Xuất huyết giảm tiểu cầu crnn ở người lớn pdf

Xuất huyết giảm tiểu cầu crnn ở người lớn

Xuất huyết giảm tiểu cầu chưa rõ nguyên nhân (ITP: Idiopathic
Thrombocytopenic Purpura) còn gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch nguyên
phát (primary immune thrombocytopenic purpura) là bệnh lý mắc phải gặp ở trẻ
em và người lớn, với biểu hiện giảm tiểu cầu sau khi đã loại trừ hết các nguyên
nhân khác của giảm tiểu cầu.
Triệu chứng lâm sàng của ITP giữa trẻ em và người lớn có khác nhau: đặc trưng
của ITP trẻ em là khởi phát cấp tính, trong nhiều trường hợp tự lui bệnh trong
vòng 6 tháng, trong khi ITP người lớn điển hình có khởi phát âm ỉ và hiếm khi tự
lui bệnh.
Tỷ lệ ITP trẻ em cao hơn người lớn và tỷ lệ 2 giới ngang nhau, ngược lại ITP
người lớn thường gặp ở nữ hơn. Khoảng 30-40% bệnh nhân ITP người lớn thường
không có triệu chứng và chẩn đoán chỉ là tình cờ. Tỷ lệ mắc bệnh ITP ở trẻ em xấp
xỉ chừng 46 trường hợp mới/1 triệu người/1 năm và ở người lớn chừng 38 trường
hợp mới/1 triệu người/1 năm.


I. Xuất huyết giảm tiểu cầu CRNN ở người lớn
ITP người lớn thường gặp ở phụ nữ trẻ, nhưng người ta nhận thấy ITP ở người già
có xu hướng tăng lên. Biểu hiện lâm sàng và điều trị ITP ở người già rất cần được
quan tâm bởi vì nguy cơ chảy máu cao hơn.
1. Nguyên nhân và Bệnh sinh
- Thời gian sống của tiểu cầu bị rút ngắn và bị phá hủy ở ngoại vi, chủ yếu ở lách.
- Tủy có số lượng mẫu tiểu cầu bình thường hoặc tăng nhưng sự sinh tiểu cầu
không hiệu quả, có thể do hậu quả của các kháng thể kháng tiểu cầu trên các mẫu
tiểu cầu hoặc các tế bào tiền thân mẫu tiểu cầu, làm suy yếu sản xuất và trưởng
thành mẫu tiểu cầu.
- IgG tiểu cầu tăng ở bệnh nhân bị ITP, tuy nhiên ở những bệnh nhân bị giảm tiểu
cầu không do tự miễn cũng có nồng độ cao IgG ở tiểu cầu. Với những bệnh nhân
ITP, tiểu cầu chứa nhiều IgG, IgA, IgM và albumin hơn tiểu cầu bình thường,

nhưng điều này có thể được giải thích là do tăng kích thích sản xuất tiểu cầu và
tăng thể tích tiểu cầu. Tăng IgG cũng gặp ở một số bệnh đa u tủy IgG, bệnh gan,
các bệnh nhiễm khuẩn và viêm mạn.
- Các kỹ thuật gần đây đo các kháng thể gắn với tiểu cầu hoặc protein màng tiểu
cầu đặc hiệu đã phát hiện nhiều kháng thể trong phần lớn bệnh nhân ITP, trước hết
đặc hiệu với GPIIb-IIIa và/hoặc GPIb-IX. Chuẩn độ thay đổi ngược lại với độ
giảm tiểu cầu trong quá trình bệnh.
- Các tự kháng thể kháng GPIIb-IIIa và GPIb-IX có thể gây rối loạn chức năng
tiểu cầu làm khó phân biệt với bệnh suy nhược tiểu cầu Glanzmann và hội chứng
Bernard-Soulier, nhưng ở những bệnh này hiếm có các biến chứng. Kháng thể
kháng tiểu cầu cũng làm tổn thương đến sự ngưng tập tiểu cầu tương tự aspirin
hoặc ức chế sự bám dính tiểu cầu vào chất nền dưới niêm mạc.
- ITP phối hợp với nhiều rối loạn miễn dịch khác như luput ban đỏ rãi rác, bệnh
tuyến giáp tự miễn.
- Ngoài ra, lượng thrombopoietin huyết tương, yếu tố chính kích thích tăng trưởng
và phát triển mẫu tiểu cầu không tăng ở bệnh nhân ITP so với lượng
thrombopoietin ở bệnh nhân giảm tiểu cầu do trị liệu hóa học hoặc suy giảm tủy
2. Lâm sàng
- Hầu hết bệnh nhân lớn tuổi có tiền sử ban xuất huyết kéo dài khác với biểu hiện
cấp tính điển hình ở trẻ em. Số bệnh nhân được chẩn đoán tình cờ khi đo công
thức máu định kỳ ngày càng tăng. Một phần ba bệnh nhân trong một nghiên cứu
gần đây có số lượng tiểu cầu > 30.000/ỡl khi chẩn đoán, những bệnh nhân này
không điều trị và không có triệu chứng chảy máu có ý nghĩa nào trong quá trình
theo dõi 30 tháng.
- Tiền sử và khám lâm sàng bình thường ngoại trừ triệu chứng chảy máu. Chấm
xuất huyết không rõ ràng và phân bố thông thường tùy theo các vùng của cơ thể và
bị ảnh hưởng bởi sức căng của cơ, không xuất hiện ở lòng bàn tay và lòng bàn
chân, và xuất hiện nhiều hơn ở màng niêm mạc với những bọng (bullae) xuất
huyết khi giảm tiểu cầu nặng. Các triệu chứng chảy máu tương tự bệnh lý rối loạn
chức năng tiểu cầu: ban xuất huyết, rong kinh, chảy máu cam, và chảy máu lợi

răng là rất phổ biến. Xuất huyết tiêu hóa và đái máu ít phổ biến. Xuất huyết não
cũng không phổ biến nhưng là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong và có thể
xảy ra bất cứ khi nào trong quá trình bệnh. Bệnh nhân già có nguy cơ xuất huyết
não cao hơn. Triệu chứng chảy máu hiếm khi xảy ra trừ khi số lượng tiểu cầu giảm
nặng, ví dụ < 10.000/ ỡl (< 10 x 109/l) và thậm chí ở mức này, phần lớn bệnh nhân
không có biểu hiện chảy máu nhiều.
- Lách lớn sờ được gợi ý rằng ITP không là nguyên nhân của giảm tiểu cầu. Một
công trình nghiên cứu lớn đã cho thấy dưới 3% bệnh nhân có lách lớn, cả về lâm
sàng và về cân nặng khi cắt lách.
3. Cận lâm sàng
3.1. Huyết đồ
- Giảm tiểu cầu đơn thuần. Số lượng tiểu cầu có thể cao hơn ITP cấp ở trẻ em.
- Hồng cầu và Hb có thể bình thường hoặc giảm nếu xuất huyết
- Số lượng bạch cầu thường bình thường.
- Đo mức glycocalicin huyết tương, một sản phẩm tiêu protein (proteolytic) hòa
tan của GPIb rất hữu ích để phân biệt ITP với giảm tiểu cầu do suy giảm sản xuất.
3.2. Tủy đồ
- Tình trạng tăng số lượng mẫu tiểu cầu với khuynh hướng chuyển non hơn, ít hơn
mẫu tiểu cầu đang sinh tiểu cầu đã được báo cáo rất phổ biến, tuy nhiên việc đánh
giá số lượng cũng như hình thái mẫu tiểu cầu vẫn chưa được đầy đủ.
- Dòng hồng cầu và bạch cầu bình thường.
3.3 Xét nghiệm đông máu: Thời gian đông máu bình thường, thời gian máu chảy
không mang lại thông tin cần thiết lắm.
4. Chẩn đoán phân biệt
Trước hết phải phân biệt với giảm tiểu cầu giả do ngưng kết phụ thuộc EDTA.
Chẩn đoán ITP phải loại trừ các nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu.
- Bệnh nhiễm khuẩn cấp
- Bệnh gan mạn kèm cường lách
- Hội chứng rối loạn sinh tủy
- CIVD mạn tính

- Giảm tiểu cầu di truyền
- Giảm tiểu cầu do thuốc
5. Điều trị, diễn biến và tiên lượng
Quyết định điều trị ITP dựa trên số lượng tiểu cầu, mức độ chảy máu và lối sống
của bệnh nhân. Nhiều bệnh nhân ITP không cần điều trị và chỉ theo dõi cẩn thận.
Hơn 1/3 bệnh nhân lớn tuổi với ITP không đạt được lui bệnh với corticoid và cắt
lách. Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân ITP mạn tính khó chữa do xuất huyết hoặc biến
chứng điều trị xấp xỉ 5%. Một báo cáo khác về 312 bệnh nhân ITP mạn tính (từ 7
đến 91 tuổi), 7 trường hợp tử vong trong đó 5 do xuất huyết nội sọ và 2 do xuất
huyết tiêu hóa. Như vậy, tử vong ở những đối tượng này thấp và có lui bệnh tự ý.
Biến chứng xuất huyết thường phổ biến hơn ở bệnh nhân ITP trên 60 tuổi. Nghiên
cứu 40 bệnh nhân tuổi 45 đến 93 cho thấy biến chứng nhiều hơn, tỷ lệ tử vong cao
hơn, và ít đáp ứng điều trị hơn ở những bệnh nhân càng lớn tuổi.
5.1. Điều trị cấp cứu xuất huyết do giảm tiểu cầu nặng
- Truyền khối tiểu cầu
- Glucocorticoids tĩnh mạch liều cao: 1g methyl prenisolone truyền tĩnh mạch
hàng ngày x 3 ngày có thể làm tăng nhanh chóng số lượng tiểu cầu và cải thiện
tình trạng chảy máu.
- Immunoglobulin (Ig) đơn độc, truyền tĩnh mạch 1g/kg/ngày x 2 ngày sẽ làm tăng
số lượng tiểu cầu ở hầu hết bệnh nhân trong vòng 3 ngày. Truyền đơn liều Ig 0,4 -
1g/kg có thể tăng đáp ứng với việc truyền tiểu cầu và kéo dài thời gian đáp ứng
điều trị.
- Axít aminocaproic (5g liều đầu, sau đó 1g mỗi 4 giờ, đường uống hoặc TM) có
hiệu quả trong việc kiểm soát chảy máu cấp do ITP sau khi thất bại điều trị bằng
prednison uống và truyền tiểu cầu.
5.2. Kiểm soát bước đầu
Phần lớn bệnh nhân được phát hiện tình cờ có giảm tiểu cầu nhẹ hoặc trung bình
không có triệu chứng có thể được theo dõi một cách an toàn không cần điều trị.
Nguy cơ tiến triển đến giảm tiểu cầu nghiêm trọng chiếm 15% trong nhóm này.
15% bệnh nhân nữa không có triệu chứng, được phát hiện ITP tình cờ đã lui bệnh

một cách tự nhiên. 70% số bệnh nhân còn lại kéo dài tình trạng giảm tiểu cầu
không triệu chứng. Những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu hơn 50.000/ ml thường
không có chảy máu tự phát nặng trên lâm sàng và có thể trải qua các thủ thuật
ngoại khoa. Những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu hơn 30.000/ml cũng có thể
được theo dõi không cần điều trị và không có nguy cơ rõ rệt về xuất huyết.
5.3. Glucocorticoids
- Prednisone 1mg/kg/ngày (đơn liều) cho tất cả những bệnh nhân giảm tiểu cầu
không triệu chứng và có thể cho những bệnh nhân tiểu cầu dưới 30.000 - 50.000/ỡl
có nhiều nguy cơ biến chứng xuất huyết. Khoảng 60% bệnh nhân sẽ tăng tiểu cầu
lên trên 50.000/ỡl. Khoảng 1/4 bệnh nhân sẽ phục hồi hoàn toàn với liệu pháp
prednisone.
5.4. Immunoglobulin truyền tĩnh mạch
- Điều trị bắt đầu bằng Ig tĩnh mạch không thuận lợi hơn so với prednison.
- Chỉ định Ig tĩnh mạch khi cần tăng tạm thời tiểu cầu hoặc chống chỉ định
glucocorticoid.
- Liều khởi đầu 2g/kg x 2 - 5 ngày. Với những bệnh nhân đã được duy trì bằng
truyền từng đợt Ig, khi tiểu cầu xuống dưới 20.000/ỡl người ta sẽ truyền 1 liều 60g
là đủ.
5.5. Globulin miễn dịch Rh0 (D) (immune globulin Rh0 (D))
Kinh nghiệm sử dụng globulin miễn dịch Rh0(D) đã cho thấy trẻ em ITP đáp ứng
tốt hơn người lớn. Globulin miễn dịch Rh0(D) có thể được sử dụng nhanh hơn Ig
TM (5-10 phút so với nhiều giờ), và giá rẻ hơn.
5.6. Cắt lách
- Hiệu quả chính của cắt lách là loại bỏ vị trí phá hủy chủ yếu các tiểu cầu nhạy
cảm với kháng thể và loại bỏ vị trí chủ yếu tổng hợp kháng thể.
- Chỉ định cắt lách: biến chứng xuất huyết nặng do giảm tiểu cầu không đáp ứng
với prednisone, giảm tiểu cầu nặng kéo dài sau khi điều trị tối ưu 4 - 6 tuần.
5.7. Cắt lách phụ
Lách phụ chiếm khoảng 15 - 20% bệnh nhân, chỉ định cắt lách phụ khi ITP bất trị
hoặc tái phát sau cắt lách.

5.8. Chiếu tia lách và làm nghẽn mạch lách
Đối với những bệnh nhân có trở ngại việc cắt lách, có thể sử dụng liệu pháp chiếu
tia ngắn hạn (1 - 6 tuần) với tổng liều 75 - 1370 cGy cũng đem lại hiệu quả tốt.
Một phương pháp khác là làm tắc động mạch lách.
6. Điều trị ITP khó chữa mạn tính
Vấn đề đặt ra khi bệnh nhân không đáp ứng với glucocorticoids và cắt lách.
6.1. Glucocorticoids
Dexamethasone 40mg/ngày x 4 ngày, lặp lại mỗi 4 tuần
6.2. Azathioprine
Liều khởi đầu 150mg hoặc 1 -2 mg/kg hàng ngày.
6.3. Cyclophosphamide
Liều uống hàng ngày 1-2mg/kg/ngày hoặc truyền tĩnh mạch từng đợt 1.000mg/m2
lặp lại sau 4 tuần từ 1 đến 5 liều.
6.4. Vinca Alkaloids (vincristine, vinblastine)
Vincristine 2 mg/tuần, liều cao tĩnh mạch trong 3 đến 6 tuần.
6.5. Danazol: 50 - 800mg/ngày. Thường đáp ứng chậm sau nhiều tuần nhiều tháng
điều trị.
6.6. Trao đổi huyết tương: thành công tạm thời, sử dụng khi không đáp ứng với
các phác đồ khác.
6.7. Colchicine: 0,6 - 1,2mg/ngày.
6.8. Vitamin C
6.9. Các phương thuốc khác: hóa trị liệu pháp kết hợp, hấp phụ miễn dịch bằng
cách truyền huyết tương ngoài cơ thể qua cột protein A (immunoadsorption by ex
vivo perfusion of plasma through a protein A column), interferon- a-2b,
cyclosporine và dapsone.
7. Điều trị ITP ở phụ nữ có thai và chuyển dạ
Vấn đề trước tiên là đánh giá khả năng giảm tiểu cầu do ITP hơn là giảm tiêu cầu
thai kỳ.
Giảm tiểu cầu thai kỳ được xác định theo 5 tiêu chuẩn:
(1) Giảm tiểu cầu nhẹ và không có triệu chứng

(2) Không có tiền sử giảm tiểu cầu trước đó
(3) Xảy ra trong thai kỳ ở những tháng cuối
(4) Không có phối hợp với giảm tiểu cầu bào thai
(5) Lành bệnh tự ý sau sinh
Số lượng tiểu cầu > 70.000/ml, khoảng 2/3 trường hợp có số lượng tiểu cầu từ
130.000-150.000/ml.
Các xét nghiệm về kháng thể kháng tiểu cầu không phân biệt được hai bệnh lý
riêng biệt này. ITP có thể xấu đi trong quá trình mang thai và cải thiện sau khi
sinh.
Trường hợp mang thai giai đoạn đầu, điều trị ITP tương tự bệnh nhân không có
thai, bằng cách dùng prednisone đối với bệnh nhân tiểu cầu dưới 30.000-
50.000/ml, phụ thuộc vào triệu chứng. Cắt lách nên được trì hoãn lại nếu có thể,
bởi vì giảm tiểu cầu có thể cải thiện tự ý sau sinh. Cắt lách có thể tăng nguy cơ
chết thai và sinh non ở thai 3 tháng đầu và giữa. Và khi tiến hành cắt lách ở thời
kỳ mang thai giai đoạn cuối, sẽ ảnh hưởng đến sự phát triển tử cung. Ig TM giúp
trì hoãn cắt lách, mặc dù cắt lách mang lại hiệu quả điều trị hơn đối với ITP nặng
có triệu chứng.
Theo dõi chuyển dạ như thông thường. Mổ lấy thai chỉ đối với chỉ định sản khoa.
8.Tổng quan chung về điều trị và chiến lược mới trong điều trị ITP.
Mục đích điều trị hiện nay nhằm:
(1)Ngăn cản sự phá hủy tiểu cầu qua trung gian kháng thể (antibody-mediated
platelet destruction) bằng cách ức chế chức năng của các receptor Fcó đại thực bào
(macrophage Fcó receptors).
(2)Làm giảm sản xuất kháng thể kháng tiểu cầu.
(3)Hoặc cả hai (xem hình 1).
Cortico-steroids (điển hình prednisone) là mốc điều trị đầu tiên và đã mang lại
hiệu quả chừng 50-80% trường hợp. Tuy nhiên khi giảm liều cortico-steroids hoặc
khi ngừng điều trị, sự lui bệnh duy trì chỉ khoảng 10-30% trường hợp. Các điều trị
đầu tiên khác cũng mang lại hiệu quả bao gồm globulin miễn dịch tĩnh mạch và
globulin miễn dịch Rho(D) đối với những bệnh nhân Rh dương tính. Tuy nhiên,

lui bệnh kéo dài đối với những thuốc này không phổ biến.
Cắt lách là cách điều trị cổ điển thứ hai đối với những bệnh nhân không đáp ứng
cortico-steroids hoặc không lui kéo dài với liều thấp cortico-steroids. Lui bệnh
hoàn toàn hoặc một phần xảy ra trong hơn 2/3 bệnh nhân cắt lách nhưng tỷ lệ tái
phát chừng 15-25%. Các nguy cơ liên quan đến cắt lách thì nhỏ, nhưng bệnh nhân
đã trải qua phẫu thuật này sẽ tăng nguy cơ nhiễm trùng huyết trong cuộc sống.
Đối với những bệnh nhân từ chối cắt lách hoặc không có chỉ định hoặc phải trì
hoãn cắt lách, dùng phương án điều trị thứ ba. Rituximab, kháng thể đơn dòng
chống lại tế bào lympho B CD20+ có tỷ lệ đáp ứng 25-50% và tương đối ít tác
dụng phụ. Các thuốc khác cũng tạo sự đáp ứng khi sử dụng trong phương án điều
trị thứ ba này là globulin miễn dịch Rho(D), globulin miễn dịch tĩnh mạch,
azathioprine, cyclophosphamide, danazol, vinca alkaloids, dapsone, hóa trị liệu
phối hợp, cyclosporine, và mycophenolate mofetil. Quyết định chọn lựa một trong
những thuốc trên thường dựa vào sự ưa thích và kinh nghiệm của thầy thuốc, bởi
vì đang thiếu những dữ liệu nghiên cứu tiến cứu và ngẫu nhiên. Ngoại trừ globulin
miễn dịch Rho(D) phải dùng ở bệnh nhân có lách, các thuốc khác cũng có thể có
lợi ở những bệnh nhân bị thất bại sau cắt lách và vì vậy cần phải điều trị bằng
thuốc. Khó khăn lớn với nhiều thuốc trong phương án điều trị thứ ba này là tỷ lệ
đáp ứng vừa phải, thường khởi phát tác dụng chậm - hiệu quả có thể không rõ ràng
trong vài tháng. Ngoài ra, còn ức chế tủy xương và tăng nguy cơ nhiễm trùng do
điều trị thuốc ức chế miễn dịch.
Trong vòng 10 năm vừa qua, một loại thuốc mới đã được biết đến, đó là thuốc sinh
tiểu cầu (thrombopoietic agents). Sinh ra từ dòng thrombopoietin, ligand đối với
receptor Mpl bộc lộ bởi mẫu tiểu cầu và tiểu cầu, các thuốc này gây tăng trưởng và
trưởng thành mẫu tiểu cầu, và dẫn đến tăng số lượng tiểu cầu ở những người bình
thường tự nguyện dùng thuốc. Trên cơ sở lý thuyết cho rằng bệnh nhân ITP có
tình trạng giảm sản xuất tiểu cầu, một vài nghiên cứu thí điểm đánh giá việc sử
dụng polyethylene glycol-conjugated recombinant human megakaryocyte growth
and development factor (yếu tố phát triển và tăng trưởng mẫu tiểu cầu người tái tổ
hợp liên hợp với polyethylene glycol: PEG-MGDF), một thrombopoietin tái tổ

hợp và nhận thấy kết quả đáng khích lệ, tăng số lượng tiểu cầu ở 4 trong 5 bệnh
nhân ITP. Tuy nhiên, kháng thể chống lại PEG-MGDF tiến triển ở người bình
thường và ở bệnh nhân ung thư và kháng thể phản ứng chéo với thrombopoietin
nội sinh ở bệnh nhân gây giảm tiểu cầu nặng và dai dẳng. Kết quả là việc ứng
dụng PEG-MGDF trên lâm sàng bị dừng lại.
Một protein kích thích sinh tiểu cầu mới (thrombopoiesis-stimulating protein),
AMG 531 (Amgen) đã được ứng dụng gần đây. Nó không có chuỗi tương đồng
với thrombopoietin nội sinh, một đặc điểm làm cho kháng thể phản ứng chéo
không thể tiến triển. Bussel và cộng sự báo cáo về nghiên cứu phase 1-2 của AMG
531, tiêm dưới da 3-6 tuần ở 41 bệnh nhân ITP mạn tính có một hoặc nhiều lần
điều trị các phương án trên trước đó thất bại. Phần lớn bệnh nhân đã cắt lách và
điều trị cortico-steroids. Tăng số lượng tiểu cầu đến giới hạn đích (50.000-
450.000/ml và ít nhất hai lần so với số lượng tiểu cầu cơ sở của bệnh nhân) xảy ra
trong vòng 8 ngày ở phần lớn bệnh nhân đáp ứng với AMG 531, tỷ lệ đáp ứng
chung là 68%.
Thuốc sinh tiểu cầu mang lại chiến lược điều trị mới đầy hứa hẹn đối với ITP
không chữa được bằng phương án hai và ba. Thuốc này cũng có thể dùng thay thế
đối với những bệnh nhân không thể dung nạp được với điều trị ức chế miễn dịch.
(1) Một vài thuốc dùng trong điều trị ITP làm suy yếu sự thanh lọc tiểu cầu có
phủ tự kháng thể bởi receptor Fcó bộc lộ trên đại thực bào mô. Cắt lách một phần
tham gia vào cơ chế này, nhưng cũng có thể làm suy yếu tương tác giữa tế bào T
và B liên quan đến tổng hợp kháng thể trong một vài bệnh nhân.
(2) Cortico-steroids cũng có thể gia tăng sản xuất tiểu cầu bằng cách làm suy yếu
khả năng của đại thực bào trong tủy xương đối với phá hủy tiểu cầu.
Thrombopoietin và thuốc sinh tiểu cầu kích thích tế bào đầu dòng mẫu tiểu cầu.
(3) Nhiều thuốc ức chế miễn dịch không đặc hiệu, như azathioprine và
cyclosporine tác động vào tế bào T.
(4) Kháng thể đơn dòng chống CD154 (đang thăm dò về lâm sàng), một phân tử
trị liệu đồng kích thích (costimulating molecule) cần thiết trong tương tác đại thực
bào-tế bào T và tế bào T-tế bào B liên quan đến sản xuất kháng thể.

(5) Globulin miễn dịch tĩnh mạch có thể chứa các kháng thể antiidiotypic làm
giảm sản xuất tự
kháng thể.
(6) Tách rút huyết tương loại bỏ tạm thời tự kháng thể trong huyết tương.
(7) Truyền tiểu cầu để điều trị chảy máu nặng trong trường hợp cấp cứu.