FSH TÁI TỔ HỢP TRONG HỖ TRỢ SINH SẢN docx

FSH TÁI TỔ HỢP TRONG HỖ TRỢ SINH SẢN

Vai trò FSH và LH trong sự phát triển nang noãn
Trong 2 tuần sau cùng của chu trình phát triển, noãn và nang noãn chịu tác động
chủ yếu của FSH. Trong giai đoạn này LH chỉ đóng vai trò thứ yếu. Sự tăng và
giảm của FSH đóng vai trò quan trong trọng trong quá trình phát triển, chọn lọc và
vượt trội của nang noãn.
LH đóng vai trò quan trọng trong quá trình trưởng thành về mặt di truyền của noãn
trước khi phóng noãn. Đỉnh LH tái kích hoạt quá trình giảm phân, giúp noãn hoàn
thành quá trình giảm phân lần thứ nhất và bước vào quá trình giảm phân thứ hai,
chuẩn bị cho sự thụ tinh với tinh trùng. Ngoài ra đỉnh LH ở khoảng giữa chu kỳ là
tác nhân kích thích hiện tượng phóng noãn.
Lịch sử phát triển của các chế phẩm FSH
Sự phát triển của qui trình chiết xuất và tổng hợp các gonadotropins gần trong
những năm qua cho thấy sự phát triển vượt bậc của ngành nội tiết học và công
nghệ sản xuất dược phẩm.
Với sự tiến bộ không ngừng của khoa học trong lãnh vực nội tiết và dược phẩm,
các chế phẩm gonadotropins, đặc biệt là FSH ngày càng có độ tinh khiết cao hơn.
Từ năm 1995, công tái tổ hợp được áp dụng để tổng hợp FSH người nhằm đáp ứng
nhu cầu ngày càng tăng của FSH trên toàn thế giới. Đồng thời đây cũng là một
bước tiến lớn về công nghệ dược phẩm giúp sản xuất được FSH với số lượng lớn
với hoạt tính sinh học đặc hiệu và độ tinh khiết cao hơn các sản phẩm chiết xuất.
Trong công nghệ tái tổ hợp, người ta tổng hợp các đoạn ADN chứa thông tin di
truyền để tổng hợp được các phân tử chứa các gốc hoạt tính sinh học của FSH
người. Các đoạn ADN này được “cấy” vào trong tế bào. Từ đó các tế bào sẽ sử
dụng “công thức” này để thực hiện sinh tổng hợp FSH người với cấu trúc sinh học
ổn định và độ tin khiết cao.
Các chế phẩm gonadotropins, đặc biệt là FSH ngày càng có độ ổn định cao hơn, sử
dụng hiệu quả và an toàn hơn. Trong tương lai gần, dạng FSH tác dụng kéo dài,
khoảng 7 ngày, sẽ được đưa vào sử dụng, giúp giảm đáng kể số lần tiêm thuốc cho
bệnh nhân trong quá trình điều trị.

Sự cải tiến trong các dạng trình bày của FSH tái tổ hợp
Với sự cải tiến về công nghệ sản xuất, dạng đóng gói của FSH cũng không ngừng
thay đổi. Từ dạng bột pha tiêm sang dạng cầu đông khô, đến dạng dung dịch pha
sẵn và gần đây là dạng dung dịch pha sẵn chứa trong bút tiêm.
Các sự thay đổi trên đã giúp cải thiện đáng kể sự thuận tiện trong khi sử dụng đối
với cả nhân viên y tế và bệnh nhân. Từ việc nhân viên y tế phải bẻ nhiều ống
thuốc, pha chế, tiêm bắp với thể tích lớn, ngày nay bệnh nhân có thể sử dụng bút
tiêm chứa thuốc pha sẵn tự tiêm thuốc (tiêm dưới da) tại nhà với thể tích tiêm rất
nhỏ và độ an toàn cao.
Chọn lựa giữa FSH tái tổ hợp hay FSH / hMG chiết xuất từ nước tiểu?
Đây là một vấn đề mà bất cứ bác sĩ nào tham gia điều trị vô sinh đều phải cân
nhắc. Sự chọn lựa này, đương nhiên ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả, chất lượng
và chi phí điều trị cho bệnh nhân. Do đó, bệnh nhân cũng cần đóng vai trò quan
trọng và có ý kiến về việc chọn lựa thuốc sử dụng.
Xu hướng hiện nay trong y học là cá thể hóa các phác đồ điều trị, nói một cách
khác, không có phác đồ chuẩn, thống nhất cho tất cả các bệnh nhân. Thầy thuốc
cần cân nhắc tất cả các yếu tố liên quan đến bệnh lý, đặc điểm bệnh nhân để thông
tin, tư vấn và cùng người bệnh chọn lựa phác đồ điều trị phù hợp.
Việc chọn lựa FSH tái tổ hợp hay FSH /hMG có nguồn gốc từ nước tiểu, phù hợp
cho từng bệnh nhân, thầy thuốc và bệnh nhân cần quan tâm đến nhiều yếu tố khác
nhau.
1. Hiệu quả điều trị
Rất nhiều nghiên cứu trên thế giới đã được thực hiện và tổng kết để so sánh và
đánh giá hiệu quả điều trị của rec-FSH và FSH / hMG chiết xuất từ nước tiểu. Đa
số các nghiên cứu đều cho thấy FSH tái tổ hợp cho hiệu quả điều trị cao hơn. Tuy
nhiên, có thể nói sự khác biệt là không lớn.
 Nghiên cứu meta-analysis của Daya, báo cáo năm 1999: Tỉ lệ thai lâm sàng
cao hơn với rec-FSH so với u-FSH.
 Nghiên cứu meta-analysis của Al-Inany, báo cáo năm 1999: Không có sự
khác biệt về hiệu quả điều trị giữa rec-FSH so với FSH nước tiểu và hMG

(Al-Inany, 2003)
 Nghiên cứu meta-analysis của Daya và Gunby, báo cáo trên thư viện
Cochrane tháng 7/2007, so sánh hiệu quả điều trị giữa FSH tái tổ hợp và
hMG:
 - Tỉ lệ thai lâm sàng, tính trên chu kỳ bắt đầu điều trị, của FSH tái tổ hợp
cao hơn (OR 1,7; 95% CI, 1,11 – 2,60)
 - Tỉ lệ thai lâm sàng, tính trên chu kỳ chọc hút trứng, của FSH tái tổ hợp
cao hơn (OR 1,68; 95% CI, 1,10 – 2,56)
 - Tỉ lệ thai lâm sàng, tính trên chu kỳ chuyển phôi, của FSH tái tổ hợp cao
hơn (OR 1,69; (95% CI, 1,10 – 2,59)
 Nghiên cứu meta-analysis của Daya và Gunby, báo cáo trên thư viện
Cochrane tháng 7/2007, so sánh hiệu quả điều trị giữa FSH tái tổ hợp và
FSH nguồn gốc nước tiểu.
 - Tỉ lệ thai lâm sàng, tính trên chu kỳ bắt đầu điều trị, của FSH tái tổ hợp
cao hơn (OR 1,21; 95% CI, 1,04 – 1,42)
 - Tỉ lệ thai diễn tiến (trên 20 tuần), tính trên chu kỳ bắt đầu điều trị, của
FSH tái tổ hợp cao hơn (OR 1,29; 95% CI, 1,08 – 1,54)
 - Tổng liều FSH tái tổ hợp thấ hơn u-FSH là 406 IU (185 – 627)
 Một số nghiên cứu khác cho rằng cơ hội có thai với các chu kỳ sử dụng
FSH tái tổ hợp cao hơn với các chế phẩm FSH có nguồn gốc nước tiểu do
có nhiều phôi để dư để trữ lạnh hơn (Out, 1995; Jones,Jr., 1997; Ludwig,
2004).
Cách sử dụng
Xu hướng kích thích buồng trứng nhẹ và tối thiểu
Xu hướng kích thích buồng trứng trong hỗ trợ sinh sản hiện nay là kích thích nhẹ
và tối thiểu. Một số nghiên cứu chứng minh rằng sử dụng liều FSH cao hơn không
đưa đến tỉ lệ có thai cao hơn (Out, 1999; 2000). Ngoài, ra việc sử dụng kích thích
buồng trứng nhẹ hoặc tối thiểu còn giúp ngăn ngừa biến chứng và giảm thiểu chi
phí điều trị.
Xu hướng này hiện nay phát triển mạnh mẽ nhờ sự ra đời của các dạng FSH pha

sẵn chứa trong bút tiêm. Các dạng bút tiêm này cho phép liều điều chỉnh rất nhỏ từ
25 IU hay 37,5 IU. Điều này giúp bác sĩ có thể điều chỉnh liều lượng cho bệnh
nhân chính xác hơn, liều sử dụng được giảm gần nhất với mức cần thiết tối thiểu
cho từng bệnh nhân. Qua đó, giảm lượng FSH sử dụng, giảm biến chứng trong khi
điều trị.
Các dạng FSH/hMG có nguồn gốc nước tiểu thường được đóng gói với liều cố
định là 75IU nên không thuận lợi cho bác sĩ trong việc điều chỉnh liều. Do đó,
thường dẫn đến tổng liều FSH sử dụng cao hơn (Kettel, 2004; Leader, 2007).
Vấn đề bổ sung LH trong kích thích buồng trứng
Gần đây, một số nghiên cứu cho thấy bổ sung LH có thể giúp cải thiện đáp ứng
với kích thích buồng trứng. Tuy nhiên, đều này không đúng cho tất cả các trường
hợp.
Kolibianakis (2004) chứng minh rằng bổ sung LH không cần thiết cho tất cả các
chu kỳ IVF sử dụng phác đồ dài hay GnRH antagonist. Ngoài ra cho đến nay,
chưa có RCTs đủ lớn để chứng minh hiệu quả bổ sung LH (dưới dạng hMG hay
dạng LH tái tổ hợp).
Một số nghiên cứu khuyến cáo việc bổ sung LH có ích trong một số trường hợp
đặc biệt như bệnh nhân lớn tuổi, đáp ứng kém (Marrs, 2004) và những chu kỳ kích
thích buồng trứng, sử dụng down-regulation, có nồng độ LH quá thấp (over-
suppression). Gần đây, việc bổ sung LH trong các chu kỳ sử dụng GnRH
antagonist cũng được đặt ra.
Tính an toàn
Tính an toàn của thuốc là một trong những vấn đề được đặt ra khi chọn lựa thuốc,
đặc biệt ở các nước phát triển.
Một số vấn đề quan ngại được quan tâm khi sử dụng FSH/hMG chiết xuất từ nước
tiểu, bao gồm:
- Không thể kiểm soát chất lượng và nguồn gốc của nước tiểu trong các sản phẩm
chế xuất từ nước tiểu
- Các chất sinh học không rõ bản chất và hoạt tính sinh học chiếm 30% trong
hMG “tinh khiết” (van de Weijer, 2003)

- Bệnh CJD ở bệnh nhân sử dụng sản phẩm từ nước tiểu đưa đến việc nhiều nước
bãi bỏ việc sử dụng các sản phẩm FSH/hMG từ nước tiểu (La Bella, 2002; WHO
2003)
Vấn đề chất lượng cuộc sống trong quá trình điều trị
Vô sinh ảnh hưởng rất lớn đến đời sống của cặp vợ chồng. Ở Việt nam, các cặp vợ
chồng hiếm muộn thường phải chịu một áp lực lớn từ xã hội: gia đình, người thân,
bạn bè đồng nghiệp… Điều trị hiếm muộn đòi hỏi nhiều thời gian, công sức, chi
phí cao. Do đó, các cặp vợ chồng đi khám và điều trị và điều trị hiếm muộn
thường phải chịu một áp lực rất lớn. Rõ ràng, chất lượng cuộc sống của bệnh nhân
trong quá trình điều trị là một vấn đề cần quan tâm.
Đơn giản hóa các qui trình điều trị, tiết kiệm thời gian, giảm đau, giảm căng thẳng
vừa có vai trò hỗ trợ bệnh nhân, mặt khác có thể góp phần làm tăng hiệu quả điều
trị. Thực tế cho thấy dạng bút tiêm thuốc hiện nay, giúp việc phải đi tiêm thuốc
mỗi ngày của bệnh nhân trở nên đơn giản và nhẹ nhàng hơn. Không phải pha
thuốc, thể tích thuốc tiêm ít, động tác tiêm thuốc đơn giản, bệnh nhân hay người
thân có thể thực hiện được mà không gây đau đớn (Sedbon, 2006).
Vấn đề chi phí
Chi phí điều trị là một vấn đề lớn đối với bệnh nhân hiếm muộn ở Việt nam. Mặc
dù chi phí thực hiện TTTON ở Việt nam thuộc loại thấp nhất thế giới, chí phí này
cũng ngòai tầm với của nhiều người. Do đó, giảm chi phí cũng là vấn đề cần quan
tâm khi chọn lựa thuốc để điều trị.
Giá thành của của rec-FSH cao hơn so với FHS/hMG chiết xuất từ nước tiểu. Do
đó, nếu chi phí cho thuốc là một gánh nặng quá lớn cho bệnh nhân việc chọn lựa
sử dụng FSH/hMG cũng có thể được cân nhắc khi xem xét đến tính hiệu quả, độ
an toàn, sự thuận tiện của chế phẩm. Một số nghiên cứu ghi nhận dù giá thành rec-
FSH tái tổ hợp cao hơn, nhưng tổng chi phí cho một thai kỳ cuối cùng vẫn có thể
thấp hơn (Mantovani, 1999; Sykes, 2001; Silverberg, 2002)
Ở nhiều nước, để đảm bảo lợi ích cho người bệnh, bảo hiểm xã hội chi trả hoặc hỗ
trợ một phần cho chi phí điều trị và bệnh nhân có thể tiếp cận với phương pháp
điều trị tốt nhất. Bảo hiểm y tế: chi trả toàn bộ hay một phần. Ví dụ như ở Uc, các

chế phẩm FSH/hMG có nguồn gốc nước tiểu bị cấm sử dụng, chỉ sử dụng FSH tái
tổ hợp và nhà nước hỗ trợ chi phí điều trị cho bệnh nhân.
Tình hình sử dụng rec-FSH hiện nay trên thế giới và ở Việt nam
Mỹ là nước thực hiện TTTON nhiều nhất thời giới, chủ yếu là rec-FSH. Ở Đức và
Anh, 2 quốc gia thực hiện TTTON nhiều nhất châu Âu, cũng sử dụng chủ yếu rec-
FSH, gần đây, chính thức ngưng gonadotrophins nguồn gốc nước tiểu.
Nước Uc là nơi mà gần 5% số em bé mới sinh là từ TTTON với 30.582 chu kỳ
IVF và 13.637 chu kỳ IUI hàng năm. Tại đây, từ 1998 nhà nước đã cấm nhập khẩu
và sử dụng gonadotrophins nguồn gốc nước tiểu và chỉ sử dụng rec-FSH.
Ở các nước trong khu vực Đông Nam Á: sử dụng rec-FSH chiếm 95%.
Việc sử dụng rec-FSH ở Việt Nam
Vào năm 1997, chúng ta bắt đầu thực hiện TTTON, chủ yếu sử dụng chỉ sử dụng
gonadotrophins có nguồn gốc nước tiểu. Từ năm 1999, FSH tái tổ hợp bắt đầu có
mặt ở Việt nam. Từ đó cho đến nay, hầu hết các trung tâm TTTON chỉ sử dụng
rec-FSH. Hiện nay, Việt nam là nước thực hiện TTTON nhiều nhất và có tỉ lệ
thành công thuộc loại cao nhất trong khu vực.
Kết luận
Có nhiều yếu tố mà thầy thuốc và bệnh nhân cần cân nhắc khi chọn lựa rec-FSH
hay gonadotrophins chiết xuất từ nước tiểu trong điều trị, bao gồm:
 Hiệu quả
 An toàn
 Thuận tiện
 Chất lượng cuộc sống
 Chi phí
Không có một sự chọn lựa chung cho tất cả các trường hợp. Bệnh nhân cần được
thầy thuốc thông tin, tư vấn và chọn lựa phác đồ phù hợp.
Việc chiết xuất thành công hMG và FSH từ nước tiểu là một tiến bộ lớn của y học
hơn 30 năm trước. Việc tổng hợp thành công FSH người bằng công nghệ tái tổ
hợp và cải tiến dạng bào chế đóng gói là một bước tiến quan trọng tiếp theo của
chuyên ngành nội tiết học sinh sản và dược phẩm trong khoảng 10 năm qua. Khoa

học nói chung và y học nói riêng sẽ còn tiếp tục những bước tiến mạnh hơn và
nhanh hơn. Tác giả xin mượn một câu nói của John Kennedy, để kết thúc bài viết:
“ Change is the law of life and those who look only to the past or present are
certain to miss the future”(*)
(*) Tạm dịch: Thay đổi là qui luật của cuộc sống, và những ai chỉ nhìn và quá khứ
và hiện tại, chắc chắn sẽ lỗi hẹn với tương lai.