Khảo sát sự biểu hiện của HER2 trong ung thư vú bằng cách kết hợp phương pháp hóa mô miễn dịch và lai tại chỗ gắn huỳnh quang

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.2 MB, 101 trang )

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN


TRẦN THỊ NGỌC MỸ

KHẢO SÁT SỰ BIỂU HIỆN CỦA HER2 TRONG
UNG THƯ VÚ BẰNG CÁCH KẾT HỢP PHƯƠNG
PHÁP HĨA MƠ MIỄN DỊCH VÀ LAI TẠI CHỖ
GẮN HUỲNH QUANG

Chuyên ngành: Di truyền học
Mã số: 60 42 70

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.BS. ÂU NGUYỆT DIỆU

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2011

Lời cám ơn
Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến TS.BS.Âu Nguyệt Diệu – Cô
đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, góp ý và tạo điều kiện tốt nhất để tôi có thể hoàn thành luận
văn này. Một lần nữa tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến Cô.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.BS Nguyễn Văn Thành và ThS.BS Thái Anh Tú đã
nhiệt tình hướng dẫn, truyền đạt nhiều kiến thức quý báu và tạo mọi điều kiện để tôi có thể học
tập và làm việc trong suốt thời gian qua.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các cô, các chú, các anh chị đồng nghiệp đã hổ trợ, truyền
đạt nhiều kinh nghiệm và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian qua.
Tôi xin chân thành cảm ơn các Quý thầy, cô trường Khoa học Tự nhiên TP. HCM đã

truyền đạt nhiều kiến thức cho tôi trong suốt khóa học vừa qua.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể học viên lớp Di truyền K18, những người đã luôn sẵn
sàng giúp đỡ tôi trong học tập.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến anh Khoa, bạn Tuyền đã luôn bên cạnh động viên và chia sẻ
những niềm vui nỗi buồn trong cuộc sống.
Lời cuối cùng, tôi xin gửi đến Ba Mẹ và các anh em của tôi với những lời biết ơn và tình
cảm sâu sắc tận đáy lòng, đã luôn yêu thương, chăm sóc và dạy dỗ tôi lớn khôn như ngày nay.
Tôi xin chân thành cảm ơn tất caû!

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Tiếng Anh

Viết tắt

American Society of Clinical Oncology/College of
American Pathologists

ASCO/CAP

Breast Cancer

BRCA

Carcinom

CAR.

Deoxyribonucleotide acids

DNA

Epidermal growth factor receptor

EGFR

Estrogen receptor

ER

Fluorescent in situ hybridization

FISH

Hematoxylin-Eosin

H&E

Human epidermal (Growth Factor) receptor-2

HER2

Immunohistochemistry

IHC

Immuglobulin

Ig

Message ribonucleotide acids

mRNA

Not otherwised specific

NOS

Progesteron receptor

PR

Silver in situ hybridization

SISH

Tumor, node, metastasis

TNM

MỤC LỤC
MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC HÌNH ẢNH
LỜI MỞ ĐẦU
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Tổng quan về ung thư vú ........................................................................... 4

1.1.1 Cấu trúc và chức năng của tuyến vú ........................................................ 4
1.1.2 Ung thư vú là gì? .................................................................................... 5
1.1.4 Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ ................................................................. 8
1.1.4.1 Dịch tễ học........................................................................................... 8
1.1.4.2 Yếu tố nguy cơ ..................................................................................... 10
1.1.5 Phân loại carcinôm tuyến vú ................................................................... 12
1.1.5.1 Xếp giai đoạn ........................................................................................ 12
1.1.5.2 Phân loại mô bệnh học ......................................................................... 14
1.1.5.3 Phân loại độ mô học............................................................................. 15
1.1.6 Các yếu tố tiên lượng và dự đoán đáp ứng .............................................. 16
1.1.7 Phòng ngừa- Phát hiện sớm ung thư vú ................................................... 16

1.1.8 Triệu chứng, dấu hiệu và diễn tiến .......................................................... 16
1.1.9 Tầm soát và chẩn đoán ............................................................................ 17
1.1.9.1 Chụp X quang (nhũ ảnh) ...................................................................... 17
1.1.9.5 Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ (FNA) .................................................. 17
1.1.9.4 Xạ hình vú ........................................................................................... 17
1.1.9.3 Chụp cộng hưởng từ (MRI) .................................................................. 18
1.1.9.2 Siêu âm ................................................................................................ 18
1.1.9.6 Sinh thiết ............................................................................................. 18
1.1.9.7 Xét nghiệm giải phẫu bệnh và tế bào học ............................................. 18
1.1.9.8 Xét nghiệm máu ................................................................................... 19
1.2 Sinh học của gen HER2 trong ung thư vú .................................................. 19
1.2.1 Giới thiệu gia đình HER ......................................................................... 19
1.2.2 Giới thiệu HER2 trong ung thư vú .......................................................... 21
1.2.3 Giá trị tiên lượng của HER2.................................................................... 23
1.2.4 Giá trị tiên đoán của HER2 ..................................................................... 24
1.2.4.1 HER2 và liệu pháp nội tiết ................................................................... 24
1.2.4.2 HER2 và hóa trị liệu ............................................................................ 25

1.2.4.3 HER2 và trị liệu nhắm trúng đích ......................................................... 25
1.3 Phương pháp xét nghiệm HER2 ................................................................. 27
1.3.1 Hóa mơ miễn dịch (Immunohistochemistry – IHC) ................................. 27

1.3.1.1 Lịch sử phát triển ................................................................................. 27
1.3.1.2 Nguyên tắc ........................................................................................... 27
1.3.1.3 Kháng nguyên ...................................................................................... 28
1.3.1.4 Kháng thể ............................................................................................ 28
1.3.1.5 Hệ thống nhận biết ............................................................................... 28
1.3.1.6 Các phương pháp nhuộm Hóa mô miễn dịch ........................................ 29
1.3.2 Lai tại chỗ gắn huỳnh quang .................................................................. 33
1.3.2.1 Lịch sử phát triển ................................................................................. 33
1.3.2.2 Nguyên tắc của kỹ thuật FISH ............................................................. 34
1.3.2.3 Đoạn dò ............................................................................................... 34
1.3.2.4 Sự biểu hiện của các gen trong kỹ thuật FISH ...................................... 34
1.3.2.5 Ứng dụng của kỹ thuật FISH ................................................................ 35
1.3.3 So sánh phương pháp hóa mơ miễn dịch và lai tại chỗ gắn huỳnh quang. 36
CHƯƠNG 2: VẬT LIỆU – PHƯƠNG PHÁP
2.1 Địa điểm thực hiện đề tài ........................................................................... 37
2.2 Đối tượng nghiên cứu ................................................................................ 37
2.3 Tiêu chuẩn chọn mẫu ................................................................................. 37
2.4 Tiêu chuẩn loại trừ ..................................................................................... 37
2.5 Cách tính cỡ mẫu ....................................................................................... 37
2.6 Cách lấy và xử lý bệnh phẩm ..................................................................... 38
2.6.1 Cố định mô ............................................................................................. 38

2.6.2 Cắt lọc .................................................................................................... 38
2.6.3 Xử lý mô .............................................................................................. 38

2.6.4 Vùi mô.................................................................................................... 39
2.6.5 Cắt mỏng .............................................................................................. 39
2.6.6 Nhuộm Hematoxylin và eosin ............................................................... 40
2.7 Hóa chất, thiết bị trong phương pháp IHC ................................................. 40
2.7.1 Hóa chất ................................................................................................. 40
2.7.2 Thiết bị ................................................................................................... 41
2.7.3 Phương pháp thực hiện IHC .................................................................... 41
2.8 Hóa chất, thiết bị trong phương pháp FISH ................................................ 43
2.8.1 Hóa chất ................................................................................................. 43
2.8.2 Thiết bị ................................................................................................... 44
2.8.3 Phương pháp nhuộm FISH ...................................................................... 44
2.9 Chứng dương và chứng âm ........................................................................ 46
2.10 Xử lý số liệu ............................................................................................ 46
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ - BÀN LUẬN
3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi ..................................................................... 47
3.2 Phân loại mô học ...................................................................................... 49
3.3 Độ mô học ................................................................................................. 52
3.4 Tình trạng di căn hạch .............................................................................. 53
3.5 Sự biểu hiện của thụ thể estrogen, progesterone ......................................... 54

3.6 Sự biểu hiện của thụ thể HER2/FISH .......................................................... 56
3.7 Sự khuếch đại gen HER2/FISH .................................................................. 61
3.8 Tương quan giữa biểu hiện của thụ thể HER2/IHC và biểu hiện của gen
HER2/FISH ...................................................................................................... 65
3.9 Liên quan giữa biểu hiện của gen HER2 và các yếu tố tiên lượng kinh điển
3.9.1 Liên quan giữa gen HER2 và tuổi ........................................................... 70
3.9.2 Liên quan giữa gen HER2 và loại mô học ............................................... 71
3.9.3 Liên quan giữa gen HER2 và độ mô học ................................................. 73
3.9.4 Liên quan giữa gen HER2 và di căn hạch................................................ 74

3.9.5 Liên quan giữa gen HER2/FISH và thụ thể estrogen, progesteron ........... 75
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN - ĐỀ NGHỊ
4.1 KẾT LUẬN ............................................................................................... 78
4.2 ĐỀ NGHỊ .................................................................................................. 79
TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Xếp giai đoạn................................................................................... 13
Bảng 1.2: Cách tính điểm độ mơ học theo phương pháp Elston và Ellis ........... 16
Bảng 1.3: So sánh phương pháp IHC và FISH ................................................. 36
Bảng 2.1: Quy trình xử lý mơ tự động .............................................................. 39
Bảng 2.2: Quy trình nhuộm tự động H&E ........................................................ 40
Bảng 2.3: Cách đánh giá sự khuếch đại gen HER2 trong FISH ........................ 46
Bảng 3.1: Phân bố nhóm tuổi .......................................................................... 47
Bảng 3.2: So sánh phân bố tuổi với các nghiên cứu khác ................................. 48
Bảng 3.3: Phân bố loại mô học......................................................................... 49
Bảng 3.4: So sánh phân bố loại mô học theo tỷ lệ với các nghiên cứu khác ...... 51
Bảng 3.5: Phân bố độ mô học .......................................................................... 52
Bảng 3.6: So sánh tỷ lệ độ mô học với các nghiên cứu ..................................... 53
Bảng 3.7: Tình trạng di căn hạch...................................................................... 53
Bảng 3.8: Sự biểu hiện của thụ thể estrogen, progesterone ............................... 54
Bảng 3.9: So sánh sự biểu hiện của thụ thể ER và PR với các nghiên cứu ........ 56
Bảng 3.10: Sự biểu hiện của thụ thể HER2 ...................................................... 56
Bảng 3.11: So sánh sự biểu hiện vượt mức của thụ thể HER2 với các nghiên cứu
......................................................................................................................... 58
Bảng 3.12 : Sự khuếch đại gen HER2/FISH ..................................................... 61

Bảng 3.13: So sánh sự khuếch đại gen HER2 với các nghiên cứu .................... 62

Bảng 3.14: Tương quan giữa thụ thể HER2/IHC và gen HER2/FISH .............. 65
Bảng 3.15 : So sánh sự tương hợp của HER2/IHC và HER2/FISH của các nghiên
cứu ................................................................................................................... 67
Bảng 3.16: Phân bố tỷ lệ yếu tố dẫn đến kết quả dương tính giả ....................... 69
Bảng 3.17: Liên quan giữa gen HER2 và tuổi .................................................. 70
Bảng 3.18: Tỷ lệ liên quan giữa gen HER2/FISH và độ tuổi ............................ 70
Bảng 3.19 :Liên quan giữa gen HER2 và loại mô học ...................................... 71

Bảng 3.20: Tỷ lệ liên quan giữa gen HER2/FISH và loại mô học ......... 72
Bảng 3.21 : Liên quan giữa gen HER2/FISH và độ mô học ............................. 73
Bảng 3.22: Liên quan giữa gen HER2/FISH và tình trạng di căn hạch ............. 74
Bảng 3.23 : Tỷ lệ liên quan giữa gen HER2/FISH và tình trạng di căn hạch..... 74
Bảng 3.24 : Liên quan giữa gen HER2/FISH và thụ thể ER, PR...................... 75

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 : Cấu trúc của tuyến vú...................................................................... 4
Hình 1.2: Tỷ lệ mắc ung thu vú trên thế giới .................................................... 10
Hình 1.3: Các loại ung thư vú ......................................................................... 15
Hình 1.4: Các thụ thể trong gia đình HER........................................................ 20
Hình 1.5: Cấu trúc của các thụ thể HER........................................................... 20
Hình 1.6: Vai trị protein HER2 ....................................................................... 21
Hình 1.7: Các cặp đơi có HER2 cho nhiều tín hiệu tế bào ................................ 23
Hình 1.8: Thụ thể HER2 có thể bắt cặp với tất cả các thụ thể HER khác để khởi
động các dòng thác truyền tín hiệu. Vai trị của HER2 trong ung thư vú ........... 23
Hình 1.9: Vai trị của kháng thể đơn dịng trong trị liệu nhắm trúng đích ......... 26
Hình 1.10: Kháng thể đa dòng và kháng thể đơn dòng ..................................... 28

Hình 1.11 : Phương pháp trực tiếp ................................................................... 30
Hình 1.12: Phương pháp gián tiếp hai bước ..................................................... 30
Hình 1.13: Phương pháp gián tiếp ba bước ...................................................... 31
Hình 1.14: Phức hợp miễn dịch enzyme tan ..................................................... 32
Hình 1.15: Phương pháp (strept)avidin-biotin .................................................. 33
Hình 1.16: Nguyên tắc của FISH ................................................................... 35
Hình 2.1: Kết quả biểu hiện protein HER2 trong IHC ...................................... 43
Hình 2.2: Kết quả khuếch đại gen HER2 trong kỹ thuật FISH ......................... 46
Hình 3.1: Sự biểu hiện của thụ thể HER2 được đánh giá 0 điểm ...................... 59

Hình 3.2: Sự biểu hiện của thụ thể HER2 được đánh giá 1 điểm ...................... 59
Hình 3.3: Sự biểu hiện của thụ thể HER2 được đánh giá 2 điểm ...................... 60
Hình 3.4: Sự biểu hiện của thụ thể HER2 được đánh giá 3 điểm ...................... 60
Hình 3.5: Kết quả khuếch đại gen HER2 âm tính (Mã số tiêu bản DV10.2149)
......................................................................................................................... 63
Hình 3.6: Kết quả khuếch đại gen HER2 âm tính (Mã số tiêu bản A11.3244)
......................................................................................................................... 63
Hình 3.6: Kết quả khuếch đại gen HER2 âm tính (Mã số tiêu bản A11.3244)
......................................................................................................................... 63
Hình 3.7: Kết quả khuếch đại gen HER2 dương tính (Mã số tiêu bản DV11.1342)
......................................................................................................................... 64
Hình 3.8: Kết quả khuếch đại gen HER2 dương tính (Mã số tiêu bản DV11.1089)
......................................................................................................................... 64

1

Lời mở đầu
Bệnh ung thư vú đứng hàng thứ hai trong số các nguyên nhân gây tử vong
hàng đầu ở nữ giới hiện nay. Ung thư vú đã trở nên phổ biến ở các nước phát triển
và đang là vấn đề cần quan tâm của y học. Tại Việt Nam, theo báo cáo năm 2006, ở
Hà Nội , ung thư vú chiếm 30%, còn ở Tp. HCM, ung thư vú đã đứng hàng đầu,
khoảng 20%, , trong khi đó ung thư cổ tử cung chỉ còn 16.5%, thấp hơn so với
những nghiên cứu trước đó, lui về đứng hàng thứ hai trong các ung thư thường gặp
ở nữ giới.
Ở các nước, tỷ lệ mắc bệnh ung thư vú gia tăng đều đặn hàng năm. Theo Tổ
chức Y tế Thế giới (WHO), ước tính năm 2005 có khoảng 1.200.000 người bị ung
thư vú và theo Hiệp hội phòng chống Ung thư Hoa Kỳ, phát hiện khoảng 270.000
trường hợp mới, tương đương 1/10 dân số nữ giới mắc bệnh.
Đây thực sự là một vấn đề cần quan tâm cho sức khỏe cộng đồng. Ung thư vú
không phải là một căn bệnh nan y. Nếu bệnh được phát hiện sớm và được điều trị
kịp thời và đúng cách thì bệnh có thể chữa. Ngược lại, nếu phát hiện bệnh trễ và
không được điều trị kịp thời và đúng cách thì bệnh trở nên khó chữa, biến chứng
nặng và gây tử vong.
Bệnh ung thư vú có tầm quan trọng cả về mặt xã hội, tình cảm, tình dục, do đó
ung thư vú khơng những ảnh hưởng tới sức khỏe của phụ nữ mà còn ảnh hưởng tới
những mối quan hệ, cách sống và những ý niệm về cơ thể của họ. Một phụ nữ hiểu
biết và có thơng tin tốt thì sẽ giữ một vai trò chủ động trong điều trị, và sẽ xây dựng
được một tinh thần lạc quan đóng góp phần quan trọng vào việc chiến thắng căn
bệnh.
Vậy, để làm cho ung thư vú không phải là một căn bệnh nguy hiểm, chúng ta
cần phải tìm hiểu rõ về căn bệnh này. Chúng ta cần phải có thêm hiểu biết để phát
hiện sớm, chẩn đốn đúng và điều trị đúng. Đó chính là chìa khóa để đạt kết quả tốt
nhất cho bệnh nhân.

2

Trong điều trị ung thư vú, việc đánh giá tiên lượng bệnh chính xác giúp các
bác sĩ lâm sàng có những quyết định xử trí bệnh tốt nhất. Hiện nay có rất nhiều yếu
tố tiên lượng bệnh và cũng giúp ích rất nhiều cho việc điều trị. Nhờ vào sự tiến bộ
của lĩnh vực y sinh học, người ta đã tìm ra được nhiều yếu tố tiên lượng quan trọng
của ung thư vú, trong đó có gen HER2. HER2 đã cung cấp được những thông tin
cần thiết hơn để các bác sĩ lâm sàng có thể lựa chọn mơ thức điều trị phù hợp hơn
cho từng trường hợp cụ thể. Khảo sát HER2 có thể ở mức độ protein hay mức độ
phân tử. Có nhiều kỹ thuật đánh giá sự biểu hiện q mức protein Her2 như: Hóa
mơ Miễn dịch (IHC), ELISA, Western blot; và những phương pháp được sử dụng
để đánh giá mức độ khuyếch đại của gen Her2 bao gồm Southern blot, slot blot, lai
tại chỗ gắn bạc (SISH), lai tại chỗ gắn huỳnh quang (FISH), PCR. Tuy nhiên, trên
thực tế, người ta không sử dụng kỹ thuật Southern blot và Western blot vì nó có thể
cho kết quả âm tính giả hoặc dương tính giả, và cần số lượng lớn mẫu mô trong sinh
thiết. PCR là một kỹ thuật nhạy, nhưng việc phân tích mất nhiều thời gian và địi
hỏi nhiều cơng đoạn. Hơn nữa, việc thiếu đánh giá hình thái mơ học cũng là một bất
lợi. Do đó, người ta đã lựa chọn phương pháp IHC và FISH, là các phương pháp có
thể tự động hóa, đồng thời cho phép đánh giá hình thái mơ học và khắc phục những
trường hợp kết quả âm tính giả hay dương tính giả.
Tuy nhiên, theo các nghiên cứu trên thế giới thì có một tỷ lệ khá lớn trường
hợp kết quả biểu hiện ở mức độ 2+ của protein HER2 khi áp dụng IHC, lại không
cho thấy sự khuyếch đại gen HER2 tương ứng khi áp dụng FISH. Do đó chúng tơi
đã thực hiện đề tài: “Khảo sát sự biểu hiện của HER2 trong ung thư vú bằng
cách kết hợp phương pháp hóa mơ miễn dịch và lai tại chỗ gắn huỳnh quang”
với mong muốn xác định tình trạng của gen HER2 để cung cấp được nhiều thông
tin về tiên lượng, về đáp ứng với mô thức điều trị một cách chính xác hơn.
Mục tiêu nghiên cứu đề tài này là:
Khảo sát sự biểu hiện của protein HER2 bằng phương pháp hóa mơ
miễn dịch.

3

Khảo sát sự biểu hiện của gen HER2 bằng phương pháp lai tại chỗ
gắn huỳnh quang.
Khảo sát sự liên quan của HER2 và các yếu tố tiên lượng kinh điển.
Khảo sát sự tương đồng về biểu hiện của HER2 giữa phương pháp
hóa mơ miễn dịch và lai tại chỗ gắn huỳnh quang.

4

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ VÚ
1.1.1 Cấu trúc và chức năng của tuyến vú

Hình 1.1 : Cấu trúc của tuyến vú
Tuyến vú của người phụ nữ trưởng thành nằm ở đường giữa xương đòn từ
khoảng xương sườn 2-6 của mỗi bên. Tuyến vú được cấu tạo từ mô mỡ và mô
tuyến, được nâng đỡ và liên kết lại với nhau nhờ một ít mơ liên kết sợi. Mơ tuyến
gồm khoảng 15-20 thùy. Mỗi thùy có nhiều tiểu thùy, mỗi tiểu thùy là đơn vị cấu
trúc của tuyến vú được cấu thành từ những cấu trúc nhỏ hơn được gọi là nang tuyến.
Tuyến được lót bởi các tế bào chế tiết sữa để đảm nhận chức năng tạo sữa nuôi con.
Các ống dẫn của các tuyến này đổ ra ngoài tại núm vú, bao quanh bởi quầng vú.
Tuyến vú khơng có cơ, nhưng có các dây chằng mảnh đan giữa các thùy và
mô mỡ, nối với da, giữ cho vú có hình dạng nhất định. Da trên tuyến vú hơi láng
hơn, mỏng hơn và trong hơn da nơi khác. Da quầng vú mỏng, chứa nhiều tuyến mồ
hôi, tuyến bã và chân lông. Núm vú rất nhạy cảm. Các sợi cơ tại núm vú co lại gây
cương cứng do bị kích thích tình dục hoặc do lạnh.

5

Dưới tác dụng của estrogen và progesterone, các tuyến tiết sữa tăng trưởng và
hoạt động, núm vú phát triển lớn ra để chuẩn bị cho con bú trong thời gian thai kì.
Ngay trước và sau khi sinh, các tuyến sữa tạo ra một chất dịch lỏng như nước gọi là
sữa non, chứa protein, kháng thể giúp bảo vệ đứa trẻ mới sinh chống lại nhiễm
trùng [10].
1.1.2 Ung thư vú là gì?
Ung thư vú là các tế bào bất thường gọi là tế bào ung thư phát triển từ những
tế bào nhu mô của vú. Nếu không chữa trị sớm, các tế bào ung thư sẽ phát triển
nhanh chóng trong vú, đi vào các mạch máu hay mạch bạch huyết, chạy tới các
hạch, có thể lan đến các bộ phận khác, gây ra đau đớn cho cơ thể và cuối cùng dẫn
đến tử vong [91].
Hơn 90% các trường hợp ung thư vú là các carcinơm. Carcinơm tuyến vú là u
ác tính xuất nguồn từ các tế bào biểu mơ lót các nang tuyến hoặc ống dẫn của vú.
1.1.3 Lịch sử của ung thư vú [83], [84]
Ung thư vú là một bệnh cổ xưa, nó đã được đề cập trong hầu hết thời gian của
lịch sử. Các bác sĩ đã ghi nhận rằng bệnh ung thư vú có thể được nhìn thấy khi quan
sát bên ngoài, tiến triển từ một khối u nhỏ đến khối u lớn. Trong lịch sử, ngực mang
niềm tự hào, kỳ vọng văn hóa cho người phụ nữ, ngực có chức năng ni con và
nghĩa vụ tình dục.
Hơn 3.500 năm trước, người Ai Cập cổ đại là những người đầu tiên chú ý đến
căn bệnh này. Trong một tài liệu của Edwin Smith và George Ebers đã mô tả về tình
trạng bệnh giống như ung thư vú ngày nay. Năm 460 trước công nguyên,
Hippocrate (460- 375 B.C), người sáng lập ra nền y học hiện đại đã mô tả ung thư
vú là một bệnh dịch thể. Theo Hippocrate, cơ thể con người được cấu thành bởi bốn
chất cơ bản gọi là thể dịch. Cân bằng bốn chất này là điều kiện cơ bản để con người
khỏe mạnh. Bốn thể dịch là: máu, mật đen, mật vàng và niêm dịch – tương ứng với

bốn nguyên tố cơ bản cấu thành vũ trụ là: khơng khí, đất, lửa và nước. Đối với
Hippocrate, ung thư là do dư thừa mật đen, khối u vú khơng được điều trị sẽ có màu
đen và cứng, cuối cùng sẽ phun trào qua da với các chất dịch màu đen. Khi ấy, một

6

trong những bệnh nhân của Hippocrate là người phụ nữ Abdera, người bị chảy máu
ở núm vú. Hippocrate cho rằng khi máu ngừng chảy thì người phụ nữ ấy sẽ chết.
Ông đặt tên ung thư là karkinos, từ Hy Lạp nghĩa là “con cua”, vì các khối u dường
như có xúc tu, giống như những cái chân của con cua. Hippocrate cho rằng phẫu
thuật rất nguy hiểm bởi vì những người cắt khối u sẽ chết một cách nhanh chóng,
trong khi những người không cắt khối u sống lâu hơn.
Vào năm 200, Galen, người kế vị Hippocrate cũng mô tả ung thư là do “mật
đen” quá nhiều, tuy nhiên, không giống Hippocrate, Galen cho rằng không phải tất
cả các khối u đều nguy hiểm. Galen cho rằng ung thư là bệnh của tồn cơ thể chứ
khơng phải một phần cơ thể, và khi khối u được cắt bỏ, các mật vẫn sẽ ở lại cơ thể,
sẵn sàng tạo ra nhiều khối u hơn nữa.
Năm 1680, Francois de la Boe Sylvius, một bác sĩ người Pháp bắt đầu thách
thức thuyết thể dịch của bệnh ung thư bằng cách cho rằng ung thư không đến từ dư
thừa mật đen mà là từ một quá trình chuyển dịch chất lỏng của mạch bạch huyết.
Trong thập niên 1730, ở Paris có bác sĩ Claude-Deshais Gendron cũng bác bỏ
thuyết thể dịch.
Năm 1769, bác sĩ người Pháp Jean Astruc cũng đã bác bỏ thuyết thể dịch bằng
cách lấy một mẫu mô ung thư vú và một lát thịt bò rồi đem đốt cháy trong một lò
nướng. Sau đó ơng nhai và nếm chúng. Ơng đã kết luận rằng mô bướu không chứa
một lượng bất thường của mật và axit. Khi đó, các bác sĩ bắt đầu nghiên cứu nguồn
gốc mới của ung thư vú, nhiều người đã cho rằng là do giới tính. Một giả thuyết còn
cho rằng tần số cao của bệnh ung thư vú ở nữ là do thiếu quan hệ tình dục, vì cơ
quan sinh sản bao gồm vú sẽ trở nên suy yếu khi khơng hoạt động tình dục thường

xun và sẽ dẫn đến ung thư vú. Tuy nhiên cũng có nhận định cho rằng những phụ
nữ hoạt động tình dục thường xuyên vẫn bị ung thư vú.
Johanes de Gorter trong những năm 1750 tuyên bố rẳng khối u xuất phát từ sự
viêm mủ trong vú, trộn lẫn với máu, đi vào tuyến sữa và khô thành một khối. Một
nhận định từ Nicolas Le Cat cho rằng trầm cảm cũng là nguyên nhân gây ra bệnh

7

ung thư. Lorenz Heister cho rằng những người phụ nữ khơng có con có nguy cơ
cao, trong khi những người khác thì đổ lỗi cho một lối sống ít vận động.
Năm 1757, Henri Le Dran, một bác sĩ hàng đầu người Pháp, cho rằng phẫu
thuật thực sự có thể chữa bệnh ung thư vú khi các hạch bạch huyết ở nách nhiễm
bệnh được phẫu thuật cắt bỏ. Các bác sĩ lúc bấy giờ đều tin rằng sự hiện diện của
một khối u không nhất thiết hàm ý một vấn đề nghiêm trọng, nhưng là một căn bệnh
có thể được phẫu thuật cắt bỏ trước khi nó xâm nhiễm. Lý thuyết này được nhắc
đến trong thế kỷ XX và đã dẫn đến việc phát minh ra phẫu thuật triệt để. Phẫu thuật
triệt để là tiêu chuẩn vàng trong 100 năm tới. Tuy nhiên, đối với William Halstead,
phẫu thuật cắt bỏ vú, hạch nách, cơ ngực vẫn chưa đủ. Halstead khuyên nên cắt
rộng ra xung quanh khối u, loại bỏ tất cả các mô ở một bộ phận.
Năm 1895, bác sĩ người Scotland, George Beatson phát hiện ra rằng việc cắt
bỏ buồng trứng từ một trong những bệnh nhân của ông đã giảm khối u ở vú. Thông
tin này được lan rộng và nhanh chóng được thực hiện để “phịng ngừa”. Phẫu thuật
này bao gồm cắt bỏ cả hai buồng trứng và cắt bỏ vú hoàn toàn. Tuy nhiên, như thế
sẽ làm suy sụp sức khỏe, do đó năm 1920, hầu hết các bác sĩ phẫu thuật sử dụng
cách cắt buồng trứng chỉ như là phương cách cuối cùng.
Năm 1955, George Crile bắt đầu lập luận rằng ung thư không ở chỉ một chỗ
mà ở khắp cơ thể. Bernad Fisher cũng đã thay đổi cách điều trị bằng cách sửa đổi
thuyết di căn, giống như Hippocrate, lập luận rằng tế bào ung thư đi khắp các hệ
thống tuần hoàn và bạch huyết; phẫu thuật khơng thể chữa khỏi bệnh ung thư vì các

tế bào ung thư đã phát triển khắp cơ thể trong hệ thống tuần hồn. Năm 1976,
Fisher cơng bố kết quả phẫu thuật bảo tồn vú bằng xạ trị hay hóa trị liệu có hiệu quả
như phẫu thuật cắt bỏ vú hồn tồn và cịn nhiều hơn thế.
Vào thập niên 80, các nhà khoa học đã thực hiện nghiên cứu trên chuột và tìm
ra được gen HER2 là nguyên nhân gây ra ung thư vú. Sau đó họ đã từng bước phát
triển trị liệu nhắm trúng đích bằng kháng thể đơn dòng.
Trong những năm thập niên 90, các nhà khoa học đã nghiên cứu được một loại
thuốc ức chế men thơm hóa (aromatase inhibitor (AI)) dùng để điều trị ung thư vú

8

dành cho phụ nữ mãn kinh dựa trên cơ chế ngăn cản q trình thơm hóa androgen
thành estrogen, qua đó làm các khối u phụ thuộc vào estrogen này ngưng phát triển.
Năm 1998, thuốc đầu tiên trong trị liệu nhắm trúng đích là trastuzumab được
chấp nhận dùng ở Mỹ trong trường hợp bệnh nhân có HER2 dương tính.
Trong những năm đầu của thế kỷ XXI đã xảy ra cuộc tranh luận xung quanh
việc điều trị bằng kháng thể đơn dòng trastuzumab. Người ta đã nghiên cứu có
khoảng 20-30% trường hợp ung thư vú có protein biểu hiện quá mức. Khi đó,
trastuzumab được báo cáo được dùng để giảm nguy cơ tái phát trong những trường
hợp ung thư vú có biểu hiện HER2 dương tính.
1.1.4 Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ
1.1.4.1 Dịch tễ học [10], [87], [88]
Ung thư vú không những là một bệnh ung thư hay gặp ở phụ nữ mà cịn là
ngun nhân chính gây tử vong đối với phụ nữ tại nhiều nước. Tỷ lệ tử vong thay
đổi nhiều, từ 25-35/100.000 dân tại Anh, Đan Mạch, Hà Lan và Canada đến 15/100.000 tại Nhật, Mexico và Venezuela. Năm 1998, Cơ quan Nghiên cứu Ung thư
Thế giới (IARC) cho biết ung thư vú chiếm 21% trong tổng số các loại ung thư ở
phụ nữ. Ung thư vú ở phụ nữ có xuất độ chuẩn hóa theo tuổi là 92,04 (trên 100.000
dân) ở Châu Âu và 67,48 ( trên 100.000 dân) trên toàn thế giới.
Năm 2005, theo ước tính của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) có khoảng 1.200

ngàn người bị ung thư vú và theo Hiệp hội phòng chống Ung thư Hoa Kỳ phát hiện
khoảng 270 ngàn trường hợp mới, tương đương 1/10 dân số nữ giới mắc bệnh.
Tỷ lệ mắc ung thư vú có khoảng dao động lớn giữa các nước. Tỷ lệ mắc ung
thư vú cao nhất là ở Hoa Kỳ và Bắc Âu, kế đến là Nam Âu và thấp nhất là ở Châu
Á. Ước tính trung bình cứ 8 phụ nữ Mỹ thì có 1 người mắc bệnh ung thư vú. Tại
Pháp, tỷ lệ này là 1/10. Tỷ lệ chết do ung thư vú tăng theo tỷ lệ mắc. Tuy nhiên, ở
một số nước phát triển, mặc dù tỷ lệ mắc gia tăng nhanh chóng nhưng tỷ lệ chết vẫn
giữ được mức ổn định nhờ các tiến bộ trong sàng lọc phát hiện bệnh sớm và những
thành tựu đạt được trong điều trị, đặc biệt là điều trị hệ thống.

9

Ở Mỹ, mỗi năm có khoảng 180.000 trường hợp mới mắc và 44.000 trường
hợp chết do ung thư vú.
Tại Vương Quốc Anh, có 45.000 trường hợp được chẩn đốn và 12.500 ca tử
vong mỗi năm.
Tại Việt Nam, theo nghiên cứu về ung thư trong những năm gần đây tại Hà
Nội, Tp. HCM và các tỉnh phía Nam cho thấy tỷ ung thư vú đứng đầu trong các loại
ung thư ở phụ nữ. Hằng năm có khoảng 800/2 triệu ca tại Hà Nội; khoảng 600/3
triệu ca tại Tp. HCM và phần lớn bệnh nhân trên 40 tuổi.
Ung thư vú có xu hướng tăng lên ở tất cả các nước đặc biệt là các nước đang
có lối sống phương Tây hóa một cách nhanh chóng như Nhật Bản và Singapore.
Người ta nhận thấy tỷ lệ mắc ung thư vú tăng gấp 2 lần so với những năm 50 thế kỷ
XX ở một số nước có nền cơng nghiệp phát triển mạnh trong các năm qua như Nhật
Bản, Singapore, Trung Quốc… Sự gia tăng nhanh chóng tỷ lệ mắc ở các vùng này
phần nào được giải thích do sự thay đổi về lối sống, kinh tế phát triển, ngày càng có
nhiều phụ nữ làm việc trong lĩnh vực công nghiệp, tuổi thọ trung bình tăng, thay đổi
về sinh sản, chế độ ăn…
Ung thư vú hiếm gặp ở lứa tuổi dưới 30. Sau độ tuổi này, tỷ lệ mắc bệnh gia

tăng một cách nhanh chóng theo tuổi. Theo thống kê của Hiệp hội phịng chống ung
thư Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tăng từ 25/100.000 dân ở độ tuổi từ 30-34 lên
đến 200/100.000 dân ở độ tuổi từ 45-49.
Nguy cơ mắc ung thư vú theo suốt cuộc đời người phụ nữ. Người ta ghi nhận
được rằng ung thư vú rất hiếm xảy ra trước tuổi 20 và ít gặp ở người dưới 30. Tần
suất bệnh tăng dần đến 50 tuổi và sau mãn kinh tần suất này tăng chậm lại. Điều này
gợi ý rằng ung thư vú liên quan mật thiết tới nội tiết. Ngược lại, đối với người phụ
nữ da trắng, ghi nhận được rằng phần lớn phụ nữ da trắng mắc bệnh ung thư vú ở
tuổi 50 đến 60. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy phụ nữ gốc Việt tại Hoa Kỳ
mắc bệnh ung thư vú ở số tuổi trung bình là 40 đến 50, tức là trẻ hơn 10 năm so với
phụ nữ da trắng.

10

Hình 1.2: Tỷ lệ mắc ung thu vú trên thế giới [93]
1.1.4.2 Yếu tố nguy cơ
Cho đến thời điểm hiện nay, căn nguyên bệnh sinh ung thư vú chưa được rõ,
vì thế việc phịng ngừa cịn gặp nhiều khó khăn. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu
cũng đã tìm ra các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú. Điều này có ý nghĩa quan trọng
trong phịng bệnh và phát hiện sớm ung thư.
a. Yếu tố gia đình
Yếu tố gia đình từ lâu đã được cơng nhận là có liên quan đến ung thư vú, tuy
nhiên yếu tố này chỉ chiếm 10-15% các trường hợp ung thư vú. Phần lớn ung thư vú
gia đình đều có đột biến gen. Các gen ung thư vú được truyền từ thế hệ này sang thế
hệ khác có thể gây ra ung thư vú. Các nhà nghiên cứu về gen đã ghi nhận một vùng
của nhiễm sắc thể 17 (mang gen BRCA1 và BRCA2) có liên quan đến việc xuất
hiện sớm ung thư vú trong một số gia đình. Hội chứng Li-Fraumeni, với đột biến
của gen p53 cũng được ghi nhận ở những bệnh nhân bị ung thư vú sớm [10].
b. Nơi sinh

Tỷ lệ mắc ung thư vú khác nhau ở từng nước. Phụ nữ được sinh ra ở Bắc Mỹ,
Châu Âu có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn phụ nữ ở Châu Á hay Châu Phi. Phụ

11

nữ di cư từ vùng có nguy cơ thấp sang vùng có nguy cơ cao thì nguy cơ mắc bệnh
tương tự vùng mới, di cư ở độ tuổi trẻ càng có nhiều nguy cơ hơn so với nơi họ
được sinh ra [10].
c. Tuổi
Nguy cơ mắc bệnh tăng lên theo tuổi. Phụ nữ dưới tuổi 30 hiếm khi mắc bệnh
ung thư vú. Ước tính nguy cơ mắc ung thư vú theo tuổi như sau:
Nguy cơ cho đến 25 tuổi: 1/15000 phụ nữ
Nguy cơ cho đến 30 tuổi: 1/1900
Nguy cơ cho đến 40 tuổi: 1/200
Nguy cơ cho đến 50 tuổi: 1/50
Nguy cơ cho đến 60 tuổi: 1/23
Nguy cơ cho đến 70 tuổi: 1/15
Nguy cơ cho đến 80 tuổi: 1/11
Nguy cơ cho đến 85 tuổi: 1/10
Nguy cơ cho cả cuộc đời (mọi lứa tuổi): 1/9
d. Giới tính
Ung thư vú lại thường xảy ra ở phụ nữ. Khoảng 99% bệnh nhân ung thư vú là
phụ nữ, vì cơ thể phụ nữ sản xuất ra các nội tiết tố nữ để làm phát triển tuyến vú,
các chất này cũng là nguyên nhân gây ra ung thư vú. Yếu tố nguy cơ mắc ung thư
vú ở nam giới là do mang gen ung thư vú (BRCA1, BRCA2, TP53), có tiền căn xạ
trị ở ngực, nữ hóa tuyến vú, tinh hồn ẩn, béo phì, tăng tiếp xúc với estrogen.
e. Nội tiết tố sinh dục
Ảnh hưởng của hormone với sự phát triển của ung thư vú đã được nhiều tác
giả nghiên cứu. Những hormone tham gia vào sự thay đổi các tế bào biểu mô tuyến

vú trong quá trình sinh lý cũng như trong sinh bệnh học là estrogen và progestin.
Nhiều nghiên cứu nhận thấy estrogen đẩy mạnh ung thư vú và estrogen kích
thích các tế bào ung thư này tăng trưởng. Ngồi ra, estrogen cịn gây tăng tiết
prolactin – cũng là một loại hormone gây phát triển tuyến vú. Nồng độ estrogen nội

12

sinh cao quá sẽ gây có kinh sớm, mãn kinh muộn, hình thành những tế bào dễ mắc
bệnh , dễ chuyển dạng ác tính làm tăng nguy cơ ung thư vú.
Progestin kích thích các tế bào biểu mơ phát triển và biệt hóa và ảnh hưởng
đến q trình bảo vệ. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng hoạt động tăng sinh trong biểu
mô tuyến vú thể hiện rõ rệt nhất trong pha hoàng thể của chu kỳ kinh nguyệt.
Các yếu tố nội tiết ngoại lai như viên tránh thai, điều trị nội tiết bằng hormone
thay thế cũng có thể ảnh hưởng việc phát triển ung thư.
Ngoài những yếu tố đã được kể trên thì hút thuốc lá, uống nhiều rượu, người
phụ nữ bị béo phì cũng làm tăng nguy cơ ung thư vú.
Các tác nhân ô nhiễm môi trường, tiếp xúc estrogen từ mẹ, các thực phẩm chế
biến từ sữa, cân nặng lúc sinh là những yếu tố đang được nghiên cứu thêm.
1.1.5 Phân loại carcinôm tuyến vú
1.1.5.1 Xếp giai đoạn [92]
Carcinôm tuyến vú được phân loại TNM dựa vào kích thước khối u, có hoặc
khơng di căn hạch (N), di căn xa (M). U có kích thước lớn, di căn hạch và di căn xa
có tiên lượng xấu.
– Khối u
 Tx: không thể xác định được bướu nguyên phát.
 Tis: carcinôm ống tuyến vú tại chỗ, carcinôm nang tuyến vú tại
chỗ, bệnh Paget của núm vú chưa xâm nhập vào mô vú. Các tổn thương này được
xem như các tổn thương tiền ung thư.
 T1: khối u nhỏ hơn hay bằng 2 cm.

 T2: khối u lớn hơn 2 cm nhưng nhỏ hơn hay bằng 5 cm.
 T3: khối u lớn hơn 5 cm.
 T4: khối u xâm lấn vào thành ngực hay vào da, khối u viêm tấy.
– Di căn hạch
 Nx: không thể xác định hạch các vùng.
 N0: khơng di căn hạch.
 N1: có di căn hạch nách cùng bên và hạch còn di động.

13

 N2: có di căn hạch nách cùng bên và hạch đã cố định.
 N3: có di căn hạch dưới địn cùng bên.
– Di căn xa
 Mx: khơng thể xác định di căn xa.
 M0: không di căn xa.
 M1: có di căn xa.
Bảng 1.1: Xếp giai đoạn
Giai đoạn

T

N

M

0

is