DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CÁC LOẠI PEGINTERFERON ppt

DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CÁC LOẠI
PEGINTERFERON

Tóm tắt:
Hai loại interferon cải tiến với polyethelene glycol (PEG) đã được chấp thuận
điều tri VGSV C mãn tính. Các đặc tính dược động học của pegylated interferon
alfa-2a với chuỗi nhánh 40kDa khác với pegylated interferon alfa-2b dạng chuỗi
thẳng 12kDa. Thời gian bán hấp thu của interferon alfa thông thường là 2.3 giờ,
trong khi thời gian bán hấp thu của pegylated interferon alfa-2a và alfa-2b tương
ứng là 50 giờ và 4.6 giờ. Thể tích phân phối của peginterferon alfa-2a thấp đáng
kể, trong khi thể tích phân phối của peginterferon alfa-2b lại chỉ thấp hơn khoảng
30% so với interferon thông thường. Do kích thước lớn, peginterferon alfa-2a
40kDa có độ thải trừ thận giảm hơn 100 lần so với interferon alfa thông thường.
Độ thải trừ này ở peginterferon alfa-2b bằng khoảng 1/10 độ thải trừ của interferon
alfa không cải tiến. Mặc dù dữ liệu chưa đầy đủ nhưng cả hai thuốc cho thấy có sự
khác biệt về tình trạng thuyên giảm virus ban đầu trên các bệnh nhân VGSV C
mãn tính. Tuy nhiên, người ta vẫn chưa rõ liệu sự khác biệt này có phản ánh sự
khác biệt về chỉ số đánh giá lâm sàng quan trọng nhất là đáp ứng virus kéo dài.
Từ Khoá: Peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa-2b, Dược động học, Động
học virus

Việc cải tiến các phân tử trị liệu nhờ gắn kết các phần của chuỗi polyethylene
glycol (PEG) (pegylation) là phương thức phổ biến nhằm tối ưu hóa sự phân phối
các thuốc dùng ngoài đường tiêu hóa. Việc gắn kết này làm cải thiện các đặc tính
miễn dịch học, dược động học và dược lực học của các protein trị liệu. Interferon
alfa là một họ các protein nhỏ với nhiều đặc tính chống virus, chống tăng sinh và
điều hoà miễn dịch. Interferon alfa-2a và alfa-2b đã được chấp thuận chỉ định điều
trị VGSV B và C cũng như các bệnh tăng sinh lympho bào. Sau khi được chích
dưới da, loại interferon không cải tiến được hấp thu nhanh chóng, đạt nồng độ
huyết thanh tối đa sau khoảng 8 giờ, được phân phối rộng khắp các dịch cơ thể và
mô, và nhanh chóng được chuyển hoá và thải trừ bởi thận. Do thời gian tác động

ngắn nên interferon alfa được khuyến cáo sử dụng 3-7 lần/tuần. Kỹ thuật gắn kết
PEG được áp dụng nhằm cải thiện dược động học và dược lực học của interferon
alfa nhằm hạn chế mức độ dao động nhiều của nồng độ thuốc trong huyết thanh,
và cũng giúp sử dụng thuốc interferon alfa tiện lợi hơn. Bảng 1 tóm tắt và mô tả
các thông số dược động học quan trọng sẽ được đề cập trong suốt bài viết này.
Bảng 1 Tóm Lược Các Thông Số Dược Động Học

Thời gian bán hấp thu t ½abs Hấp thụ là tốc độ mà một thu
ốc rời khỏi vị trí thuốc đ
đưa vào cơ thể rồi vào máu, cũng nh
ư m
này xảy ra. t ½abs của một thuốc l
à th
cho nửa số thuốc được đưa vào cơ th
ể đi v
Thể tích phân phối Vd Vd là thể tích dịch trong cơ thể mà m
ột thuốc đ
phối đến. Thể tích này liên quan đ
ến số l
toàn cơ th
ể so với nồng độ thuốc trong máu.
Nồng độ huyết thanh tối đa Cmax Cmax là n
ồng độ huyết thanh cao nhất đạt đ
gian để thuốc đạt được nồng độ này g
ọi l
Độ thanh thải Cl Độ thanh thải mô tả khả năng cơ th
ể loại trừ một thuốc.
Cl không chỉ ra bao nhiêu thuốc đư
ợc thải trừ, nh
thấy thể tích của máu hay huyết t

ương mà thu
thải trừ hoàn toàn . Đ
ộ thanh thải to
thanh thải qua thận, gan, và các đư
ờng khác, vd nh
bọt hay mồ hôi.
Thời gian bán hủy t 1/2 Đây là th
ời gian cần cho nồng độ một chất trong huyết
tương giảm đi 50%.


Dược Động Học của PEG (5KDA) Interferon Alfa-2a
Việc gắn gốc PEG vào interferon alfa-2a sử dụng PEG-5000 là sự trộn lẫn của 11
loại gắn gốc PEG đơn khác nhau. Thời gian bán hấp thu sau liều chích dưới da và
thể tích phân phối của PEG interferon alfa-2a dạng mạch thẳng 5kDa tương tự như
đối với interferon alfa không cải tiến. Tuy nhiên, độ thải trừ của dạng kết hợp thấp
hơn (khoảng 2.500-5.000 mL/h) so với interferon alfa thông thường (6.600-29.200
mL/h). Tuy vậy, việc chích thuốc mỗi tuần PEG (5kDa) interferon alfa-2a ở các
liều 15, 45, 90 và 135µg không cho thấy sự khác biệt về hiệu quả diệt virus khi so
sánh với inteferon alfa-2a thông thường ở liều 3 triệu đv x 3 lần/tuần trên bệnh
nhân VGSV C mãn tính. Do đó, chương trình phát triển lâm sàng thuốc Peg
interferon 5kDa dạng mạch thẳng bị đình chỉ sau khi tiến hành nghiên cứu giai
đoạn II.
Dược Động Học của PEG (12KDA) Interferon Alfa-2b
Khoảng 95% peginterferon alfa-2b là một trong số 14 đồng phân vị trí của
interferon gắn kết gốc PEG đơn, với việc gắn kết cho ra dẫn xuất các amino acid
chứa chuỗi bên ái nhân, bao gồm lysine, serine, tyrosine, histidine, và cysteine N-
tận. Khoảng độ 50% peginterferon alfa-2b là loại gắn gốc PEG đơn vào vị trí His
34 của protein interferon alfa-2b. Đồng phân vị trí His 34 giữ được đặc tính diệt
virus cao; tuy nhiên, chất này lại rất dễ bị thuỷ phân. Thời gian bán hấp thu của

peginterferon alfa-2b dài hơn so với interferon alfa không cải tiến ( Bảng 2). Trên
bệnh nhân sử dụng peginterferon alfa-2b ở liều 0.35 µg/kg, 0.7 µg/kg, 1µg/kg, 1.4
µg/kg, nồng độ huyết thanh tối đa trung bình (C max ) đạt khoảng 20-32 giờ ở
tuần lễ 1, và trong khoảng 22-29 giờ vào tuần 4 sau khi dùng thuốc; điều này cho
thấy không có sự thay đổi về tốc độ hấp thu tương ứng theo liều và thời gian điều
trị ( Hình 1). Mối liên quan giữa liều và C max , và giữa liều và AUC cho thấy có
liên quan với liều sử dụng, nhưng không tăng theo tỉ lệ thuận. Hiện tượng tích tụ
thuốc dựa trên tỉ số AUC của tuần 1 và tuần 4 dao động trong khoảng 0.9-1.2.
Thời gian bán hủy ở tuần 1 và tuần 4 là tương tự (40-58 giờ), cho thấy mức độ thải
trừ thuốc peginterferon alfa-2b không thay đổi trên bệnh nhân sử dụng liều chích
mỗi tuần.
Thể tích phân phối thuốc peginterferon alfa-2b là khoảng 30% thấp hơn so với
interferon alfa thông thường (0.99 L/kg so với 1.4 L/kg). Do thuốc interferon
không cải tiến và peginterferon alfa-2b 12kDa dạng mạch thẳng được phân phối
rộng rãi vào các dịch cơ thể và mô, V d các thuốc này phụ thuộc vào trọng lượng
cơ thể của từng người; do vậy, thuốc được khuyến nghị nên tính liều theo cân
nặng cơ thể. Mức độ thải trừ thuốc peginterferon alfa-2b khoảng 1/10 của thuốc
iterferon alfa không cải tiến (22mL/h/kg so với 231mL/h/kg). Thận đóng vai trò
30% trong sự thải trừ này, 70% còn lại do quá trình dị hoá tại gan và giáng hóa sau
khi tương tác với các thụ thể interferon tế bào. Không cần điều chỉnh liều
peginterferon alfa-2b trên bệnh nhân suy thận mãn có Cl crea xuống tới 50
mL/min.

Bảng 2 Các thông số dược động học của interferon alfa không cải tiến và cải
tiến gắn PEG

IFN alfa-2a PEG-IFN
alfa-2a
IFN alfa-2b PEG-IFN
alfa-2b

Thể tích phân phối 31-73L 8-12L 1.4 L/kg 0.99 L/kg
Độ thanh thải 6.600-29.200
mL/giờ
60-100 mL/giờ 231.2 mL/gi
ờ
kg
22.0 mL/gi
ờ
kg
Thời gian bán hấp thu 2.3 giờ 50 giờ 2.3 giờ 4.6 giờ
Thời gian bán hủy 3-8 giờ 65 giờ ~ 4 giờ ~40 giờ
Tmax 7.3-12 giờ 80 giờ 7.3-12 giờ 15-44 giờ
Tỉ số nồng độ tối đa-tối thiểu Vô cực 1.5 Vô cực >10


Dược Động Học PEG (40KDA) Interferon Alfa-2a

Peginterferon alfa-2a là loại gắn kết đơn gốc PEG bán phần chuỗi nhánh 40kDa,
và bao gồm chủ yếu 4 loại đồng phân vị trí liên quan với Lys 31 , Lys 121 , Lys
131 , và Lys 134 của interferon alfa. Peginterferon alfa-2a được hấp thu ở tốc độ
ổn định. Một liều đơn 180 µg ở những người tình nguyện khoẻ mạnh cho thấy C
max ở 14.2 µg/L, nồng độ này đạt được trung bình vào thời điểm (T max ) khoảng
78 giờ. Sau đa liều peginterferon alfa-2a (180 µg mỗi tuần) trên bệnh nhân VGSV
C, C max và T max lần lượt là25.6 µg/L và 45 giờ. Khi ở tình trạng ổn định, đạt
được khoảng 5-8 tuần sau khi bắt đầu điều trị, tỉ số giá trị nồng độ huyết thanh tối
đa và tối thiểu của peginterferon alfa-2a là khoảng 1.5-2, điều này cho thấy nồng
độ huyết thanh của thuốc ổn định trong suốt thời gian 1 tuần giữa 2 lần dùng
thuốc. Người ta cũng dự đoán là nồng độ thuốc peginterferon alfa-2a sẽ ở mức
không phát hiện được trong huyết thanh 4-6 tuần sau khi ngưng thuốc với phác đồ
48 tuần ( 180 µg/tuần). Gần như giá trị C max tỉ lệ thuận với liều điều trị đạt được

lúc 80 giờ sau liều đầu tiên 90 hay 180 µg peginterferon alfa-2a sử dụng trên bệnh
nhân VGSV C kèm xơ gan ( giá trị 4.9 và 7.8 µg/L); nồng độ tối thiểu giai đoạn
ổn định là 6.1 và 12.3 µg/L.
Peginterferon alfa-2a có mức độ phân phối sinh học hạn chế, với nồng độ tập trung
cao nhất tại gan ( Bảng 2). Thuốc được thải trừ bằng cả hai đường thận và gan.
Tuy nhiên, do kích thước phân tử lớn nên peginterferon alfa-2a có độ thanh thải ở
thận thấp hơn 100 lần so với interferon alfa thông thường. Dược động học của
thuốc trên bệnh nhân có các mức độ suy thận mãn khác nhau ( giá trị Cl crea =
20mL/min) tương tự như trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Trên
bệnh nhân chạy thận nhân tạo mãn tính vì bệnh thận giai đoạn cuối, kết quả theo
dõi nồng độ huyết thanh peginterferon alfa-2a ở liều sử dụng 135 µg/tuần thì
tương tự ở bệnh nhân thận bình thường dùng liều 180 µg/tuần. Ở bệnh nhân xơ
gan kèm VGSV C, thời gian bán hủy ( t ½ ) của peginterferon alfa-2a cho thấy
giống như ở người tình nguyện khỏe mạnh; tuy nhiên, t ½ ghi nhận kéo dài hơn ở
người lớn tuổi so với người trẻ tuổi (110 so với 61 giờ).

Dược Động Học Của Các Loại Interferon Tác Dụng Kéo Dài Khác
Một dạng kết hợp gốc PEG của interferon alfacon-1 sẽ được phát triển; tuy nhiên,
các dữ liệu về dược động học và dược lực học vẫn chưa được công bố. Albuferon
là một loại protein mới, 85.7kDa, gồm interferon alfa tái tổ hợp gắn theo di truyền
học với albumin huyết thanh người tái tổ hợp. Ở liều 20 và 40 µg, độ thanh thải
trung bình là 389 ± 108 mL/h và 498 ± 95 mL/h. Thể tích phân phối trung bình là
17 ± 5 L với liều 20 µg và 23 ± 7 với liều 40 µg. C max ( 0.6 ± 0.1 và 1.1 ± 0.2
ng/mL) phân bố tuyến tính, và AUC cho thấy liên quan đến liều điều trị nhưng
không theo tỉ lệ thuận. Thời gian bán hủy trung bình là29 ± 3 giờ ở liều 40 µg
nhưng dao động hơn ơ'liều 20 µg ( 64 ± 31 giờ). Thời gian tồn tại trung bình dao
động từ 77 ± 4 đến 118 ± 39 giờ. Hỗn hợp này được dung nạp tốt và cho thấy có
thể tiêm dưới da mỗi 14 ngày.

Dược Động Học Của Peginterferon Khi Phối Hợp Với Ribavirin
Việc sử dụng chung peginterferon cùng với ribavirin không làm thay đổi dược
động học của peginterferon. Tương tự, không có bằng chứng cho thấy
peginterferon ảnh hưởng đến dược động học của ribavirin. Nồng độ huyết tương
ribavirin tối đa trung bình ở tuần 1 là 741 ng/mL, 799 ng/mL và 1101 ng/mL trên
bệnh nhân điều trị liều tương ứng 600, 800 và 1.000-1.200 mg ribavirin mỗi ngày
(khi kết hợp peginterferon alfa-2b). T max đạt được sau 1-2 giờ sau khi dùng
thuốc. Nồng độ ribavirin huyết tương tối đa trung bình ở tuần 4 là 1770 ng/mL,
2297ng/mL, và 2750ng/mL khi bệnh nhân sử dụng 600, 800, 1000-1200 mg
ribavirin mỗi ngày (dùng phối hợp với peginterferon alfa-2b). Do đó, hiện tượng
tích lũy thuốc ribavirin , dựa trên tỉ số AUC tuần 1 và tuần 4, là khoảng 5 lần. Độ
thanh thải ribavirin không thay đổi (23-26 L/h) với tất cả các nhóm liều sử dụng.

Dược Lực Học Và Động Học Virus
Hoạt tính của 2', 5'-oligoadenylate synthetase (OAS), một loại protein hoạt động
được tổng hợp khi đáp ứng với liều interferon alfa và có đóng vai trò ức chế hoạt
động virus qua trung gian interferon, tăng khi liều điều trị tăng trên những người
tình nguyện sau khi tiêm liều duy nhất dưới da peginterferon alfa-2a ( 40kDa)
tương ứng 45, 135, và 270 µg, hay tiêm dươí da một mũi 3 - 18 triệu đơn vị loại
interferon không cải tiến. Hoạt tính OAS huyết thanh tối đa đạt được khoảng 48
giờ sau khi sử dụng peginterferon alfa-2a liều 135 hay 270 µg, và giữ ở mức này
cho đến khoảng 168 giờ trước khi bắt đầu giảm. Tuy nhiên, hoạt tính OAS giảm
trong vòng 24 giờ sau khi tiêm thuốc interferon alfa-2a thông thường. Nồng độ
OAS tối đa ghi nhận thấp hơn ở người tình nguyện lớn tuổi khỏe mạnh khi so sánh
với người trẻ tuổi (1509 so với 2130 pmol/giờ) sau liều đơn 180 µg peginterferon
alfa-2a (40kDa) tiêm dưới da.
Trị liệu với peginterferon alfa-2a (40kDa) (180 µg mỗi tuần trong 48 tuần) tạo nên
đáp ứng miễn dịch mạnh hơn thông qua CD4+ T helper đặc hiệu cho VGSV C khi
so sánh với interferon alfa-2a thông thường (6 triệu đv x 3lần/tuần trong 12 tuần,
và sau đó là 3 triệu đv x 3 lần/tuần trong 36 tuần kế đó) trên bệnh nhân VGSV C

chưa điều trị trước đó. Bệnh nhân có đáp ứng virus ổn định cho thấy phản ứng
CD4+ đặc hiệu với VGSV C mạnh và đa đặc hiệu cùng với tăng sản sinh
interferon-y và giảm sản suất IL-10.
Hiện tượng giảm nồng độ virus ban đầu trên bệnh nhân điều trị với interferon alfa
có hình ảnh đặc trưng lồi. Phase thứ nhất (ngày 1) của giai đoạn này diễn ra nhanh
và phụ thuộc liều sử dụng, trong khi phase hai ( từ ngày 2) của quá trình giảm này
biến thiên nhiều và mức độ giảm nồng độ chậm hơn nhiều. Dao động HCV RNA
huyết thanh dường như xảy ra trên một số đáng kể bệnh nhân điều trị với
interferon alfa thông thường 3 lần/tuần. Đặc biệt, sự gia tăng trung gian nồng độ
virus sau 24 giờ nhận thấy trên hầu hết bệnh nhân điều trị với interferon alfa thông
thường, trong khi đó hiện tượng này chỉ ghi nhận ở một số ít bệnh nhân điều trị
với peginterferon alfa-2a (40kDa). Mức độ virus trong máu trước điều trị là tương
tự trên các bệnh nhân nhiễm genotype (phân nhóm di truyền học) VGSV C khác
nhau, nhưng hiện tượng giảm virus phase 1 ghi nhận nhiều hơn (dốc hơn trên biểu
đồ biểu diễn) ở các bệnh nhân nhiễm VGSV C không thuộc phân nhóm 1 ( HCV
non-1) so với bệnh nhân nhiễm HCV-1. Ghi nhận này nhấn mạnh mức độ nhạy
cảm khác nhau của các phân nhóm VGSV C đối với interferon alfa. Tương tự, độ
giảm phase 2 xảy ra nhanh hơn nhiều đối với bệnh nhân nhiễm HCV non-1 so với
HVC-1, gợi ý mức độ chuyển biến các tế bào bệnh cao hơn trên bệnh nhân nhiễm
HCV non-1. Điền này lý giải tại sao việc tiệt trừ virus có thể đạt được với thời
gian điều trị ngắn hơn cho bệnh nhân nhiễm HCV-2 và HCV-3 khi so sánh với
HCV-1. Hiện tượng suy giảm phase 2 dường như xảy ra nhanh hơn khi điều trị với
peginterferon alfa-2a so với interferon alfa-2a thông thường, mặc dù sự khác biệt
mang ý nghĩa thống kê không được chứng minh bằng các nghiên cứu chi tiết khác.
Hiện tượng tăng mức độ chuyển biến tế bào có thể là kết quả của tăng tốc độ tử
vong của các tế bào nhiễm trùng trong suốt quá trình điều trịvới peginterferon
alfa-2a, nhưng cũng có thể giải thích do sự dao động về mức độ giảm nồng độ
virus ban đầu trên bệnh nhân điều trị với interferon alfa thông thường. Thông số
đánh giá hiệu quả được tính là mức độ giảm trung bình nồng độ virus trong 24 giờ
đầu tiên - nhận thấy tương tự khi dùng 6 triệu đv interferon alfa-2a thông thường x

3 lần/tuần và peginterferon alfa-2a (180 µg/tuần). Do vậy, đáp ứng virus học cao
hơn khi sử dụng peginterferon alfa-2a (40kDa) nhiều khả năng do việc cải tiến hoá
học (do gắn kết gốc PEG) hơn là do thay đổi liều interferon.
Đánh giá dược lực học của peginterferon alfa-2a cho thấy tình trạng gia tăng cấp
liên quan đến liều sử dụng của nồng độ huyết thanh neopterin và sự gia tăng
không liên quan đến liều của nồng độ huyết thanh 2', 5' OAS. Ở tuần thứ 4, có sự
gia tăng tuyến tính liên quan đến liều ở nồng độ neopterin đáy, nồng độ này dao
động nhiều hơn vào tuần 12 đến 24. Tác động trên các thông số huyết học tương
tự về định tính cũng như định lượng giữa interferon alfa thông thường hay
peginterferon. Khi so sánh với chứng hoạt động (interferon alfa-2b), peginterferon
alfa-2b với liều 0.5 đến 2.0 µg/kg cho kết quả không phát hiện được HCV RNA
tương tự hay trên nhiều bệnh nhân hơn.
Trong một nghiên cứu đánh giá động học HCV trong suốt liệu trình điều trị 2 liều
peginterferon alfa-2b và ribavirin, các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên sử dụng
liều cao mỗi tuần peginterferon alfa-2b ( 3 µg/kg trong 1 tuần, 1.5 µg/kg trong 3
tuần, và 1µg/kg tuần trong 44 tuần), hay liều thấp ( 0.5 µg/kg) trong 48 tuần. Cả
hai nhóm cùng dùng liều 800 mg ribavirin/ngày. Liều peginterferon alfa-2b 3
µg/kg ức chế HCV RNA nhiều hơn so với liều 0.5 µg/kg trong suốt 48 giờ đầu
tiên (2.08 ± 0.93log so với 1.09 ±0.8 log) và cả hai cùng tăng lúc 72 giờ (0.54 ±
0.73 log so với 0.03 ± 0.36 log), nhưng liều điều trị cao lại cho thấy mức giảm
nhiều hơn vào cuối tuần (1.07 ± 0.99 log so với 0.72 ± 0.73 log). Cả hai liều cho
thấy hiện tượng tiếp tục giảm nồng độ virus chậm hơn trong suốt tiến trình trị liệu;
tuy nhiên, với liều cao, HCV RNA giảm đến độ không phát hiện thấy nhanh hơn
và trên nhiều bệnh nhân hơn.
Các dữ liệu so sánh trực tiếp về động học virus giai đoạn đầu trên bệnh nhân điều
trị peginterferon alfa-2a hay alfa-2b không nhiều. Một nghiên cứu pilot trên 22
bệnh nhân điều trị hoặc với peginterferon alfa-2a (40kDa) 180 µg x 1lần/tuần và
ribavirin 1000-1200 mg/ngày hoặc peginterferon alfa-2b 1.0 µg/kg x 1 lần/tuần và
ribavirin 1000-1200 mg/ngày cho thấy không có sự khác biệt nào mang ý nghĩa
thống kê về nồng độ HCV RNA huyết thanh ở tuần 1 và tuần 4. Tuy nhiên, ở tuần

12 giá trị nồng độ virus trung bình ghi nhận thấp hơn ở nhóm dùng peginterferon
alfa-2a(40kDa) so với nhóm dùng peginterferon alfa-2b (p < 0.01). Các thông số
đánh giá tình trạng nhiễm virus ( kết thúc trị liệu và giai đoạn theo dõi) chưa được
báo cáo. Phù hợp với thời gian bán hấp thu của hai thuốc, HCV RNA 24 giờ sau
liều chích đầu tiên giảm nhanh hơn đối với thuốc peginterferon alfa-2a, so sánh
với peginterferon alfa-2b.


Kết luận:
Kích thước, cấu trúc hình học, vị trí gắn kết bán phần polyethylene glycol đều có
ảnh hưởng đến tính chất dược động học của interferon alfa. Hiện tại, có hai dạng
interferon cải tiến với gốc PEG được chấp thuận điều trị VGSV C. Đặc tính dược
động học của peginterferon alfa-2b dạng mạch thẳng 12kDa khác với
peginterferon alfa-2a dạng nhánh 40kDa, đặc biệt về phương diện hấp thu, thể tích
phân phối, và thải trừ. Mặc dù các dữ liệu còn hạn chế, cả hai thuốc có thể cũng đã
cho thấy sự khác biệt về tính chất diệt virus ban đầu trên bệnh VGSV C. Tuy
nhiên, vẫn chưa biết rằng liệu các khác biệt này có phản ánh sự khác biệt về dấu
hiệu đáp ứng lâm sàng quan trọng là đáp ứng virus kéo dài. Các nghiên cứu thiết
kế kỹ lưỡng ( có haykhông kèm ribavirin ), bao gồm đánh giá đáp ứng giảm virus
ban đầu và các thông số đánh giá cuối cùng là cần thiết để xác định tác động của
sự khác biệt về các đặc tính dược động học và dược lực học trên kết quả điều trị.

Bảng Viết Tắt
AUC: diện tích dưới đường cong
Cl: độ thanh thải
C max : nồng độ tối đa
HCV: Virus viêm gan C
MIU: Triệu đơn vị quốc tế
PEG: polyethylene glycol
Qd: mỗi ngày

Qw: mỗi tuần
Vd: Thể tích phân phối
Tmax Thời gian khi nồng độ đạt tối đa
Tiw: 3 lần/tuần