệ
thực vật, giúp chúng em bước đầu tiếp xúc với cách học tập chuyên sâu hơn.
Đề tài của chúng em là tìm hiểu quy trình tổng hợp phenolbarbital.
Phenobarbital có đặc tính là thuốc ngủ, thuốc an thần và thôi miên rất
nổi tiếng vào năm 1912, nhưng không ai biết nó cũng là một chống co giật
có hiệu quả cho đến khi Alfred Hauptmann nhận ra khi sử dụng cho các
bệnh nhân động kinh của mình.Do tác dụng trên vào thời đó Phenobarbital
được cung cấp rộng rãi và ®îc s¶n xuÊt trªn qui m« c«ng nghiÖp.

Tuy ngày nay do các tác dụng phụ ,Phenobarbital không được khuyến
khích là thuốc ưu tiên sử dụng,nhưng đôi khi nó vẫn được sử dụng như một
thuốc giảm đau hay thuốc ngủ ở bệnh nhân lo lắng hoặc kích động hoặc
những người mẫn cảm với benzodiazepin , và các loại thuốc an thần mới
hơn.
Không thể không nói rằng Phenobarbital có ý nghĩa to lớn trong y học
và trong ngành công nghiệp dược với vai trò là thuốc có hiệu quả rộng rãi

chống co giật đầu tiên và lâu đời nhất còn được sử dụng đến ngày nay.




Phần I . TỔNG QUAN :
3
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
1.1. NGÀNH KỸ THUẬT HÓA HỌC : [1][6]
Hóa học là khoa học nghiên cứu về chất và phương pháp biến đổi chất.
Hóa học nói về các nguyên tố, hợp chất, nguyên tử, phân tử, và các phản
ứng hóa học xảy ra giữa những thành phần đó.
Sẽ phải tốn rất nhiều thời gian để liệt kê tất cả các sản phẩm chịu ảnh
hưởng bởi các kỹ sư hóa học, nhưng biết về những ngành công nghiệp sử
dụng các kỹ sư hóa học có thể giúp bạn hiểu được phạm vi công việc của họ.
Người kĩ sư công nghệ hoá có thể làm trong rất nhiều lĩnh vực khác nhau
như: nghiên cứu cơ bản và ứng dụng các quá trình hoá học, phát triển sản
phẩm, thiết kế, mô phỏng, hiệu chỉnh các quy trình công nghệ và thiết bị,
thiết kế, mô phỏng, điều hành hoạt động của các nhà máy; công tác ở các cơ
quan chính phủ, nghiên cứu và giảng dạy tại các trường Đại học, các viện
nghiên cứu hoặc có thể tham gia vào các lĩnh vực thương mại như: kinh
doanh, quản lý, marketing, cố vấn, bán hàng…
Trong những ngành công nghiệp,kỹ sư hóa chất dựa vào kiến thức về toán
học và khoa học, đặc biệt là hóa học, để vượt qua vấn đề kỹ thuật an toàn và
kinh tế. Và, tất nhiên, họ biêủ diễn và áp dụng các kiến thức để giải quyết bất
kỳ những thách thức kỹ thuật mà họ gặp phải. Đừng mắc phải sai lầm khi
nghĩ rằng kỹ sư hóa học làm mọi việc, mặc dù chuyên môn của họ cũng được
áp dụng trong lĩnh vực pháp luật,giáo dục, xuất bản, tài chính, và y học, cũng
như nhiều lĩnh vực khác có yêu cầu đào tạo kỹ thuật.
Ví dụ: các kỹ sư hóa học cải thiện kỹ thuật chế biến thực phẩm, và

phương pháp sản xuất phân bón , để tăng số lượng và chất lượng của thực
phẩm có sẵn. Họ cũng tạo nên các sợi tổng hợp làm cho quần áo của chúng
ta thoải mái hơn và có khả năng chịu nước, họ phát triển phương pháp sản
xuất đại trà thuốc, làm cho chúng có giá cả phải chăng hơn, họ tăng độ an
toàn và hiệu quả các của các phương pháp tinh chế sản phẩm dầu mỏ, năng
lượng và các nguồn hóa chất, làm tăng sản xuất và hiệu quả chi phí hơn. Họ
cũng phát triển các giải pháp cho các vấn đề môi trường, chẳng hạn như khắc
phục và kiểm soát ô nhiễm,họ phát triển hóa chất, thứ thường được sử dụng
để làm tất cả mọi thứ mà ta nhìn thấy xung quanh mình.
Kỹ sư hóa học gặp phải những thách thức tương tự mà các chuyên gia
khác phải đối mặt,và họ đáp ứng được những thách thức áp dụng kiến thức
4
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
kỹ thuật, kỹ năng giao tiếp và làm việc theo nhóm,thực hành kết hợp và nhận
thức các thông tin mới nhất hiện có.
Lợi ích từ ngành kỹ thuật háo học bao gồm lợi ích kinh tế, sự công nhận
trong ngành công việc và xã hội, và niềm vui có được từ làm việc với khoa
học tự nhiên để đáp ứng nhu cầu của xã hội.
Định hướng :
Theo Sở Lao động Hoa Kỳ, Phòng Lao độngThống kê, kỹ sư hóa học được
dự kiến sẽ có việc làm tăng trưởng 8 phần trăm trong dự đoán mười năm từ
2006 đến 2016. Đây là khá nhanh cho tất cả các nghề. Mặc dù việc làm tổng
thể về ngành công nghiệp hóa học sản xuất dự kiến sẽ giảm, các công ty hóa
chất sẽ tiếp tục nghiên cứu và phát triển mới hóa chất và hiệu quả quy trình
để tăng sản lượng hiện có nhiều hơn nữa.
Trong số các ngành công nghiệp sản xuất, dược phẩm có thể cung cấp
tốt nhất cơ hội cho người tìm việc. Tuy nhiên, hầu hết tăng trưởng việc làm
cho các kỹ sư hóa học là để cung cấp cho ngành như nghiên cứu khoa học, và
dịch vụ kỹ thuật, đặc biệt đối với nghiên cứu về năng lượng và phát triển lĩnh
vực công nghệ sinh học, công nghệ nano,năng lượng sinh học và môi trường.

1.2. CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC & HÓA CHẤT BẢO VỆ
THỰC VẬT:[2]
Hóa dược theo định nghĩa của IUPAC là một ngành khoa học dựa trên nền
tảng hóa học để nghiên cứu các vấn đề của các ngành khoa học sinh học, y
học và dược học. Hóa dược bao gồm việc khám phá, phát minh, thiết kế, xác
định và tổng hợp các chất có tác dụng hoạt tính sinh học, nghiên cứu sự
chuyển hóa, giải thích cơ chế tác động của chúng ở mức độ phân tử, xây
dựng các mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược
lý (gọi là SAR) và mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng sinh học
hay tác dụng dược lý (gọi là QSAR).
Vai trò của hoá dược là nghiên cứu cấu trúc phân tử của hợp chất và cải
thiện tính chất chữa bệnh của hợp chất đó. Đây là sự giao thoa của hoá học
(khoa học về vật chất) và dược học (khoa học về hoạt tính của thuốc), liên kết
chặt chẽ giữa tính chất dược lý và cấu trúc hóa học. Hầu hết các loại thuốc
hữu cơ đều được cô lập từ thiên nhiên, một trong những nhiệm vụ quan trọng
5
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
cơ bản của lĩnh vực hóa dược là làm thay đổi cấu trúc hoá học của hợp chất
theo hướng mong muốn, có thể bằng tổng hợp hữu cơ. Các nghiên cứu về
hóa dược bắt đầu ngay sau khi quá trình tổng hợp hữu cơ được hoàn tất :
nghĩa là tiến hành xong phần tổng hợp các phân tử mong muốn, trong khi
nhiệm vụ của hóa dược là khảo sát “các” hoạt tính của các phân tử này. Khi
nói đến việc khảo sát các phân tử thuốc thì người ta luôn luôn dùng ở số
nhiều, luôn luôn là “các hoạt tính” chứ không bao giờ dừng lại ở số ít “một
hoạt tính” nào đó do hóa dược có tính đa ngành rất lớn. Bốn yếu tố quan
trọng trong ngành hóa dược là dược lực học, dược động học (PK-ADME),
độc tính và tính chất lý-hoá học.
Hoá dược với đặc điểm liên ngành của nó đã làm cầu nối kết hợp hóa hữu
cơ, hoá phân tích, hóa học phức chất, vật lý với sinh lý học và y học. Là

một ngành khoa học có tính cơ bản rất cao trong việc phát hiện, nghiên cứu
bản chất của thuốc và các nghiên cứu cơ bản đã và đang phát triển rất mạnh
trong thập kỷ qua. Ngày nay với sự hợp tác của các nhà khoa học trên nhiều
lĩnh vực đa và đang tiến hành nghiên cứu và tìm các loại hợp chất mới có
khả năng chống ung thư, HIV-AIDS, virus,… và mở ra những hi vọng cho
các bệnh nhân mắc bệnh hiểm nghèo.
-Thực trạng ngành công nghệ hoá dược :
Phải thừa nhận một thực tế là xét về quy mô, ngành công nghiệp hoá dược
nước ta còn tương đối nhỏ bé và nghèo nàn về chủng loại sản phẩm, chưa sản
xuất được các nguyên liệu chủ yếu nhằm đáp ứng nhu cầu bào chế các loại
thuốc. Theo số liệu của ngành dược và Bộ Y tế thì các công ty dược Việt
Nam chủ yếu thực hiện bào chế gia công, còn hầu như các nguyên liệu hoá
dược đều phải nhập khẩu từ 80-85%. Đội ngũ nghiên cứu hoá dược ngày
càng mai một và bây giờ mới bắt đầu đào tạo lại.Đây thực sự là những thử
thách lớn đối với ngành hoá dược Việt nam cả về nguồn nhân lực cũng như
hướng nghiên cứu và phát triển, quy hoạch nguồn nguyên liệu, cơ sở vật chất
kỹ thuật nhằm phục vụ cho ngành khoa học trọng điểm này.
Trong khi đó, ngành hoá dược trên thế giới đã có lịch sử phát triển lâu dài,đạt
được những bước tiến dài và nhiều thành tựu to lớn.Trong những năm gần
đây,ngành công nghệ hóa dược đã trở thành ngành khoa học trọng điểm ở
nhiều quốc gia như Mỹ,Anh,Nhật Bản và nhiều nước ở châu Âu khác,đóng
6
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
góp to lớn vào nền kinh tế quốc dân và quan trọng hơn cả là ngày một nâng
cao việc chăm sóc sức khỏe đời sông con người.
-Định hướng phát triển:
Theo quy hoạch phát triển ngành công nghiệp hoá dược nước ta, giai đoạn
từ nay đến năm 2015 sẽ tập trung đầu tư những dự án điều tra tổng thể nguồn
nguyên liệu tự nhiên; nhà máy sản xuất hoá dược vô cơ và tá dược thông
thường; nhà máy chiết xuất hoá dược có nguồn gốc thiên nhiên và bán tổng

hợp; nhà máy liên doanh tá dược cao cấp; nhà máy sản xuất thuốc kháng sinh
(giai đoạn 1); nhà máy sản xuất sorbitol…
Giai đoạn 2016-2025 sẽ tập trung vào các loại thuốc kháng sinh; vitamin;
thuốc hạ nhiệt giảm đau; thuốc tim mạch, tiểu đường, chống lao, chống sốt
rét, mất trí nhớ, điều chỉnh thể trọng; thuốc phòng dịch… Tập trung vào các
dự án đầu tư như mở rộng công suất nhà máy sản xuất sorbitol lên 20.000
tấn/năm; xây dựng nhà máy sản xuất kháng sinh giai đoạn 2; đầu tư xây dựng
nhà máy sản xuất một số thuốc giảm sốt, giảm đau chống viêm thông dụng
như paracetamol, aspirin…; nhà máy sản xuất vitamin C công suất 1.000
tấn/năm.
Phần II. THIẾT KẾ QUY TRÌNH TỔNG HỢP
PHENOBARBITAL :
2.1 .Tổng quan về phenobarbital
2.1.1. Tên:
-Tên chung: phenobarbital
-Tên riêng: Luminal
Eskabarb
Solfoton
Talpheno
-Tên khoa học: 5-etyl-5-phenylpyrimidine-2, 4,6 (1 H, 3 H, 5 H)-trione
hay:
5-Ethyl-5-phenyl-2, 4,6 (1 H ,3 H ,5 H )-pyrimidinetrione (1 H, 3 H, 5
H)-pyrimidinetrione
-Công thức:
Công thức phân tử: C
12
H
12
N
2

O
3

7
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
Phân tử khối: 232,24
2.1.2.tính chất vật lý:
-Tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng , không mùi .Vị hơi đắng.
-Độ tan: Rất kho tan trong nước,xấp xỉ 1 g phenobarbital hòa tan trong 1l
nước, hơi tan trong cloroform, tan trong ether, tan trong ethanol 96%, tạo
thành hợp chất tan trong nước và hydroxyd , carbonat kiềm và amoniac.
-Điểm nóng chảy: 175-179c
-pH: 5,0-6,0 (bão hòa dung dịch)
-Nhập P: 1,47 (thực nghiệm xác định giá trị) 1,36 (tính toán giá trị)
-ion hóa liên tục pK a: 7.4
-Điểm sôi: 138-140 (12 torr) 138-140 (12 Torr)
-Mật độ : 1.352 g/cm3 1,352 g/cm3
2.1.3.Tính chất hóa học:
Phenobarbital tan trong NaOH và các dung dịch kiềm khác tạo muối tan
HN
HN
O
O
O
C
2
H
5
+ NaOH
N

HN
O
O
O
C
2
H
5
Na
+
H
2
O
2.1.4.Tác dụng dược lý:[2]
Dược lý và cơ chế tác dụng: Phenobarbital là thuốc chống co giật thuộc
nhóm các barbiturat. Phenobarbital và các barbiturat khác có tác dụng tăng
cường và/ hoặc bắt chước tác dụng ức chế synap của acid gama aminobutyric
(GABA) ở não; điều này cho thấy chúng có những điểm tương đồng với các
benzodiazepin. Tuy nhiên, các barbiturat khác với các benzodiazepin ở tính
chọn lọc kém hơn; với các barbiturat, ngoài tác dụng ức chế chọn lọc lên
synap, chỉ cần tăng liều nhẹ cũng gây ức chế không chọn lọc. Phenobarbital
và các barbiturat khác làm giảm sử dụng oxygen ở não trong lúc gây mê, có
lẽ chủ yếu thông qua việc ức chế hoạt động của neuron. Các tác dụng này là
cơ sở của việc sử dụng các barbiturat để đề phòng nhồi máu não khi não bị
thiếu máu cục bộ và khi tổn thương sọ não.
Các barbiturat ức chế có hồi phục hoạt động của tất cả các mô. Tuy vậy,
với cùng một nồng độ trong huyết tương hay với các liều tương đương,
không phải tất cả các mô đều bị ảnh hưởng như nhau. Hệ thần kinh trung
8
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học

ương nhạy cảm với các barbiturat hơn rất nhiều; liều thuốc gây ngủ và an
thần chỉ có tác dụng không đáng kể lên cơ xương, cơ tim và cơ trơn.
Phenobarbital ức chế hệ thần kinh trung ương ở mọi mức độ, từ an thần đến
gây mê. Thuốc chỉ ức chế tạm thời các đáp ứng đơn synap ở hệ thần kinh
trung ương, nhưng sự hồi phục của synap bị chậm lại và có sự giảm trở
kháng sau synap ở một số synap, các đáp ứng đa synap bị ảnh hưởng nhiều
hơn; điều này giải thích vì sao tác dụng chống co giật và tác dụng ức chế của
thuốc lại kéo dài.
Phenobarbital chủ yếu được dùng để chống co giật, tuy vậy thuốc vẫn còn
phần nào được dùng để điều trị hội chứng cai rượu. Tác dụng chống co giật
của thuốc tương đối không chọn lọc; thuốc hạn chế cơn động kinh lan tỏa và
làm tăng ngưỡng động kinh. Thuốc chủ yếu được chỉ định trong cơn động
kinh toàn bộ (cơn lớn), và động kinh cục bộ (cục bộ vận động hoặc cảm
giác).
Phenobarbital làm giảm nồng độ bilirubin huyết thanh ở trẻ sơ sinh, ở người
bệnh tăng bilirubin huyết không liên hợp, không tan huyết bẩm sinh và ở
người bệnh ứ mật trong gan, có thể do cảm ứng glucuronyl transferase, một
enzym liên hợp bilirubin.
Thuốc uống được hấp thu chậm ở ống tiêu hóa (80%), thuốc gắn vào
protein huyết tương (ở trẻ nhỏ 60%, ở người lớn 50%) và được phân bố khắp
các mô, nhất là ở não, do thuốc dễ tan trong mỡ. Thể tích phân bố là 0,5 - 1
lít/kg. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khi uống 8 - 12 giờ ở người
lớn, sau 4 giờ ở trẻ em và nồng độ đỉnh trong não đạt sau 10 - 15 giờ. Nửa
đời của thuốc trong huyết tương dài (2 - 6 ngày) và thay đổi theo tuổi: Trẻ em
từ 1 đến 10 tuổi đào thải phenobarbital nhanh hơn nhiều so với người lớn (40
- 50 giờ ở trẻ em; 84 - 160 giờ ở người lớn) còn ở người bệnh bị suy gan hoặc
suy thận thì dài hơn rất nhiều. Phải sau 15 - 21 ngày mới đạt trạng thái cân
bằng động của thuốc. Thuốc đặt hậu môn hầu như được hấp thu hoàn toàn ở
ruột già.
Nếu tiêm tĩnh mạch, tác dụng của thuốc xuất hiện trong vòng 5 phút và đạt

mức tối đa trong vòng 30 phút. Tiêm bắp thịt, tác dụng xuất hiện chậm hơn
một chút. Dùng theo đường tiêm, phenobarbital có tác dụng kéo dài từ 4 đến
9
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
6 giờ.
Phenobarbital được hydroxyl hóa và liên hợp hóa ở gan. Thuốc đào thải chủ
yếu theo nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa không có hoạt tính (70%)
và dạng thuốc nguyên vẹn (30%); một phần nhỏ vào mật và đào thải theo
phân. Phenobarbital là chất cảm ứng cytochrom P
450
mạnh nên có ảnh hưởng
đến chuyển hóa của các thuốc được chuyển hóa ở gan thông qua cytochrom
P
450
.
Tác dụng: Chống co giật và an thần, gây ngủ.
Dạng thuốc và hàm lượng
Viên nén 15 mg, 50 mg, 100 mg; dung dịch tiêm 200 mg/1 ml; dung
dịch uống 15 mg/5 ml; viên đạn.
Chỉ định
Ðộng kinh (trừ động kinh cơn nhỏ): Ðộng kinh cơn lớn, động kinh giật
cơ, động kinh cục bộ.
Phòng co giật do sốt cao tái phát ở trẻ nhỏ.
Vàng da sơ sinh, và người bệnh mắc chứng tăng bilirubin huyết không
liên hợp bẩm sinh, không tan huyết bẩm sinh và ở người bệnh ứ mật
mạn tính trong gan.
Chống chỉ định
Người bệnh quá mẫn với phenobarbital.
Người bệnh suy hô hấp nặng, có khó thở hoặc tắc nghẽn.
Người bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin.

Suy gan nặng.
Thận trọng
Người bệnh có tiền sử nghiện ma túy, nghiện rượu. Người bệnh suy
thận. Người bệnh cao tuổi.
Không được ngừng thuốc đột ngột ở người bệnh mắc động kinh.
Dùng phenobarbital lâu ngày có thể gây lệ thuộc thuốc.
Người mang thai và người cho con bú (xem phần dưới).
Người bệnh bị trầm cảm.
-Thời kỳ mang thai
Phenobarbital qua nhau thai. Các bà mẹ được điều trị bằng
phenobarbital có nguy cơ đẻ con bị dị tật bẩm sinh cao gấp 2 - 3 lần so
với bình thường. Dùng phenobarbital ở người mang thai để điều trị
10
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
động kinh có nguy cơ gây nhiều dị tật bẩm sinh cho thai nhi (xuất
huyết lúc ra đời, phụ thuộc thuốc). Nguy cơ dị tật bẩm sinh càng cao,
nếu thuốc vẫn được dùng mà không cắt được động kinh. Trong trường
hợp này, cân nhắc giữa lợi và hại, vẫn phải cho tiếp tục dùng thuốc
nhưng với liều thấp nhất đến mức có thể để kiểm soát các cơn động
kinh. Nếu người mẹ không bị động kinh, nhưng có dùng phenobarbital
trong thời kỳ mang thai, nguy cơ về dị tật ít thấy, nhưng tai biến xuất
huyết và lệ thuộc thuốc ở trẻ sơ sinh còn là vấn đề đáng lo ngại. Chảy
máu ở trẻ sơ sinh cũng giống như chảy máu do bị thiếu hụt vitamin K
và điều trị khỏi bằng vitamin K. Ðể đề phòng chảy máu liên quan đến
thiếu hụt vitamin K, cần bổ sung vitamin K cho mẹ (tiêm 10 - 20
mg/ngày) trong tháng cuối cùng của thai kỳ và cho trẻ sơ sinh (tiêm 1 -
4 mg/ngày trong 1 tuần). Ở trẻ sơ sinh có mẹ đã dùng barbiturat trong
suốt ba tháng cuối thai kỳ có thể có triệu chứng cai thuốc. Cần theo dõi
chặt chẽ các dấu hiệu suy hô hấp ở trẻ sơ sinh mà mẹ dùng
phenobarbital lúc chuyển dạ và nếu cần thì phải điều trị ngay ngộ độc

thuốc phenobacbital quá liều. Trẻ đẻ thiếu tháng rất nhạy cảm với tác
dụng ức chế của phenobarbital, nên phải rất thận trọng khi dùng thuốc
trong trường hợp dự báo đẻ non.
-Thời kỳ cho con bú
Phenobarbital được bài tiết vào sữa mẹ. Do sự đào thải thuốc ở trẻ bú
mẹ chậm hơn, nên thuốc có thể tích tụ đến mức nồng độ thuốc trong
máu trẻ có thể cao hơn ở người mẹ và gây an thần cho trẻ. Phải thật
thận trọng khi bắt buộc phải dùng phenobarbital cho người cho con bú.
Phải dặn các bà mẹ cho con bú mà uống phenobarbital, nhất là với liều
cao, chú ý theo dõi con mình xem có bị tác dụng ức chế của thuốc hay
không. Cũng nên theo dõi nồng độ phenobarbital ở trẻ để tránh mức
gây độc.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Thường gặp, ADR >1/100
Toàn thân: Buồn ngủ.
Máu: Có hồng cầu khổng lồ trong máu ngoại vi.
Thần kinh: Rung giật nhãn cầu, mất điều hòa động tác, lo hãi, bị kích
thích, lú lẫn (ở người bệnh cao tuổi).
11
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
Da: Nổi mẩn do dị ứng (hay gặp ở người bệnh trẻ tuổi).
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Cơ - xương: Còi xương, nhuyễn xương, loạn dưỡng đau cơ (gặp ở trẻ
em khoảng 1 năm sau khi điều trị), đau khớp.
Chuyển hóa: Rối loạn chuyển hóa porphyrin.
Da: Hội chứng Lyell (có thể tử vong).
Hiếm gặp, ADR <1/1000
Máu: Thiếu máu hồng cầu khổng lồ do thiếu hụt acid folic.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Phải giảm liều phenobarbital ở người bệnh cao tuổi, người bệnh có tiền

sử bệnh gan hay bệnh thận.
Nếu tiêm phenobarbital vào tĩnh mạch thì phải tiêm thật chậm (dưới 60
mg/phút). Tiêm quá nhanh có thể gây ức chế hô hấp. Cần dành đường
tiêm tĩnh mạch cho cấp cứu trạng thái động kinh cấp, chỉ nên tiến hành
tại bệnh viện và theo dõi thật chặt chẽ.
Khi có bất cứ tác dụng phụ nào phải ngừng dùng phenobarbital ngay.
Do tác dụng cảm ứng của phenobarbital lên cytochrom P
450
, nồng độ
trong huyết tương của vitamin D
2
và D
3
(và cả calci), ở người bệnh
được điều trị chống co giật liều cao, dài ngày, có thể bị giảm thấp.
Người bệnh điều trị bằng phenobarbital phải được bổ sung vitamin D
(ở trẻ em 1200 - 2000 đvqt mỗi ngày) và acid folic để phòng bệnh còi
xương và nhuyễn xương do dùng thuốc chống co giật.
Liều lượng và cách dùng
Cách dùng
Phenobarbital có thể uống, tiêm dưới da, tiêm bắp sâu và tiêm tĩnh
mạch chậm. Ðường tiêm dưới da gây kích ứng mô tại chỗ, không được
khuyến cáo. Tiêm tĩnh mạch được dành cho điều trị cấp cứu các trạng
thái co giật cấp, tuy vậy tác dụng của thuốc cũng bị hạn chế trong các
trường hợp này (thuốc được lựa chọn trong trạng thái động kinh là
diazepam hoặc lorazepam). Khi tiêm tĩnh mạch, người bệnh phải nằm
bệnh viện và được theo dõi chặt chẽ. Thuốc phải tiêm chậm vào tĩnh
mạch, tốc độ không quá 60 mg/phút.
Ðể tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, 120 mg bột natri phenobarbital
khan được hòa tan trong 1 ml nước cất pha tiêm vô khuẩn. Ðể tiêm

12
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
tĩnh mạch, 120 mg bột natri phenobarbital khan cần được hòa tan trong
3 ml nước cất pha tiêm vô khuẩn.
Nếu đã dùng dài ngày, phải giảm liều phenobarbital dần dần để tránh
các triệu chứng cai thuốc khi người bệnh đã nghiện. Khi chuyển sang
dùng thuốc chống co giật khác, phải giảm liều phenobarbital dần dần
trong khoảng 1 tuần, đồng thời bắt đầu dùng thuốc thay thế với liều
thấp.
Liều lượng
Liều lượng tùy thuộc từng người bệnh. Nồng độ phenobarbital huyết
tương 10 microgam/ml gây an thần và nồng độ 40 microgam/ml gây
ngủ ở đa số người bệnh. Nồng độ phenobarbital huyết tương lớn hơn
50 microgam/ml có thể gây hôn mê và nồng độ vượt quá 80
microgam/ml có khả năng gây tử vong. Tổng liều dùng hàng ngày
không được vượt quá 600 mg.
Ðường uống (tính theo phenobarbital base):
Liều thông thường người lớn:
Chống co giật: 60 - 250 mg mỗi ngày, uống 1 lần hoặc chia thành liều
nhỏ.
An thần: Ban ngày 30 - 120 mg, chia làm 2 hoặc 3 lần mỗi ngày.
Gây ngủ: 100 - 320 mg, uống lúc đi ngủ. Không được dùng quá 2 tuần
điều trị mất ngủ.
Chống tăng bilirubin huyết: 30 - 60 mg, 3 lần mỗi ngày.
Liều thông thường trẻ em:
Chống co giật: 1 - 6 mg/kg/ngày, uống 1 lần hoặc chia nhỏ liều.
An thần: Ban ngày 2 mg/kg, 3 lần mỗi ngày.
Trước khi phẫu thuật: 1 - 3 mg/kg.
Chống tăng bilirubin - huyết: Sơ sinh: 5 - 10 mg/kg/ngày, trong vài
ngày đầu khi mới sinh.

Trẻ em tới 12 tuổi: 1 - 4 mg/kg, 3 lần mỗi ngày.
Ðường tiêm: (tiêm bắp sâu hoặc tiêm tĩnh mạch).
Liều thông thường người lớn:
Chống co giật: 100 - 320 mg, lặp lại nếu cần cho tới tổng liều 600
mg/24 giờ
Trạng thái động kinh: Tiêm tĩnh mạch 10 - 20 mg/kg, lặp lại nếu cần.
13
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
An thần: Ban ngày, 30 - 120 mg/ngày, chia làm 2 hoặc 3 lần.
Trước khi phẫu thuật: 130 - 200 mg, 60 đến 90 phút trước khi phẫu
thuật.
Gây ngủ: 100 - 325 mg.
Liều thông thường trẻ em:
Chống co giật: Liều ban đầu: 10 - 20 mg/kg, tiêm 1 lần (liều tấn công
hoặc liều nạp).
Liều duy trì: 1 - 6 mg/kg/ngày.
Trạng thái động kinh: Tiêm tĩnh mạch chậm (10 - 15 phút) 15 - 20
mg/kg.
An thần: 1 - 3 mg/kg, 60 - 90 phút trước khi phẫu thuật.
Chống tăng bilirubin huyết: 5 - 10 mg/kg/ngày, trong vài ngày đầu sau
khi sinh.
Ghi chú: Người bệnh cao tuổi và suy nhược có thể bị kích thích, lú lẫn
hoặc trầm cảm với liều thông thường. Ở những người bệnh này có thể
phải giảm liều.
Tương tác thuốc
-Phenobarbital là chất cảm ứng mạnh cytochrom P
450
enzym tham gia
trong chuyển hóa của rất nhiều thuốc.
-Phenobarbital làm giảm nồng độ của felodipin và nimodipin trong

huyết tương. Cần xem xét chọn lựa một thuốc chống tăng huyết áp
khác hay một thuốc chống động kinh khác.
-Phenobarbital có thể làm mất tác dụng của thuốc tránh thai theo
đường uống, khi được dùng đồng thời, do làm tăng chuyển hóa ở gan.
Cần áp dụng biện pháp tránh thai khác; nên chọn biện pháp cơ học.
-Phenobarbital và doxycyclin dùng đồng thời: Nửa đời của
doxycyclin ngắn lại, khiến nồng độ doxycyclin trong huyết tương
giảm. Cần tăng liều doxycyclin hoặc chia uống ngày hai lần.
- Phenobarbital và corticoid dùng toàn thân: Phenobarbital làm giảm
tác dụng của các corticoid. Cần chú ý điều này, đặc biệt ở người mắc
bệnh Addison và người bệnh được ghép tạng.
-Phenobarbital và ciclosporin: Nồng độ trong huyết tương và tác
dụng của ciclosporin bị giảm khi có mặt phenobarbital. Cần tăng liều
ciclosporin trong khi điều trị bằng phenobarbital và cần giảm liều
14
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
ciclosporin khi thôi dùng phenobarbital.
-Phenobarbital và hydroquinidin và quinidin: Nồng độ trong huyết
tương và tác dụng chống loạn nhịp của quinidin bị giảm. Cần theo dõi
lâm sàng, điện tim, nồng độ quinidin trong máu. Cần điều chỉnh liều
quinidin.
Phenobarbital và levothyroxin: Người bệnh có tiền sử giảm chức năng
giáp có nguy cơ bị suy giáp. Phải kiểm tra nồng độ T
3
và T
4
. Phải chỉnh
liều levothyroxin trong và sau trị liệu bằng phenobarbital.
-Phenobarbital và acid folic: Nồng độ phenobarbital trong huyết
tương giảm có thể làm giảm tác dụng của acid folic. Phải điều chỉnh

liều phenobarbital khi dùng bổ sung acid folic.
-Phenobarbital và theophylin: Nồng độ trong huyết tương và tác
dụng của theophylin bị giảm. Cần điều chỉnh liều theophylin trong khi
điều trị bằng phenobarbital.
-Phenobarbital và các thuốc chống trầm cảm ba vòng: Các thuốc
chống trầm cảm loại imipramin có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện các
cơn co giật toàn thân. Cần phải tăng liều các thuốc chống động kinh.
Phenobarbital và acid valproic: Nồng độ trong huyết tương và tác dụng
an thần của phenobarbital tăng lên. Cần giảm liều phenobarbital khi có
dấu hiệu tâm thần bị ức chế.
-Phenobarbital và các thuốc chống đông dùng đường uống: Tác dụng
của thuốc chống đông bị giảm. Phải thường xuyên kiểm tra
prothrombin huyết. Cần điều chỉnh liều thuốc chống đông trong khi
điều trị bằng phenobarbital và trong 8 ngày sau khi ngừng dùng
phenobarbital.
-Phenobarbital và digitoxin: Tác dụng của digitoxin bị giảm.
-Phenobarbital và disopyramid: Tác dụng chống loạn nhịp của
disopyramid giảm do nồng độ disopyramid trong huyết tương bị giảm.
Phải điều chỉnh liều disopyramid.
-Phenobarbital và progabid: Nồng độ trong huyết tương của
phenobarbital tăng.
-Phenobarbital và carbamazepin: Nồng độ trong huyết tương của
carbamazepin giảm dần nhưng không làm giảm tác dụng chống động
kinh.
15
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
-Phenobarbital và các thuốc trầm cảm khác, thuốc kháng H
1
,
benzodiazepin, clonidin, dẫn xuất của morphin, các thuốc an thần kinh,

thuốc giải lo : làm tăng tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương.
-Phenobarbital và phenytoin: Nồng độ trong huyết tương của
phenytoin thay đổi bất thường. Các triệu chứng ngộ độc phenytoin có
thể xảy ra khi ngừng dùng phenobarbital. Khi đồng thời dùng
phenytoin thì nồng độ phenobarbital trong máu có thể tăng lên đến
mức ngộ độc.
-Phenobarbital và các thuốc chẹn beta (alprenolol, metoprolol,
propranolol): Nồng độ trong huyết tương và tác dụng lâm sàng của các
thuốc chẹn beta bị giảm.
-Phenobarbital và methotrexat: Ðộc tính về huyết học của
methotrexat tăng do dihydrofolat reductase bị ức chế mạnh hơn.
-Phenobarbital và rượu: Rượu làm tăng tác dụng an thần của
phenobarbital và có thể gây hậu quả nguy hiểm. Phải tránh dùng rượu
khi sử dụng thuốc.
Ðộ ổn định và bảo quản
Dung dịch natri phenobarbital trong nước nói chung không bền vững.
Thuốc trong polyethylen glycol hoặc propylen glycol thì bền vững
hơn.
Không được dùng dung dịch để tiêm nếu có tủa.
Tránh để các ống thuốc tiêm tĩnh mạch ra ánh sáng.
Tương kỵ
Các dung dịch natri phenobarbital không được dùng lẫn với các dung
dịch acid vì có thể làm tủa phenobarbital.
Các dung dịch phenobarbital để tiêm không phù hợp về mặt vật lý
và/hay hóa học với nhiều thuốc khác.
Quá liều và xử trí
Liều gây độc của các barbiturat rất dao động. Nói chung, phản ứng
nặng xảy ra khi lượng thuốc uống vào nhiều hơn liều thường dùng gây
ngủ 10 lần. Tử vong thường xảy ra khi nồng độ phenobarbital trong
máu cao hơn 80 microgam /ml.

Khi uống quá liều barbiturat, hệ thần kinh trung ương bị ức chế từ
mức ngủ đến hôn mê sâu rồi tử vong; hô hấp bị ức chế có thể đến mức
16
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
có nhịp thở Cheyne - Stockes, giảm thông khí trung tâm và tím tái;
giảm thân nhiệt rồi sốt, mất phản xạ, tim nhanh, huyết áp tụt, thiểu
niệu. Ðồng tử thường hơi co nhưng nếu ngộ độc nặng thì lại giãn.
Người bệnh bị quá liều nặng thường có hội chứng choáng điển hình:
Thở chậm, trụy mạch, ngừng hô hấp, và có thể tử vong. Các biến
chứng viêm phổi, phù phổi, suy thận có thể gây tử vong. Các biến
chứng khác như suy tim sung huyết, loạn nhịp tim, nhiễm khuẩn đường
tiết niệu cũng có thể xảy ra.
Phải điều trị và theo dõi người bệnh tại khoa cấp cứu.
Ðiều trị quá liều chủ yếu là điều trị hỗ trợ, nhất là giúp cho đường thở
thông và nếu cần thiết thì hô hấp viện trợ và cho thở oxy.
Cách điều trị được ưa dùng nhất trong cấp cứu ngộ độc phenobarbital
là dùng nhiều liều than hoạt, đưa vào dạ dày qua ống thông đường mũi.
Than hoạt làm tăng đào thải thuốc và rút ngắn thời gian hôn mê.
Không nên rửa dạ dày hoặc hút dạ dày trừ khi chắc chắn là thuốc mới
được uống (trong vòng 4 giờ); cần chú ý không để người bệnh hít vào
phổi các chất chứa trong dạ dày. Nếu người bệnh có chức năng thận
bình thường thì có thể gây lợi niệu và kiềm hóa nước tiểu để làm tăng
đào thải phenobarbital qua thận. Nếu người bệnh bị ngộ độc nặng, vô
niệu hay bị sốc thì nên thẩm phân phúc mạc hay lọc máu thận nhân tạo.
Thông tin qui chế
Phenobarbital có trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành
lần thứ tư năm 1999.
Thuốc hướng tâm thần.
2.1.5.Tiêu chuẩn dược điển:[4]
C12H12N2O3 P.t.l: 232,2

Phenobarbital là acid 5- ethyl - 5 - phenylbarbituric, phải chứa từ 99,0 đến
101,0% C12H12N2O3, tính theo chế phẩm đã làm khô.
Định tính
Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:
Nhóm I: A và B.
Nhóm II: B,C và D.
17
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
A. Xác định điểm chảy (Phụ lục 5.19) của chế phẩm và của hỗn hợp đồng
lượng chế phẩm với phenobarbital chuẩn. Điểm chảy của chế phẩm và của
hỗn hợp phải ở khoảng 176oC. Sự khác biệt về điểm chảy của 2 mẫu trên
không được quá 2oC.
B. Phổ hồng ngoại (Phụ lục 3.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ
hồngngoại của phenobarbital chuẩn.
C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 4.4).
Bản mỏng: Silicagel GF254.
Dung môi khai triển: là lớp dưới của hỗn hợp gồm Amoniac đậm đặc -
ethanol 96% - cloroform (5: 15: 80).
Dung dịch thử: Hoà tan 0,1 g chế phẩm trong ethanol 96% (TT) để được
100 ml.
Dung dịch đối chiếu: Hoà tan 0,1 g phenobarbital chuẩn trong ethanol96%
(TT) để được 100 ml.
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 àl mỗi dung dịch trên.
Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được khoảng 18 cm. Quan sát ngay bản
mỏng dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. Vết chính của sắc ký đồ
thu được từ dung dịch thử phải giống nhau về vị trí và kích thước với vết
chính của sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu.
D. Phản ứng đặc trưng của barbiturat có hydro ở nhóm NH không bị thay
thế (Phụ lục 7.1).
Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hoà tan 1,0 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 4 ml dung dịch natri hydroxyd
2 M và 6 ml nước. Dung dịch phải trong (Phụ lục 5.12) và màu không được
đậm hơn màu mẫu V6 (Phụ lục 5.17, phương pháp 2).
Giới hạn acid
Đun sôi 1,0 g chế phẩm với 50 ml nước trong 2 phút, để nguội rồi lọc.
Thêm 0,15 ml dung dịch đỏ methyl (CT) vào 10,0 ml dịch lọc, dung dịch có
màu vàng cam. Để chuyển sang màu vàng, thể tích dung dịch natri hydroxyd
0,1 N sửdụng không được quá 0,1 ml.
Tạp chất liên quan
Không được quá 0,5%.
Xác định bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 4.4).
Bản mỏng: Silicagel GF254.
18
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
Dung môi khai triển: Là lớp dưới của hỗn hợp gồm Amoniac đậm đặc -
ethanol 96% - cloroform (5: 15: 80).
Dung dịch thử: Hoà tan 1,0 g chế phẩm trong ethanol 96% (TT) và pha
loãng đến 100 ml bằng cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu: Pha loãng 0,5 ml dung dịch thử thành 100 ml bằng
ethanol 96% (TT).
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 20 àl mỗi dung dịch trên.
Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được khoảng 15 cm. Quan sát ngay bản
mỏng dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm, phun thuốc thử
diphenylcarbazon thuỷ ngân (TT). Để khô bản mỏng ngoài không khí, phun
dung
dịch kali hydroxyd trong ethanol (TT) vừa mới pha. Sấy bản mỏng ở 100 -
105oC trong 5 phút, quan sát ngay tức khắc. Khi quan sát dưới ánh sáng tử
ngoại hoặc
sau khi phun thuốc thử, bất cứ vết phụ nào trên sắc ký đồ thu được từ dung
dịch

thử không được đậm màu hơn vết trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối
chiếu.
Mất khối lượng do làm khô
Không được quá 1,0% (Phụ lục 5.16).
(1,000 g; 100 - 105oC; 2 giờ).
Tro sulfat
Không được quá 0,1% (Phụ lục 7.7, phương pháp 2).
Dùng 1,0 g chế phẩm.
Định lượng
Hoà tan 0,100 g chế phẩm trong 5 ml pyridin (TT), thêm 0,5 ml dung dịch
thymolphtalein (CT) và 10 ml dung dịch bạc nitrat 8,5% trong pyridin. Chuẩn
độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N trong ethanol đến khi có màu xanh.
Song song làm mẫu trắng.
1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N trong ethanol tương đương với 11,61
mg C12H12N2O3.
Bảo quản
Trong chai lọ kín.
Chế phẩm
19
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
Cồn thuốc phenobarbital. Viên nén phenobarbital.
Tác dụng và công dụng
An thần, chống co giật.
2.1.6. Ứng Dụng:[5]
Phenobarbital chủ yếu được dùng để chống co giật, tuy vậy thuốc vẫn còn
phần nào được dùng để điều trị hội chứng cai rượu. Tác dụng chống co giật
của thuốc tương đối không chọn lọc; thuốc hạn chế cơn động kinh lan tỏa và
làm tăng ngưỡng động kinh. Thuốc chủ yếu được chỉ định trong cơn động
kinh toàn bộ (cơn lớn), và động kinh cục bộ (cục bộ vận động hoặc cảm
giác).

Điều trị vàng da sơ sinh, chứng tăng bilirubin huyết không liên hợp bẩm
sinh, không tan huyết bẩm sinh và ở người bệnh ứ mật mạn tính trong gan.

2.2 NHỮNG PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP PHENOBARBITAL [7]
2.2.1 Phương pháp thứ nhất :
phenyletylmalonicesterdiethyl dả phản ứng với ure trong môi trường của
ethoxidenatri.
OEt
OEt
O
Et
Ar
O
H
2
N
H
2
N
O
N
H
NH
Et
Ar
O
O
O
NaOEt
2.2.2 Phương pháp thứ hai:

Trong phương pháp thứ hai, phản ứng cũng tương tự như phương
pháp đầu tiên nhưng natrimetoxit đã được sử dụng thay vì ethoxide natri.
20
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
OEt
OEt
O
Et
Ar
O
H
2
N
H
2
N
O
N
H
NH
Et
Ar
O
O
O
NaOMe

2.2.3 phương pháp thứ ba:
Trong phương pháp thứ ba, malonate được ankyl hóa hai lần trong môi
trường cơ bản . TrongLần đầu tiên, malonate được alkyl hoá với clorua etyl,

và trong lần thứ hai nó được alkyl hoá với clorua phenyl. Đã xảy ra phản
ứng ethylphenylmalonate với guanidine và cyclization xảy , sau đó nhóm
imino được thủy phân để trở thành oxy và phenobarbital được tạo thành .
OEt
OEt
O
O
OEt
OEt
O
EtCl
Base
H
Et
NH2
NH2
NH
NaOEt
O
N
H
NH
NH
O
O
Ar
Et
H3O
N
H

NH
O
O
O
Ar
Et
Cl
OEt
OEt
O
Ar
Et
O
2.2.4 phương pháp thứ tư:
21
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
Trong phương pháp thứ tư, ethylphenylmalonate đã được tổng hợp như
trong phương pháp thứ ba. Tiếp đó là phản ứng của cyanoguanidine và
decarboxyl-ated, được thủy phân, kết quả tạo ra phenobarbital.
OEt
OEt
O
O
OEt
OEt
O
EtCl
Base
H
Et

NH2
NH
NH
NaOEt
O
N
H
N
NH
O
O
Ar
Et
H2O
N
H
NH
O
O
O
Ar
Et
CN
CN
CO2
Cl

2.2.5 phương pháp thứ năm:
Trong phương pháp thứ năm, ethylphenylmalonate đã phản ứng với
diethyloxalate tong môi trường của ethoxide natri và acid sulfuric. Các sản

phẩm ethylphenyloacetate được nung nóng ở 175° C và điều kiện này đươc
giữ cho đến khi carbon monoxide hoàn toàn hết, ta thu được
diethylphenylmalonate và được alky-lated với ethyliodide trong môi trường
của ethoxide natri. Các sản phẩm phản ứng là diethyl ethylphenylmalonate
phản ứng với urê trong môi trường của ethoxide natri. Phản ứng cyclization
đã diễn ra, ngưng tụ ta được phenobarbital.
22
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
Ar CH
2
CO
2
Et
EtO
2
C-CO
2
Et
Et
H
Ar-CH-CO-CO
2
Et
CO
2
Et
nhiêt
CO
2
Et

Ar-CH-CO
2
Et
Et I
NaOEt
CO
2
Et
C-CO
2
Et
Ar
Et
O
NH
2
NH
2
NaOEt
N
H
NH
O
O
Ar
Et
O
2.2.6 phương pháp thứ sáu:
Trong phương pháp thứ sáu, phản ứng Knovenagel được sử dụng bởi
ngưng tụ cyclohexa-none với cyanoacetat và olefinic trung gian được tạo

thành. Sau đó nó được alkyl hoá với ethyl halogen và được cô đặc với urê
hoặc cyanoguanidine. Các sản phẩm A làhydrohysed và
decarboxylated. Phenobarbital là sản phẩm cuối cùng.
23
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
.
CN
O
Ar
O
OEt
NH
NH
N
NH
Ar
Et
CN
N
H
NH
O
O
Ar
Et
OEt
O
CN
O
O

OEt
OEt
CN
EtX
Et
CN
NH
NH
2
CN
O
O
O
OH
H
2
O
san pham a
:
2.2.7 phương pháp thứ bảy:
Trong phương pháp thư bảy phenylacetonitrile được cho phản ứng với
diethylcacbonate trong môi trường của natri và sau đó giữa idoethane và
natri kim loại đã được bổ sung vào hỗn hợp phản ứng. Ta thu được sản
phẩm B , tiếp là phản ứng của B với urê trong môi trường của ethoxide natri
và phản ứng cyclization diễn ra dẫn đến tạo ra sản phẩm c. C được thủy
phân bằng acid HCl. Sản phẩm cuối cùng được tạo ra là Phenobarbital.
24
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học
CN
H

CN
OEt
O
Et
CNH
H
2
N
N
H
NH
Ar
O
O
OEt
OEt
NaNH
2
Ar
EtI
Na
Ar
O
OEt
O
NH
2
OEt
O
Et

NH
N
H
NH
O
O
O
Ar
Et
product B
productC
2.2.8 phương pháp thứ tám:
Trong phương pháp thứ tám, phenylacetonitrile đã phản ứng với este
ethyloxalate, sau đó ta cho phản ứng với etaliotdua trong môi trừơng kim
loại Na. ta thu được sản phẩm D và Dđược đun nóng để xảy ra phản ứng
decarboxylation và ta thu được sản phẩm E. E được cô đặc với urê trong
môi trường của ethoxide natri. Ngưng tụ và phản ứng cyclization đã diễn ra
ta thu được F, thủy phân F bởi acid hydrochlohidric ta thu được
Phenobarbital.
25
Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học