VITAMIN D pps

VITAMIN D

Biểu tượng: Vitamin chống còi xương.
Cấu trúc:
Nhóm các chất cấu trúc gần nhau, dẫn chất của sterol:
- Vitamin D
1
là hỗn hợp (1:1) vitamin D
2
+ lumisterol.
- Vitamin D
2
: Dẫn chất chiếu xạ của ergosterol.
- Vitamin D
3
: vitamin D tự nhiên/ dầu gan cá biển; cũng tạo thành
khi chiếu xạ của 7-dehydrocholesterol.
- Vitamin D
4
, dẫn chất chiếu xạ của 22-dihydroergosterol;
- Các vitamin D
2-6
chỉ khác nhau ở gốc R
17
(mạch nhánh).
Hoạt tính có ý nghĩa nhất là các vitamin D
2
và D
3
.
Bảng 13.2. Các vitamin D

Công thức chung Vitamin R
17

D
2


D
3

D
4

D
5


D
6

Bảng 7-Vita./dh Vitamin D-tiếp
Nguồn vitamin D thiên nhiên:
- Trứng, sữa, thực phẩm thông thường chứa vitamin D tỷ lệ thấp;
- Giàu Vita. D: nấm men, dầu ca cao, dầu gan một số loài cá biển: cá tuyết,
cá trích, cá sardine, cá ngừ, cá ngừ vây xanh
- Chất 7-dehydrocholesterol trong da, chiếu UV  vitamin D
3
.
R
HO

CH
2
CH
3
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
19
12
13
14
15
16
17
18
H
3
C
CH
3
CH
3
CH

3
H
3
C
CH
3
CH
3
H
3
C
CH
3
CH
3
Et
H
3
C
CH
3
CH
3
Et
H
3
C
CH
3
CH

3
CH
3
Như vậy phơi nắng hợp lý là một giải pháp chống còi xương.
Chuyển hóa vitamin D trong cơ thể:
* Vitamin D
2
và D
3
(thiên nhiên): Chỉ là tiền vitamin D.
Hệ enzym ở gan và thận ch/h vita. D  sản phẩm hoạt tính:
- Vita. D
2
 25-hydroxy-ergocalciferol (25-HEC) (1).
- Vita. D
3
 25-hydroxy-cholecalciferol (25-HCC, calcifediol) (2).
Các sản phẩm (1) và (2) tiếp tục chuyển hóa ở thận.
 các chất hoạt tính trực tiếp:
- (D
2
): 25-HEC  1, 25-dihydroergocalciferol (1, 25-DHEC).
- (D
3
): Calcifediol (25-HCC)  Calcitriol.
* Vitamin D tổng hợp: Chuyển hóa nhanh ở gan:
Alfacalcidol  calcitriol hoạt tính.
Dihydrotachysterol  25-hydroxydihydrotachysterol hoạt tính.
Hoạt tính sinh học:
Tham gia vào chu trình hấp thu-đào thải Ca, P cấu trúc xương, khớp, răng

và tổ chức khác. Các sản phẩm ch/h hoạt tính trực tiếp:
+ 25-hydroxycholecalciferol (25-HCC), tạo ra ở gan;
Hoạt tính tái hấp thu phosphat ở ống thận;
+ 1

, 25-dihydroxycholecalciferol (1, 25-DHCC), tạo ra ở thận,
Điều hòa hấp thu-thải trừ calci ở màng ruột, xương, cơ.
Tuổi già cần đến vitamin D chống loãng xương.
Còi xương kháng vitamin D: Uống vitamin D kém hiệu qủa.
Nguyên nhân: Do mất khả năng chuyển hóa vitamin D.
Dược động học vitamin D:
Vitamin D dễ hấp thu ở đường tiêu hóa, tăng hấp thu khi thức ăn giàu chất
béo; acid mật rất cần thiết cho hấp thu.
Vitamin D gắn với -globulin huyết tương; tích lũy trong mô mỡ và cơ
vân, giải phóng khi cơ thể cần.
Vitamin D
2
và D
3
là các tiền vitamin, tác dụng chậm, kéo dài.
Các sản phẩm chuyển hóa phát huy tác dụng nhanh và thời hạn tác dụng
ngắn.
Vitamin D hòa tan trong sữa mẹ. Thải trừ qua đường mật-ruột.
Bảng 8-Vita/dh Vitamin D-tiếp
Nhu cầu vitamin D hàng ngày:
- Người lớn khoẻ mạnh, không phơi nắng:  400 UI/ngày.
- Trẻ em bình thường: 100 UI/ngày là đủ phòng còi xương.
Độc tính:
Khi dùng liều cao và thời gian dài (1.000 UI/kg/24 h), gây:
- Tăng calci/huyết, sỏi thận ở người lớn;

- 2.000 UI/kg/24 h liên tục: TE sinh trưởng mất cân đối.
Mức độ cao hơn: Vô cơ hóa mô xương, mềm-xốp xương dễ gẫy.
VITAMIN D
3

Tên khác: Cholecalciferol; Colecalciferol
Công thức:
HO
CH
2
CH
3
H
3
C
CH
3
CH
3




Tên khoa học: 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-3-ol
Điều chế:
1. Dầu gan cá biển: Tách từ phần không XF hóa; cất phân tử.
2. Tổng hợp: Từ cholesterol acetat (xem HD II):
Tính chất: Tinh thể hình kim màu trắng; mất hoạt tính do bức xạ UV.
Hấp thụ UV: 
MAX

ở 265 nm (cyclohexan); []
D
20
= 110
o
(ethanol).
Không tan/ nước; tan trong ethanol, dầu béo, dung môi hữu cơ.
Phản ứng Car-Price (thuốc thử SbCl
3
/cloroform): vitamin D
3
cho màu vàng
ánh hồng  xanh lục nhạt. Sắc ký lớp mỏng, so với chuẩn.
Định lượng: Bằng các phương pháp sau:
1. Quang phổ UV: áp dụng cho chế phẩm thuần vitamin D
2. HPLC: là phương pháp khả thi nhất.
Đơn vị quốc tế: 1UI tương đương 0,025 g vitamin D
2
và D
3

(trên gà giò chỉ đúng với vitamin D
3
).
Chỉ định: Dùng vitamin D
2
hoặc D
3
; vitamin D
2

hiệu qủa với trẻ em.
- Loãng xương (cao tuổi): Uống, tiêm IM 400 UI/24 h.
Thiểu năng gan dùng liều cao hơn: 40 000 UI/24 h.
- Còi xương (TE): Uống 100-200 UI/24 h.
Phòng còi xương ở trẻ em, uống liều thấp hơn điều trị.
Bảng 9-Vita. /dh Vita. D
3
-tiếp
- Còi xương kháng vitamin D (TE): Uống tới 500.000UI/24 h.
- Thiểu năng tuyến cận giáp: Uống 50.000-200.000 UI/24 h.
Chú ý: Điều chỉnh liều hàng tuần theo nồng độ Ca
++
/máu.
Không dùng liên tục, phân thành đợt điều trị 7-10 ngày.
* Các trường hợp dùng vitamin D dạng chuyển hóa hiệu qủa hơn:
- Còi xương kháng vitamin D, xốp xương:
+ Calcitriol: NL, uống hoặc tiêm IM 0,25 g/24 h; đợt 2-4 tuần.
+ Alfacalcidol: NL, uống 0,5-1 g/24 h. TE, uống: 0,05 g/24 h.
- Thiểu năng tuyến cận giáp trung bình và nặng:
Calcitriol: NL, uống 0,5-4 g/lần 3 lần/tuần.
* Chế phẩm vitamin D
3
dược dụng:
1. Colecalciferol đậm đặc trong dầu:
Colecalciferol  500.000 UI/1 g dầu thực vật + chất ổn định:
Dầu màu vàng sáng; tan nhẹ trong ethanol; dùng để bào chế dung dịch dầu
pha loãng, uống theo giọt; nang dầu vitamin A, D.
Bảo quản: Đựng đầy lọ, nắp kín. Tránh ánh sáng, để kho lạnh 6-15
o
C.

2. Bột nguyên chất vitamin D
3
:
Dùng pha tiêm (0,75% cholecalciferol / ethyl oleat).
Bảo quản: Tránh ánh sáng, đặc biệt tránh bức xạ UV.
VITAMIN D
2

Tên khác: Ergocalciferol
HO
CH
2
CH
3
H
3
C
CH
3
CH
3
CH
3
Công thức:


Tên KH: 9,10-Secoergosta-5,7,10(19),22-tetraen-3-ol
Điều chế: Qui trình Windaus (1932).
Chiếu xạ dung dịch ergosterol bằng bức xạ UV:
Ergosterol Lumisterol Tachysterol Vitamin D

2

[]
D
20
= -113
o
[]
D
20
= -191
o
[]
D
20
= -86
o
3 []
D
20
=
+103
o

không h/t không h/t không h/t hoạt tính

Lumisterol và Tachysterol được gọi là các
tiền vitamin D
2
, đi kèm trong sản phẩm chiếu xạ Suprasterol I, II

UV của ergosterol. Vita. D
2
phải được tách khỏi (không hoạt tính)
các tiền chất này.
Bảng 10-Vita/dh Vita. D
2
(tiếp)
Điều kiện chiếu xạ bằng tia UV:
- Khoảng sóng thích hợp là 280-315 nm; < 275 nm mất hoạt tính.
- Thời gian chiếu xạ khoảng 10 h; chiếu lâu hơn vitamin D
2
chuyển tiếp ra
suprasterol I và II, mất hoạt tính.
- Dung dịch thích hợp chiếu xạ: ergosterol 5%/ benzen (Windaus)
hoặc ergosterol/ether (1/5) (Askew).
Một số công thức:


Ergosterol Lumisterol Tachysterol
Tính chất:
Bột k/t màu trắng; KK, AS và nhiệt làm biến màu  vàng nâu.
Nóng chảy ở 115-117
o
C.
Không tan/ nước; tan / ethanol cao độ, dầu béo và d.m. hữu cơ.
Me
CHCHCH
Me
Me
Me

Me
Me
HO
H
Me
CHCHCH
Me
Me
Me
Me
Me
HO
H
Me
CHCHCH
Me
Me
Me
Me
Me
HO
Hấp thụ UV: 
MAX
= 265 nm (ethanol, cyclohexan)
(
MAX
248 nm là của sản phẩm phân huỷ).
Hóa tính:
- Với thuốc thử Carr-Price: cho màu vàng, 
MAX

ở 500 nm.
- Ergocalciferol/ cloroform, thêm acid acetic và Br
2
: cho màu xanh lơ
(ergosterol cho màu xanh lục)- phản ứng Tourtelli-Jafle.
Định lượng: Bằng các phương pháp tương tự vitamin D
3
.
Hoạt tính sinh học:
- Trên người:  vitamin D
3
;
- Động vật:  vitamin D
3
với chuột cống; yếu hơn với gà dò.
Tác dụng: Vitamin D
2
làm tăng nồng độ Ca, P / máu.
Liều cao gây vôi hóa phổi, động mạch và thận. Khắc phục bằng uống KI
hoặc acid gluconic.
Chỉ định: Tương tự như vitamin D
3
, trên người.
Đọc thêm: Một số chất hoạt tính vitamin D:
1. Vitamin D
4

Tên khác: 22, 23-dihydroergocalciferol; 22, 23-Dihydrovitamin D
2
Công thức: C

28
H
46
O ptl : 398,65 (xem bảng 13.2.)
Là sản phẩm hydro hóa dây 
22,23
của ergosterol bằng chiếu xạ UV.
Bảng 11-Vita/dh Vita. D
4
(tiếp)
Hoạt tính: Trên người bằng 1/2 hoạt tính vitamin D
2
; tuy nhiên trên gà tơ hoạt tính
cao hơn vitamin D
2
.
2). 25-Hydroxycholecalciferol (25-HCC)
Tên khác: Calcifediol (Ph. Eur)
Là sản phẩm chuyển hóa của cholecalciferol ở gan; tổng hợp năm 1969.
Công thức: C
27
H
44
O
2
ptl : 400,65



Tên KH: 9,10-Secocholesta-5.7,10(19)-trien-3,25-diol

Me
Me
Me
Me
HO
CH
2
OH
25
24
23
22
21
20
Tinh thể màu trắng; nhạy cảm với ánh sáng, không khí và nhiệt. Không tan
trong nước; tan trong dung môi hữu cơ và dầu béo. 
MAX
ở 265 nm. Bảo quản ở 2-
8
o
C trong khí quyển N
2
.
Hoạt tính sinh học:
Hoạt tính của vitamin D
3
có chức năng hấp thu calci ở màng ruột. T
1/2

khoảng 16 ngày; thời hạn tác dụng 15-20 ngày. Được dùng trong các trường hợp

giảm Ca
++
/máu, rối loạn dưỡng xương và co cơ, thiểu năng tuyến cận giáp.
Liều dùng: Người lớn, uống 300-350 g/tuần; điều chỉnh liều phù hợp.
3). 1, 25-Dihydroxycholecalciferol (1, 25- DHCC)
Tên khác: Calcitriol; 1, 25-Dihydro vitamin D
3

Công thức: C
27
H
44
O
3
ptl : 416,65



Tên KH: 9,10-Secocholesta-5.7,10(19)-trien-1, 3,25-triol
Là sản phẩm chuyển hóa của vitamin D
3
ở thận, chức năng thu hồi P.
Me
Me
Me
Me
HO
CH
2
OH

25
24
23
22
21
20
OH
Bột kết tinh màu trắng; nhạy cảm với không khí, ánh sáng và nhiệt. Tan
trong dung môi hữu cơ và dầu béo; không tan trong nước.
Chảy ở 111-115
o
C; Hấp thụ UV: 
MAX
ở 264 nm;  = 19000.
Hoạt tính sinh học:
Là một trong các sản phẩm chuyển hóa của vitamin D
3
hoạt tính, với chức
năng tái hấp thu phosphat ở thận. T
1/2
3-8 h; thời hạn tác dụng 1-2 ngày. Dùng khi
nồng độ phosphat/máu thấp, loạn dưỡng xương, còi xương kháng vitamin D, thiểu
năng tuyến cận giáp.
Liều dùng: Người lớn, uống 0,25-3 g/24 h;
Tiêm IM hoặc IV chậm 0,5-3 g/lần/2 ngày.
4). Dihydrotachysterol
Công thức: C
28
H
46

O ptl : 398,65 (đồng phân của vitamin D
4
).
Bảng 12-Vita/dh Vita. D (tiếp)



Me
Me
Me
Me
Me
Me
HO
25
24
23
22
21
20
Tên KH: 9,10-Secoergosta-5,7,22-tetraen-3-ol
Windaus và cộng sự điều chế năm 1932 bằng khử hóa tachysterol.
Tinh thể hình kim màu trắng; nóng chảy ở 125-127
o
C; 
MAX
: 242, 251 và
261 nm. Không tan trong nước; tan trong dung môi hữu cơ và dầu béo.
Hoạt tính sinh học:
Vào cơ thể chuyển hóa thành 25-hydroxydihydrotachysterol có hoạt tính

vitamin D cao hơn chất mẹ. Được dùng điều trị thiểu năng tuyến cận giáp, loạn
dưỡng xương, rối loạn vận cơ.
Liều dùng: Người lớn, uống 0,1-2,5 mg/24 h.
Dạng bào chế: Viên nang 0,125 mg.