THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM – PHẦN 2 pot

THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM –
PHẦN 2

B. THUỐC ĐỐI KHÁNG MUSCARINIC (ĐỐI KHÁNG M)
(Antimuscarinic

Hủy phó giao cảm)
* Tác dụng:
- Giãn cơ trơn: Giảm nhu động ruột; giãn mật và ống dẫn mật;
giãn bàng quang (bí đái).
- Giảm tiết (nước bọt, dịch dạ dày, chất nhày niêm mạc ruột);
- Giãn đồng tử, giãn phế quản; giảm điều tiết mắt, tăng nhãn áp.
- Một số chất ức chế TKTW (qua được hàng rào máu-não).
Cơ chế tác dụng: Tranh chấp trên các thụ thể muscarinic (3 kiểu).
Bảng 43-Phó g. cảm/dh Antimuscarinic-tiếp
- Thuốc đa tác dụng: Tranh chấp cả 3 kiểu thụ thể.
- Thuốc tác dụng chọn lọc: Chỉ tranh chấp trên 1- 2 kiểu thụ thể.
* Phân loại: Căn cứ vào nguồn gốc và cấu trúc hóa học:
Nhóm 1. Thuốc nguồn gốc thiên nhiên và BTH.
Nhóm 2. Thuốc tổng hợp: Các ammonium IV; amin (II, III).
+ Ammonium IV: Clidinium bromid, glycopyrrolat, isopropamid,
hexocyclium, mepenzolat bromid, methanthelin bromid…
+ Các amin: Dicycloverin, oxyphencyclin, tridihexethyl.
1. Các chất đối kháng muscarinic thiên nhiên + BTH
* Các alcaloid họ Solanaceae và dẫn chất
ATROPIN
Là một trong các alcaloid cây họ Solanaceae:
Atropa belladona; Datura stramonium Chiết suất năm 1833.
Cấu trúc: Ester, dẫn chất tropanol (tropin) + acid tropic.
ATROPIN SULFAT
Tên khác: Atropisol

. H
2
O
. H
2
SO
4
2
C
6
H
5
OH
CH
2
CH
OCO
CH
3
H
H
H
N
1
2
4
6
7
8

Tropin
A
c
i
d

t
r
o
p
i
c
Công thức:



Tên KH: 1H, 5H-Tropan-3-ol ()-tropat sulfat (2:1) monohydrat
Điều chế: Qui trình chiết alcaloid.
Tính chất: Bột k/t màu trắng, mất nước ở KK khô; biến màu/AS.
Dễ tan/ nước, ethanol, glycerin; không tan/ ether.
[]
D
20
= -0,05 đến +0,05
o
(2,5 g/15 ml nước).
Định tính:
- Đun cách thủy đến khô atropin/HNO
3
đặc; cho vài giọt dung dịch KOH

3%/methanol; xuất hiện màu tím (phản ứng Vitali):



R
R'
NO
2
HNO
3
R''
OKON
KOH
Bảng 44-Muscarinic/dh Atropin-tiếp
- Cho kết tủa với thuốc thử chung alcaloid.
- Dung dịch nước cho phản ứng ion SO
4
2-
(với BaCl
2
)
- Phổ IR hoặc sắc ký; so với atropin sulfat chuẩn.
Định lượng: Aacid-base/ acid acetic khan; HClO
4
0,1 M; đo thế.
Tác dụng: Antimuscarinic; Thuốc đa tác dụng điển hình.
Chỉ định: Cho tất cả các mục đích dùng thuốc đối kháng M.
- Đau bụng, parkinson, giảm nhịp tim:
+ Uống: NL: 0,1-2 mg/4-6 h; TE:  0,4 mg/kg/6 h.
+ Tiêm IM, IV, dưới da: NL, 0,4-0,6 mg/4-6 h.

- Giải độc thuốc ph/bế cholinesterase, nấm độc Amanita: 1-2 mg/h.
- Chống viêm màng mạch nho (uveitis), giãn cơ thể mi;
giãn đồng tử phẫu thuật (homatropin tốt hơn atropin).
D.d. 1-2%; tra 1 giọt/lần; duy trì bằng thuốc mỡ 1%.
- Trước đây: Khí dung trị hen NL: 0,25 mg/kg/lần. Hiện đã bỏ.
Dạng bào chế: Viên 0,4 mg; ống tiêm 0,25 mg/ml; Dịch mắt 0,5-3%.
Cồn belladon: 0,03% alcaloid toàn phần/cồn 70
o
.
Tác dụng KMM:
- Khô miệng khó nuốt, khô da kém chịu nóng (giảm tiết);
- Sợ ánh sáng (giãn đồng tử), hoa mắt do tăng nhãn áp.
- Bí đại-tiểu tiện (do giãn cơ ruột, bàng quang);
- Trào dịch dạ dày (ợ) do giãn cơ thắt thực quản.
- Tăng nhịp tim.
Ngộ độc: Liều cao gây ngộ độc, triệu chứng:
- Sốt cao, nôn, mất định hướng, ảo giác, mẩn đỏ không dị ứng;
- Trụy tuần hoàn, hô hấp có thể tử vong.
Trẻ em nhạy cảm hơn: mất đàn hồi co-giãn cơ, liệt não.
Giải độc: Bằng thuốc muscarinic, acetylcholin (t/d đối kháng).
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
HYOSCYAMIN SULFAT
Công thức: Đồng phân tả tuyền của atropin.
Nguồn gốc: Là alcaloid một số loài Hyoscyamus, họ Solanaceae.
Tính chất: Bột k/t màu trắng, biến màu ngoài AS, KK;
Rất tan trong nước, ethanol; khó tan hơn trong ether.
[]
D
20
= -24 đến -29

o
(2,5 g/50 ml nước).
Tác dụng: Là 1/2, hoạt tính của atropin  hiệu lực > atropin 2 lần.
Giãn đồng tử và giảm tiết < atropin.
Bảng 45-Antimuscarinic/dh Hyoscyamin-tiếp
Chỉ định:
- Các triệu chứng liên quan co thắt cơ trơn: ruột, dạ dày
NL, uống 0,125-0,5 mg/lần  3-4 lần/24 h. TE: 0,125 mg/4 h.
Tiêm (IV, IM, dưới da): cùng liều trên.
- Giải độc thuốc muscarinic: Tỷ lệ: hyoscyamin/ neostigmin (2/1).
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
IPRATROPIUM BROMID
Là atropin ammonium hóa với isopropyl bromid:
Công thức:



Tính chất:
Bột kết tinh màu trắng, vị đắng.
Tan/ nước, Et-OH; khó tan/ dung môi hữu cơ.
Tác dụng: Giãn phế quản (như thuốc kích thích thụ thể 
2
).
Uống kém hấp thu; hít hiệu qủa, khó vào máu qua phổi.
Chỉ định: Hen phế quản (phối hợp), nghẽn đường hô hấp.
Liều dùng: Dạng khí dung;
NL, TE >12 tuổi: Hít 1-2 liều (20-40 g)/lần 3-4 lần/24 h.
Dạng bào chế: Ống hít phân liều 20 g/lần hít .
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
CH(CH

3
)
2
+
H
3
C
. Br
C
6
H
5
OH
CH
2
CH
OCO
H
N
* Các chất BTH từ tropin



Công thức chung
Là ester của tropin với dẫn chất acid acetic.
Bảng 46-Antimuscarinic/dh
Bảng 10.14. Một số chất bán tổng hợp từ tropin

Tên thuốc R
1

R
2
Chỉ định Liều dùng
Homatropin .HBr -C
6
H
5
-OH Nhãn khoa Nhỏ d.d. 2%
Anisotropin
methylbromid
-C
3
H
7
-C
3
H
7
Co thắt ruột NL, uống:
50 mg/lần
Tropin
OH
N
H
H
CH
3
+
R
2

R
1
HOOC CH
CH R
1
R
2
N
H
H
CH
3
OCO

HOMATROPIN HYDROBROMID
Công thức: Ghép công thức chung với các nhóm thế ở bảng 10.14.
C
16
H
21
NO
3
. HBr ptl : 356,26
Tên KH: 1H, 5H-Tropan-3-ol mandelat hydrobromid
Điều chế: Ester hóa tropin với acid mandelic/HCl  homatropin .HCl;
Chuyển về homatropin base bằng NH
3
, chiết bằng cloroform;
Cô đuổi cloroform, hòa cặn vào HBr loãng, để kết tinh:

Tropin + Homatropin .HCl
Homatropin .HCl + NH
3
 Homatropin base
Homatropin base + HBr  Homatropin .HBr
Tính chất: Bột k/t màu trắng; biến màu ngoài KK, AS; F = 214-217
o
C.
Tan/ nước; Et-OH; khó tan/ ether, cloroform.
Tác dụng:  atropin; thời hạn tác dụng 1-2 ngày (ngắn hơn atropin)
PhCHHOOC
OH
HCl
H
2
O
Chọn lọc: Giãn đồng tử, liệt cơ thể mi
Chỉ định: Thay atropin gây giãn đồng tử/ phẫu thuật mắt.
Phối hợp để hạn chế t/d phụ thuốc hoạt tính giao cảm.
Liều dùng: Dung dịch 2 và 5%; nhỏ mắt 1 giọt/lần.
Tác dụng KMM: < atropin. Đề phòng ngộ độc toàn thân khi dùng kéo dài.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Tự đọc: Anisotropin methylbromid Tên khác: Octatropin methylbromid
Công thức:
C
17
H
32
BrNO
2

ptl : 362,35

Tên khoa học: 8-Methyltropinium bromid 2-propylpentanoat
Chỉ định: Co thắt ruột; tăng tiết dịch dạ dày (trào ngược).
Bảng 47-Antimuscarinic/dh
* Dẫn chất 6,7-epoxytropin
CH(C
3
H
7
)
2
Br
+
H
3
C
CH
3
N
H
H
H
OCO
HYOSCINE HYDROBROMIDE
Tên khác: 6,7-Epoxy-atropin; Scopolamin hydrobromid
Công thức:

Nguồn gốc: Alcaloid của một số cây họ Solanaceae:
Scopolia atropoides, Hyoscyamus niger, Datura stramonium
Tính chất: Bột k/t màu trắng, không mùi; biến màu ngoài KK, AS;
Tan/ nước, Et-OH; khó tan / dm. hữu cơ. []
D
20
= -22
o
đến -26
o
(nước).
Tác dụng: Antimuscarinic đa tác dụng ( atropin).
Tác dụng ngoại vi và trung ương. Uống dễ hấp thu.
Một số điểm khác với atropin:
- Ức chế vỏ não, đặc biệt vùng vận động (gây ngủ gật, quên).
- Giãn đồng tử, giảm tiết: > atropin;
. HBr
O
N
H
H
H
CH
3
OCO
CH
CH
2
OH

C
6
H
5
1
2
4
6
7
8
- Giãn phế quản, giảm nhu động ruột, thời hạn t/d: < atropin.
Chỉ định và liều dùng:
- Say tàu xe: NL, uống 0,25-0,8 mg trước lúc xe chạy 30 phút.
- Nhãn khoa (giãn đồng tử): Dung dịch 0,25-3%, tra 1 giọt/lần.
- Tiền mê (chống nôn): Tiêm dưới da 0,4 mg trước gây mê 30 phút.
Tác dụng KMM: Tương tự atropin; gây ngủ gật, hay quên.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Tự đọc: METHSCOPOLAMIN BROMID
Tên khác: Hyoscin methylbromid; Scopolamin methylbromid
Công thức:
C
18
H
24
BrNO
4

ptl : 398,30

Tên khoa học: 6,7-epoxy-3-hydroxy-8-methyl-1H, 5H-tropanium tropat

Bảng 48-Antimuscarinic/dh Methscopolamin-tiếp
Br
+
H
3
C
CH
3
O
N
H
H
H
OCO
CH
CH
2
OH
C
6
H
5
Điều chế:
Dung dịch scopolamin base trong benzen, thêm methyl bromid, khuấy đều
và để yên: Kết tinh dạng ammonium IV của scopolamin.
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng hoặc tinh thể không màu, vị đắng.
Rất tan trong nước; tan trong ethanol; không tan trong ether, cloroform.
Tác dụng: Antimuscarinic đa tác dụng.
- Giảm nhu động ruột: chọn lọc hơn atropin và scopolamin;
- Giảm tiết tuyến ngoại tiết.

Ảnh hưởng không đáng kể trên thần kinh trung ương nên ít độc.
Chỉ định:
- Đau bụng do tăng nhu động ruột; phối hợp điều trị viêm loét dạ dày;
- Chảy nước bọt, ra mồ hôi nhiều;
- Giảm nhịp tim trung bình do nguyên nhân thần kinh phế vị.
Liều dùng: Người lớn, uống 2,5-5 mg/lần  4 lần/24 h. Viên 2,5 mg.
Trẻ em, uống 0,2 mg/kg/24 h.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
BUTYLSCOPOLAMIN BROMID
Tên khác: Buscopan bromid
Công thức:
C
21
H
30
BrNO
4

ptl : 440,40

Tên KH:
8-Butyl-6, 7-epoxy-3-hydroxy-1H, 5H-tropanium bromid (-)-tropat
Dạng ammonium của scopolamin với butyl bromid.
Bột kết tinh màu trắng; chảy ở khoảng 142-144
o
C. Rất tan trong nước; tan
trong ethanol; khó tan trong dung môi hữu cơ. []
D
20
= -20

o
8 (dung dịch nước).
Tác dụng: Antimuscarinic ưu thế giãn cơ trơn. Không thâm nhập vào não.
Chỉ định: Đau do co thắt ruột dạ dày, mật, đường niệu-sinh dục.
Liều dùng: NL, trẻ em > 12 tuổi, uống, tiêm 10-20 mg/lần  3 lần/24 h;
H
9
C
4
Br
+
CH
3
O
N
H
H
H
OCO
CH
CH
2
OH
C
6
H
5
Tối đa 100 mg/24 h. Trẻ em < 12 tuổi, tiêm 2,5-5 mg/lần.
2. Thuốc antimuscarinic tổng hợp hóa học
Cấu trúc: Là các amin (II, III) và ammonium IV ( với thuốc TN)

Tác dụng: Antimuscarinic chọn lọc ống tiêu hóa, cơ trơn và mắt;
Hoạt tính khác: < Atropin hoặc không đáng kể.
Chia ra hai nhóm :
N 1: Thuốc tác dụng chọn lọc trên ống tiêu hóa, cơ trơn.
N 2: Thuốc tác dụng chọn lọc trên mắt.
Bảng 49-Antimuscarinic/dh
Nhóm 1. Thuốc antimuscarinic chọn lọc trên ống tiêu hóa (bảng 10.15)
Bảng 10.15. Thuốc antimuscarinic ưu thế trên ống tiêu hóa

Tên chất Công thức Chỉ định Liều dùng
* Cấu trúc ammonium IV
Clidinium bromid Co thắt ruột 2,5 mg/lần
Glycopyrrolat Co thắt cơ trơn 1-4 mg/lần
Hexocyclium
methylsulfat


Co thắt ruột 100 mg/24h
Isopropamid iodid Co thắt ruột 5-10 mg/lần
Mepenzolat bromid Co thắt ruột 25-50 mg/lần
Methanthelin bromid xem trong bài Co thắt cơ trơn 50-100 mg/lần
Poldine methylsulfat Co thắt cơ trơn 2-4 mg/lần
Procyclidine .HCl Parkinson, cơ cơ 2,5-30 mg/24 h
Propanthelin bromid xem trong bài Co thắt cơ trơn 30 mg/lần
Tridihexethyl clorid Co thắt cơ trơn 25-75 mg/lần

* Cấu trúc amin
Dicycloverine . HCl xem trong bài Co thắt ruột, mật 10-20 mg/lần
Oxyphencyclimin Co thắt ruột 5-10 mg/lần

DICYCLOVERINE HYDROCLORID
Tên khác: Dicyclomine hydroclorid
Công thức:
C
19
H
35
NO
2

ptl : 345,94
. HCl
N(C
2
H
5
)
2
CH
2
CH
2
COO

Tên KH: 2-(Diethylamino)ethyl bicyclohexyl-1-carboxylat hydroclorid
Nguồn gốc: Tổng hợp hóa học.
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi; chảy ở 164-166
o
C.

Tan trong nước; dễ tan trong ethanol, methylen clorid.
Hóa tính: Tính base; bị thủy phân /pH kiềm (ester).
Định tính:
- Phổ IR, sắc ký; so với dicyclomin chuẩn.
- Dung dịch nước cho phản ứng của ion Cl
-
.
Bảng 50-Antimuscarinic/dh Dicycloverin-tiếp
Định lượng: Acid-base/ ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo điện thế.
Tác dụng: Antimuscarinic ưu thế giãn cơ trơn đường tiêu hóa, mật.
Chỉ định: Viêm ruột co thắt, đau co thắt mật mật
Phối hợp với antacid điều trị viêm loét tá tràng.
Liều dùng: NL, uống hoặc tiêm IM 10-20 mg/4-6 h;
TE > 6 tháng tuổi: 1/2 liều NL.
Dạng bào chế: Viên 10 và 20 mg; ống tiêm 20 mg/2 ml.
Tác dung KMM: Đề phòng như với atropin và scopolamin.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
PROPANTHELIN BROMID
Tên khác: Panthelin
Công thức:
C
23
H
30
BrNO
3

ptl : 448,42

Tên khoa học: (Methyl)bis(1-methylethyl)[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]

ethyl] ammonium bromid
Tính chất: Bột màu trắng ánh vàng, hút ẩm; biến màu / không khí, AS.
Dễ tan trong nước, alcol, methylen clorid.
Hóa tính: Tính khử do nhân xanthen; dễ bị thủy phân (ester).
O
COO CH
2
CH
2
CH
3
Br
+
N
CH(CH
3
)
2
CH(CH
3
)
2
Định tính:
1. Hấp thụ UV: 
MAX
246 và 282 nm (6mg/100 ml methanol);
E(1%, 1cm) 115-125 và 57-63, tương ứng.
2. Kết tủa bằng đun sôi với NaOH; lọc thu cặn, rủa sạch, sấy khô.
Hòa cặn / H
2

SO
4
đặc: màu vàng, huỳnh quang xang lục/UV 365 nm.
3. Dung dịch cho phản ứng của ion Br
-
.
Định lượng: Acid-base/CH
3
COOH khan; HClO
4
0,1 M; đo thế.
Tác dụng: Antimuscarinic cấu trúc amonium IV.
Chọn lọc giảm co thắt cơ trơn đường tiêu hóa;
Tiêm sẽ có tác dụng giảm tiết dịch dạ dày đáng kể.
Hấp thu tốt ở đường tiêu hóa; t
1/2
khoảng 9 h.
Chỉ định: Đau bụng do tăng nhu động dạ dày- ruột.
hoặc uống 15 mg trước bữa ăn và 30 mg lúc đi ngủ.
Dạng bào chế: Viên 7,5 và 15 mg.
Bảng 51-TKTV/dh Propanthelin-tiếp
Liều dùng: NL, uống 7,5 mg/lần  3 lần/24 h,
Tác dụng KMM: Chung như các thuốc antimuscarinic.
Bảo quản: Tránh ánh sáng; tránh ẩm.
Đọc thêm: METHANTHELIN BROMID
Tên khác: Banthin bromid; Gastron
Công thức:


C

21
H
26
BrNO
3
ptl : 420,36
Tên khoa học: N,N-Diethyl-N-methyl-2-[(9H-xanthen-9-ylcarboxyl)oxy]
ethanaminium bromid
Tính chất:
Bột kết tinh màu trắng, vị đắng, không mùi; bị biến màu ngoài không khí,
ánh sáng; nóng chảy ở 171-177
o
C.
Rất tan trong nước, ethanol, cloroform; không tan trong ether;
+
Br
CH
3
N(C
2
H
5
)
2
CH
2
CH
2
COO
O

Dung dịch nước có pH 5,0-5,5 và bị thủy phân sau vài ngày.
Hấp thụ UV: 
MAX
= 246 và 282 nm, với E(1%, 1cm) 135 và 69 tương ứng.
Tác dụng: Thuốc cấu trúc ammonium IV, antimuscarinic.
Tác dụng trội trên ống tiêu hóa: giảm nhu động ruột.
Không giảm tiết dịch dạ dày ở liều điều trị.
Chỉ định: Đau bụng do co thắt nhu ruột.
Liều dùng: NL, uống 50-100 mg/lần  4 lần/24 h.
TE, uống ban đầu 12,5 mg/lần  2 lần/24 h.
Dạng bào chế: Viên 12,5 và 50 mg.
Tác dụng KMM: Chung như các thuốc antimuscarinic, nhưng mức độ cao hơn; có
thể gây độc trên thần kinh trung ương.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Nhóm 2. Thuốc antimuscarinic ưu thế tác dụng trên mắt
Danh mục thuốc: Tropicamid, cyclopentolat hydroclorid,
TROPICAMID
Tên khác: Mydriacyl
Công thức:

C
17
H
20
N
2
O
2
ptl : 284,36
Bảng 52-TKTV/dh Tropicamid-tiếp

Tên khoa học: N-Ethyl-3-hydroxy-2-phenyl-N-(pyrid-4-ylmethyl)propionamid
Tính chất:
Bột kết tinh màu trắng, mùi nhẹ; biến màu ngoài ánh sáng, không khí.
Khó tan trong nước (1 g/500 ml); tan trong cloroform, d.d. acid mạnh;
tan tự do trong alcol. []
D
20
= -0,1
o
đến +0,1
o
(ethanol).
Hóa tính: Tính base (do pyridin) và dễ thủy phân (amid).
Định tính:
- Hấp thụ UV: 
MAX
ở 254 nm với E(1%, 1cm) 170-190 (HCl 0,1 M).
- Đun cách thủy hỗn hợp 5 mg chất thử và 0,1 g acid citric trong anhydrid
acetic: màu vàng đỏ nhạt.
Et
NCO
CH
2
CH
CH
2
OH
N
- Phổ IR hoặc sắc ký lớp mỏng, so với tropicamid chuẩn.
Định lượng:

Acid-base/ acid acetic khan; HClO
4
0,1M.
Quang phổ UV, đo ở 254 nm (dung dịch tra mắt-BP 2003)
Tác dụng: Antimuscarinic; hiệu lực < atropin.
Ưu thế giãn đồng tử với thời hạn ngắn.
Chỉ định: Khám mắt (giãn đồng tử):
Tra 1 giọt dung dịch 0,1; 0,5 hoặc 1%; trẻ em dùng dung dịch 0,1-0,5%.
Đạt hiệu lực tối đa sau tra thuốc 20-25 phút, kéo dài 15-20 phút; tuy nhiên
khôi phục hoàn toàn sau 5-6 h.
Triệu chứng sợ ánh sáng chỉ kéo dài 2 h (< alcaloid belladona).
Muốn kéo dài tác dụng phải tra liều bổ sung sau liều trước 30 phút.
Tác dụng KMM: Bệnh nhân glaucom có thể tăng nhãn áp;
Tác dụng phụ toàn thân do lan theo đường thông mắt-miệng: khô miệng,
tăng nhịp tim. Thận trọng khi dùng cho trẻ em.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.

CYCLOPENTOLAT HYDROCLORID
Tên khác: Cyclogyl; Mydrilat
Công thức:


C
17
H
25
NO
3
ptl : 327,85
Tên khoa học: 2-(1-Hydroxycyclopentyl)-2-phenylacetat

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, bền trong không khí; chảy ở 137-141
o
C.
Dễ tan trong nước, ethanol; không tan trong ether.
Hóa tính: Dễ bị thủy phân (ester); tính base.
Bảng 53-TKTV/dh Cyclopentolat-tiếp
Tác dụng: Antimuscarinic, tương tự atropin; thời hạn tác dụng: < atropin.
Tác dụng ưu thế trên mắt, tương tự tropicamid.
Ph
. HCl
N(CH
3
)
2
CH
2
CH
2
OCOCH
OH