Cholesterol có Lipoprotein tỷ trọng thấp pdf

Cholesterol có Lipoprotein tỷ trọng thất hay
Cholesterol không có Lipoprotein tỷ trọng
cao dự đoán bệnh mạch vành tm tốt hơn

Những yếu tố nguy cơ của đái tháo đường (ĐTĐ) và bệnh tim mạch
bao gồm béo phì (đặc biệt béo phì trung tâm) đề kháng insulin, tăng đường
máu, rối loạn lipoprotein và tăng huyết áp. Giữa nhiều yếu tố cùng tham gia,
mức cholesterol máu cao đóng một vai trò nổi bật trong cả sự khởi đầu và
tiến triển xơ vữa động mạch cũng như chuỗi biểu hiện lâm sàng như nhồi
máu cơ tim (NMCT), đột qụy, bệnh mạch máu ngoại vi và suy tim [1].
Những nghiên cứu thực nghiệm đã hỗ trợ trực tiếp vai trò trung tâm của
cholesterol có lipoprotein có tỷ trọng thấp (LDL) trong bệnh sinh mảng vữa
[1]. Dựa vào những thử nghiệm lâm sàng về điều trị làm hạ LDL cholesterol
trong cả dự phòng tiên phát và thứ phát (hình 1), khuyến cáo ATP III (The
Adult Treatment Panel III) của Chương trình Giáo dục Cholesterol Quốc gia
(the National Cholesterol Education Program-NCEP) Hoa Kỳ năm 2001 và
cập nhật năm 2004 đã xác định LDL cholesterol là mục tiêu chính điều trị
rối loạn lipid dựa trên các mức nguy cơ thấp, trung bình, cao và rất cao với
các ngưỡng đích khác nhau theo bảng 1 [2,4].
Bảng 1 Các mức nguy cơ với mục đích hạ LDL [3]
Các mức nguy cơ LDL m
ục
tiêu (mg/dL)
Nguy cơ rất cao: nhiều đặc tính nguy c
ơ cao (như
BMV+ ĐTĐ)
Đích tối
ưu
< 70
Nguy cơ cao: BMV và nguy cơ
tương đương

BMV; nguy cơ 10 năm c
ủa thang điểm Framingham >
20%.
<100
Nguy cơ cao vừa: nguy cơ 10 năm 10-20%
<130, đich
tối ưu<100
Nguy cơ tương đối: 2+ yếu tố nguy
cơ; nguy cơ
10 năm < 10%
<130
Nguy cơ thấp: 0-1 yếu tố nguy c
ơ (nguy cơ 10
năm< 10%)
<160
BMV: bệnh mạch vành; ĐTĐ: đái tháo đường.

Nguy cơ tương đương bệnh mạch vành (BMV) được nêu ở bảng 1 bao
gồm biểu hiện lâm sàng của thể xơ vữa động mạch không có BMV (cơn
thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ có nguồn gốc từ động mạch cảnh,
tắc >50% động mạch cảnh), ĐTĐ, và có từ 2 yếu tố nguy cơ trở lên với nguy
cơ 10 năm >20% đối với BMV nặng [2,3]. Nhóm nguy cơ rất cao bao gồm
bệnh nhân đã được chẩn đoán BMV kết hợp thêm (1) nhiều yếu tố nguy cơ
khác (đặc biệt ĐTĐ), (2) Có các yếu tố nguy cơ nặng hoặc ít được khống
chế (đặc biệt là tiếp tục hút thuốc lá), (3) nhiều yếu tố nguy cơ của hội chứng
chuyển hoá (đặc biệt là triglycerid máu cao > 200 mg/dL cộng với
lipoprotein có tỷ trọng cao (HDL) cholesterol máu thấp < 40 mg/dL), (4) hội
chứng mạch vành cấp [3]. Sau ATP III đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng hỗ
trợ cho quan điểm của NCEP dung mục tiêu chính dựa vào mức LDL
cholesterol máu cao. Trong đó nổi bật 4 thử nghiệm lâm sàng lớn bao gồm

HPS (Heart Protection Study) [4], PROSPER (PROspective Study of
Pravastatin in the Elderly at Risk) [5], ASCOT-LLA (Angio-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm) [6], và PROVE-IT-TIMI-22
(Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-
Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators) [7] đã chứng minh
rằng việc giảm LDL-C làm giảm rõ rệt nguy cơ bệnh mạch vành, trong khi
đó chỉ có một thử nghiệm ALLHAT-LLA [8] không chứng minh được có sự
khác biệt lớn về mức LDL cholesterol giữa nhóm bệnh và nhóm chứng, và
không giảm nguy cơ đáng kể.

Hình 1. Tương quan giữa mức LDL cholesterol và các biến cố tim
mạch

Bảng 2. Thành phần và đặc điểm của các Lipoprotein và Apoprotein
Tuy nhiên dù LDL cholesterol là mục tiêu chính của điều trị, nhưng
các yếu tố nguy cơ về lipoprotein khác bên cạnh sự tăng LDL cũng tác động
đến nguy cơ BMV. Trong số này có mức HDL cholesterol thấp, triglyceride
tăng [đặc biệt lipoprotein trọng lượng phân tử rất thấp (VLDL) có thành
phần triglyceride chiếm 55% (Bảng 2 các thành phần và đặc điểm của các
lipoprotein)], và các LDL nhỏ hạt. "Bộ ba lipid" này được gọi là rối loạn
lipid sinh xơ vữa (atherogenic dyslipidemia). Do đó, ATP III giới thiệu mục
tiêu thứ hai trong điều trị được gọi là non-HDL cholesterol (cholesterol
không HDL) ở bệnh nhân có tăng triglyceride (>200 mg/dL). Non-HDL
cholesterol tương đương với VLDL + LDL-C (được tính bằng cholesterol
toàn phần trừ HDL cholesterol) được xem là cholesterol sinh xơ vữa. Mối
liên quan giữa các thành phần lipoprotein khác nhau được tính như sau: 1/
Cholesterol toàn phần = LDL + VLDL + HDL. 2/Cholesterol toàn phần -
HDL = LDL + VLDL = Non HDL. Theo ATP III mục tiêu non HDL
cholesterol cao hơn mục tiêu LDL 30 mg/dL. Non-HDL cholesterol được
xem như là mục tiêu điều trị thứ hai để hạn chế sự sinh xơ vữa mạnh của sự

kết hợp các các remnant lipoprotein ở những bệnh nhân với tăng triglyceride
máu [2,9]. Mặc dù điều trị hạ LDL bằng statin liều chuẩn hay liều cao đạt
mục tiêu đến mức tối ưu các thử nghiệm lâm sang đều cho thấy chỉ giảm từ
22 đến 35% nguy cơ BMV, do đó vẫn còn tồn tại từ 65- 70% nguy cơ
BMV. Cho nên, dù có những nghiên cứu ghi nhận mức non-HDL cholesterol
cao có thể kết hợp một sự gia tăng nguy cơ phát triển BMV, nhưng thật
không rõ ràng rằng mức non HDL cholesterol tăng có dự báo nguy cơ tim
mạch như LDL cholesterol không hay chỉ có giá trị dự đoán liên quan một
số điều kiện nhất định như tăng triglyceride máu. Chính vì vậy những câu
hỏi đang được đạt ra là 1/ Liệu non HDL cholesterol có dự đoán tiên lượng
BMV như LDL cholesterol hay không?. 2/ Non HDL cholesterol có dự báo
tiên lượng nguy cơ BMV tốt hơn LDL cholesterol trong một số trường hợp
hay trong hầu hết mọi tình huống?. 3/ Khả năng dự báo mạnh của non
HDLcholesterol khi mức non HDL cholesterol cao có phải phản ảnh sự hiện
diện triglyceride cao không? Qua đó xem xét VLDL có phải là một yếu tố
nguy cơ tim mạch độc lập không.
Trong tiến trình sinh xơ vữa rõ ràng không chỉ đơn thuần vai trò của
LDL cholesterol mà khi có rối loạn lipid máu thể hiện qua sự mất cân bằng
giữa yếu tố bảo vệ tim HDL cholesterol, Apo A1 và các yếu tố sinh xơ vữa,
Apo B-chứa Lp (a) với tăng VLDL, Chylomicron & VLDL remnants, IDL,
LDL, LDL nhỏ hạt (dense) minh họa qua hình 2. Điều nầy thể hiện qua mức
non HDL cholesterol đại diện tất cả phân tử lipoprotein sinh xơ vữa bao gồm
mức VLDL cholesterol là một lipoprotein giàu triglyceride, IDL-C, Lp(a)
và LDL cholesterol.
Để xác định chứng cứ lâm sàng về mức dự báo của non HDL
cholesterol có đáp ứng những câu hỏi trên, trong những năm gần đây đã có
nhiều nghiên cứu lớn khảo sát vấn đế nầy. Đặc biệt Nghiên cứu Tim
Framingham (Framingham Heart Study) công bố năm 2006 [10]. Từ số liệu
của nghiên cứu đoàn hệ Framingham với 2,693 nam, 3,101 nữ đã được dùng
để phân tích. Tất cả các đối tượng có tuổi từ 30 trở lên chưa có BMV. Thời

gian theo dõi là 15 năm. Khi kết thúc nghiên cứu ghi nhận có 618 nam và
372 nữ có BMV. Tỷ lệ BMV là 107.0/10.000 đối tượng /năm (149,7 nam,
72,7 nữ). Tất cả các thông số lipid đều cho thấy gắn liền với nguy cơ cao
BMV ở cả nam lẫn nữ. Non HDL cholesterol và LDL cholesterol đều gây
nguy cơ gia tăng BMV tương tự như nhau và có ý nghĩa P<0.005 (non HDL
cholesterol: RR 1.008. 95% CI 1.007-1.010; LDL cholesterol: RR
1.008,95% CI 1.006-1.010). Phân tích giữa VLDL cholesterol và LDL
cholesterol cho thấy cả hai đều dự báo nguy cơ BMV có ý nghĩa tương tự
(VLDL cholesterol: RR 1.009, 95% CI 1.006 to 1.012; LDL cholesterol: RR
1.008, 95% CI 1.006 to 1.010). Không có sự liên quan giữa mức VLDL
cholesterol và LDL cholesterol được tìm thấy P >0.05. Nguy cơ BMV đối
với non HDL cholesterol và LDL cholesterol được thể hiện qua hình 3 [10].
Qua đó ghi nhận không có sự liên quan được tìm thấy giữa mức non HDL
cholesterol và mức LDL cholesterol với nguy cơ BMV, nghĩa là non HDL
cholesterol càng cao và mức LDL cholesterol thấp thì nguy cơ tim mạch vẫn
cao (hình 3a), trong khi đó có một sự kết hợp liên đới giữa các mức LDL cao
và các mức non HDL cholesterol cao với nguy cơ tim mạch, nghĩa là LDL
cholesterol càng cao và non- HDL cholesterol càng cao thì nguy cơ tim
mạch càng cao. Khi phân tích được lập lại dựa vào mức triglyceride <200 so
với >200mg/dl được thể hện qua hình 3b. Những đối tượng có mức
triglyceride >200mg/dl nguy cơ tim mạch là tương tự như hình 3a, nguy cơ
tim mạch không thay đổi có ý nghĩa. Nhưng những đối tượng có mức
triglyceride < 200mg/dl ghi nhận có sự liên quan giữa mức LDL cholesterol
cao và nguy cơ tim mạch với mức non HDL cholesterol (hình 3b). Khái
quát chung, tỷ lệ BMV có sự liên quan mạnh với non HDL cholesterol trong
mỗi mức LDL cholesterol hơn là đối với LDL cholesterol trong mỗi mức
non HDL cholesterol không xem xét mức triglyceride. Chính vì vậy các tác
giả của ngiên cứu nầy đã kết luận mức cholesterol không HDL dự báo nguy
cơ BMV cao hơn LDL cholesterol một mình; VLDL có thể đóng một vai trò
quan trọng trong phát triển bệnh tim mạch [10]. Năm 2008, một phân tích

nhánh của nghiên cứu PROVE- IT TIMI 22 ghi nhận bệnh nhân có hội
chứng mạch vành cấp (HCMVC) nhập viện nếu điều trị đạt cùng lúc cả ba
mục tiêu LDL tối ưu <70mg/dl, CRP thấp <2 và triglyceride <150mg/dl thì
nguy cơ chết, NMCT và HCMVC tái phát trong 30 ngày đầu thấp nhất (hình
4a). Nếu đạt mục tiêu LDL tối ưu < 70mg/dl nhưng triglyceride vẫn còn >
150mg/dl thì nguy cơ chết, NMCT, HCMVC tái phát trong vòng 30 ngày
đầu không có sự khác biệt có ý nghĩa so với mức LDL cholesterol >70mg/dl.
(hình 4b) cho thấy vai trò của triglyceride mà chiếm thành phần chủ yếu
trong VLDL là quan trọng[11] lần nữa đã ủng hộ cho việc dùng mục tiêu
non HDL cholesterol hoặc Apo B như mục tiêu chính điều trị mới cho liệu
pháp statin trong rối loạn lipoprotein. Ngoài ưu điểm chứng cứ dự đoán vượt
trội hơn LDL cholesterol nêu trên của non HDL cholesterol và Apo B, xét
nghiệm tính non HDL cholesterol khá đơn giản, giá rẻ hơn, không cần xét
nghiệm lúc đói. Hy vọng trong khuyến cáo cập nhập ATP IV trong năm
2009 sẽ xác định sự thay đổi này.

Hình 2. Rối loạn lipoprotein sinh xơ vữa

Hình 3 a.b. Non HDL dự đoán BMV cao hơn LDL cholesterol.
Nghiên cứu Tim Framingham

Hình 4a,b. Phân tích nghiên cứu PROVE IT-TIMI 22 với tỷ Hazard
chết NMCT và hội chứng mạch vành tái phát sau 30 ngày khi nhận các
muu5c tiêu LDL, CRP và Triglyyceride [11].
Hiện nay trong điều trị rối loạn các lipoprotein để đạt các mục tiêu
non HDL cholesterol, LDL cholesterol và Apo B thì liệu pháp thay đổi lối
sống, luyện tập gắng sức vẫn là nền tảng, trong đó nổi bật những chứng cứ
mới về tiết thực Địa Trung Hải với chế độ ăn nhiều tỏi, rau, trái cây, ngũ cốc
nguyên hạt, đậu phụng, cá, thịt gia cầm cũng như giảm chất béo bão hoà và
chất béo toàn phần đã được chứng minh giảm tỷ lệ tử vong chung và tử vong

tim mạch [9,13]. Nghiên cứu Melbourne Collaborative Cohort Study (1990 -
1994); thực hiện ở 46.653 người tại Úc trong đó có 24% sinh tại Địa Trung
Hải đã tuân thủ chế độ ăn Địa Trung Hải ghi nhận giảm 34% tử vong chung,
giảm 46% bệnh tim mạch ở người không có tiền sử bệnh tim mạch (hình 5)
[13]. Một nghiên cứu lớn khác là Nghiên Cứu Tiết thực và Sức khỏe NIH
AARP của Hoa Kỳ công bố 12/2007. Nghiên cứu theo dõi tử vong trong 10
năm từ 1995 -2005 trên 214.284 nam và 166.012 nữ tuân thủ chế độ ăn Địa
Trung Hải, ghi nhận tử vong chung giảm 21%, tử vong tim mạch giảm 22%
tử vong ung thư giảm 17% [14]. Không thể giải thích các ích lợi của chế độ
ăn Địa Trung Hải qua một thành phần thức ăn riêng biệt nào, nhưng người ta
chú ý nhiều đến acid béo omega -N 3 đa nhân không bão hòa (N-3 FA).
Bệnh nhân ăn chế độ ăn Điạ Trung Hải giảm cân nhiều hơn, có mức phản
ứng C protein (CRP) thấp hơn, mức kháng insulin thấp hơn, cholesterol toàn
phần và triglyceride thấp hơn và HDL cao hơn cũng như giảm tần suất hội
chứng chuyển hoá. Có một số vấn đề liên quan đến chế độ ăn Địa Trung Hải
như có mùi tanh, khó chịu ở dạ dày ruột, và khả năng tăng LDL hay phơi
nhiễm với thuỷ ngân do ăn cá nhiều nên cần phải thay đổi khẩu phần không
nên ăn chuyên một loài cá [9].

Bảng 3. Mục tiêu điểu trị rối loạn lipoprotein của Hội Đái Tháo và
Trường Môn Tim Hoa Kỳ 2008

Bảng 4 a,b. Tỷ số Hazard khẳng định Non HDL cholesterol và Apo B
có giá trị dự đoán nguy cơ BMV cao hơn LDL cholesterol
Hình 5. a Tiết thực Địa Trung Hải. b Liệu trình điều trị rối loạn
lipoprotein bằng thuốc hiện nay

Hình 6. Phân tích gộp về liệu pháp statin liều cao [16]
Liệu pháp dùng thuốc chống các rối loạn lipoprotein hiện nay hàng
đầu vẫn là liệu pháp statin (hình 5b). Trong một phân tích gộp 14 thử

nghiệm trên 90.000 bệnh nhân điều trị statin cho thấy cứ giảm mỗi 1 mmol/l
của LDL cholesterol thì giảm 21% các biến cố tim mạch [15]. Ở những đối
tượng đã có BMV, qua phân tích gộp so sánh giữa điều trị statin liều cao
(atorvastatin 80mg) với liều trung bình (10mg) của 4 thử nghiệm PROVE IT
TIMI 22, A to Z, TNT, IDEAL ghi nhận điều trị statin liều cao giảm chết do
BMV hoặc có bất kỳ biến cố nào vê tim 16%, chết do BMV hoặc NMCT
giảm 16%, đột qụy giảm 18% so với liều trung bình P<0.0001 (hình 6)
[16]. Tuy vậy vẫn còn đến 65% nguy cơ tim mạch còn tồn tại khi điều trị
statin đạt mục tiêu, nên hiện đang xem xét khả năng của các thuốc niacin
hoặc fibrate phối hợp và những chiến lược làm giảm triglyceride và nâng
HDL choletsterol. Chỉ định phối hợp thuốc được thể hiện qua hình 7a [9].
Tuy nhiên những chứng cứ lâm sàng về các vấn đề này hiện nay vẫn còn
giới hạn. Trong đó nghiên cứu phối hợp giữa statin với omega 3 của nghiên
cứu Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) cho thấy trong dự phòng
thứ phát điều trị phối hợp statin liều thấp phối hợp với 1,8g omega -3 FA/
ngày giảm các biến cố mạch vành chính có ý nghĩa với tỷ Harzard CI 95%
0.81 (0.66-1.00).
P <0.05 và đau thắt ngực không ổn định giảm Harzard Ratios CI 95%
0.72 (0.55-0.95) (hình 7b). Nghiên cứu phối hợp giữa simvastatin với
ezetimide cho thấy giảm các chỉ số lipid tốt nhưng trên lâm sàng qua kết qủa
nghiên cứu Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances
Atherosclerosis Regression (ENHANCE) vừa công bố 4/2008 cho thấy
không thay đổi tiến trình xơ vữa động mạch cảnh ở bệnh nhân tăng
cholesterol gia đình [18]. Phối hợp giữa statin và niacin, giữa statin với
fenofibrate cần phải đợi kết qủa những thử nghiệm lâm sàng lớn đang tiến
hành, trong đó thử nghiệm ACCORDING nghiên cứu phối hợp giữa
simvastatin và fenofibrate đang tiến hành sẽ kết thúc công bố năm 2009-
20010 với sự trả lời rõ ràng [1]. Một lưu ý trong kết hợp thuốc giữa
simvastatin liều trên 20mg/ngày với thuốc chống loạn nhịp amiodarone gây
gia tăng nguy cơ tiêu cơ mà có thể dẫn đến suy thận, chết nên FDA Hoa Kỳ

khuyên không phối hợp simvastatin liều >20mg ngày với amiodarone.

Hình 7 a/ Các tiêu chí phối hợp thuốc. b/ Nghiên cứu JELIS phối hợp
statin liều thấp với omega-3 FA.

Hình 8. Những rào cản trong việc đạt đích điều trị
Một vấn đề quan trọng hiện nay trong chiến lược điều trị rối loạn lipid
dù mục tiêu non HDL hay LDL cholestrol là hàng đầu thì sự tuân trị vẫn
đang là một thách thức lớn, ngay tại Hoa Kỳ cũng cho thấy tỷ lệ điều trị đạt
mục tiêu vẫn rất thấp khoảng 10,3% [9]. Những rào cản trong sự tuân trị thể
hiện qua hình 8. Chính vì vậy theo khuyến cáo về dự phòng bệnh tim mạch
của Tổ Chức Y Tế Giới (WHO) 2007, có một tiêu chí thực hành quan trọng
nhất là "trừ khi có những chỉ định bắt buộc dùng những thuốc đặc trị,
những thuốc giá rẻ cần phải được dùng. Thuốc generic bảo đảm chất
lượng tốt được khuyến cáo"
[19]

Tóm lại. Với những chứng cứ mới cho thấy non-HDL cholesterol có
giá trị dự đoán BMV cao hơn LDL cholesterol đơn thuần. Điều trị tích cực
các rối loạn lipoprotein bao gồm các biện pháp:
- Tiết thực Địa Trung Hải + Luyện tập vận động.
- Để đạt cả các mục tiêu non HDL cholesterol, LDL cholesterol và
Apo B: Statin liều cao và/hoặc Phối Hợp Thuốc (Statin liều chuẩn với
Niacin, Omega 3 hoặc Fibrate).
- Trong chiến lược chỉ định dùng thuốc nhằm giảm mức thấp nhất các
lipoprotein sinh xơ vữa phải bảo đảm tính an toàn và tính hiệu qủa - kinh tế
theo tiêu chí của WHO với sự cần thiết sử dụng thuốc generic bảo đảm chất
lượng.
- Cần một nỗ lực nhiều mặt của Y tế, gia đình và toàn cộng đồng trong
thay đổi lối sống và sự tuân trị