BARACLUDE – Phần 1 (Entecavir) potx

BARACLUDE – Phần 1
(Entecavir)

Entecavir là lọai thuốc viên uống thế hệ mới điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính .
Entecavir ức chế cccDNA của siêu vi B mang lại hiệu quả cao , chưa thấy có hiện
tượng kháng thuốc như Lamivudine, dùng hiệu quả cho bệnh nhân mới điều trị
cũng như bệnh nhân có đột biến kháng thuốc.
I.MÔ TẢ
Baraclude , tên thương mại của entecavir là một đồng đẳng nucleoside, một chất
guanosine có hoạt tính chọn lọc kháng lại vi rút viêm gan B (HBV). Tên hóa học
của entecavir là 2 - amino – 1,9- dihydro - 9[(1S,3R,4S) – 4hydroxy – 3 –
(hydroxymethyl) – 2 menthylenecyclopentyl) 6 H – purin – 6 – one, monohydrate.
Công thức phân tử của nó là C12H15N5O3-H2O tương ứng phân tử 295,3 .
Entecavir là một dạng bột trắng đến trắng ngà. Nó ít hòa tan trong nước (2,4
mg/ml) và độ pH của dung dịch bão hòa trong nước là 7,9 ở nhiệt độ 250 ± 0.50 C.
Baraclude dạng viên bao phim dùng đường uống được bán ra với nồng độ
entecavir 0,5mg hay 1mg. Viên bao phim Baraclude 0,5mg, 1mg có chứa thành
phần không hoạt tính sau đây: lactose monohydrate, cellulose vi tinh thể,
crospovidone, povidone, và magnesium stearate. Lớp bọc của viên thuốc có chứa
titanium dioxide, hypromellose, polyethylene glycol 400, polysorbate 80 (chỉ có
trong viên 0,5 –mg mà thôi), và oxýt sắt đỏ (chỉ có trong viên 1-mg mà thôi).
Baraclude dung dịch uống được bán ra dưới dạng dung dịch pha sẵn có chứa
0,05mg entecavir/ml.
Baraclude dung dịch uống chứa các thành phần không hoạt tính sau đây: maltitol,
sodium citrate, axit xitric, methyparaben, propyparaben, và có vi cam.
II.DƯỢC LÝ LÂM SÀNG
1.Dược động học.
Entecavir liều đơn và nhiều liều đã được đánh giá về mặt dược động học nơi
những đối tượng khỏe mạnh và những bệnh nhân bị nhiễm viêm gan B mãn tính.
a.Hấp thụ thuốc.
Nồng độ entecavir trong huyết tương của những đối tượng khỏe mạnh đạt mức tối

đa sau khi uống thuốc khoảng 0,5 đến 1,5 giờ. Ở những đối tượng dùng thuốc
nhiều lần/ ngày với những liều lượng từ 0.1mg thì Cmax và vùng dưới đường cong
nồng độ thời gian (AUC) ở trạng thái ồn định gia tăng tỷ lệ thuận với liều lượng đã
dùng. Trạng thái ổn định đạt được từ 6 đến 10 ngày dùng thuốc một lần mỗi ngày
với độ tích lũy khoảng gấp đôi. Với liều uống 0,5mg, Cmax ở trạng thái ổn định là
4,2ng/ml và nồng độ thấp nhất trong huyết tương là 0.3 ng/ml. Với liều uống 1mg,
Cmax là 8.2ng/ml và Ctrough là 0.5 ng/ml.
Nơi những bệnh nhân khỏe mạnh, tính sinh khả dụng của viên thuốc là 100% so
với dung dịch uống. Dung dịch uống và thuốc viên có thể được dùng thay thế cho
nhau.
b.Tác động các thức ăn đối với sự hấp thụ qua đường uống.
Cho uống 0.5 mg entecavir cùng với một bữa ăn bình thường có độ béo cao (945
kilocalorie, 54,6g chất béo) hoặc một bữa ăn nhẹ (379 kilocalorie,8.2g chất béo)
dẫn đến kết quả làm chậm sự hấp thu (1,0 – 1,5 giờ khi bụng no so với 0.75 khi
bụng đói) làm giảm Cmax 44% - 46% và AUC 18% - 20%. Do đó, Baralude
(entecavir) nên dùng khi bao tử trống (ít nhất là 2 giờ sau khi ăn và 2 giờ trước
bữa ăn kế tiếp).
c.Phân bố
Dựa vào bản phân tích dược động học của entecavir sau một liều uống, thể tích
phân bố biểu kiến được ước tính là nhiều hơn tổng lượng nước trong cơ thể, điều
này ám chỉ là entecavir được phân bố vào mô rất nhiều.
Trong ống nghiệm, khoảng 13% entecavir gắn kết với protein huyết thanh của
người.
d.Chuyển hóa và đào thải:
Không thấy chất chuyển hóa bị oxi hóa acety1 hóa người hay chuột cống sau khi
uống 14C – entecavir. Các số lượng nhỏ chất chuyển hóa giải đoạn II (các chất
liên hợp glucuronide và sulfat) đã được quan sát thấy.
Entecavir không phải là một cơ chất, một chất ức chế hay tác nhân kích hoạt hệ
thống enzym cytochrome P450 (CYP450)
Sau khi đã đạt nồng độ đỉnh, nồng độ entecavir trong huyết tương giảm theo hàm

số mũ với thời gian bán thải cuối cùng là khoảng 128 – 149 giờ. Chỉ số tích lũy
thuốc quan sát là một khoảng gấp đôi khi dùng một liều một ngày, điều này ám chỉ
rằng thời gian bán hủy tích lũy thực sự là khoảng 24 giờ.
Entcavir được đào thải chủ yếu qua thận. Số lượng thuốc không chuyển hóa thu
hồi được trong nước tiểu trong trạng thái ổn định là từ 62% đến 73% liều được
dùng. Độ thanh lọc thận không tùy thuộc và liều được dùng và dao động từ 360
đền 471 ml/phút, điều này ám chỉ rằng entecavir đã qua cả hai quá trình lọc tiểu
cẩn thận và phân tiết tiểu quản.
2.Các đối tượng đặt biệt
_Giới tính. không có sự khác biệt đáng kể giới tính với entecavir về mặt dược
động học.
_Chủng tộc. không có sự khác biệt đáng kể về chủng tộc đối với entecavir về mặt
dược động học.
_Người lớn tuổi. Hậu quả của tuổi tác trên entecavir về mặt dược động học đã
được đánh giá bằng cách cho những tình nguyện viên trẻ tuổi và lớn tuổi khỏe
mạnh uống một liều đơn 1mg. AUC của entecavir ở người lớn tuổi cao hơn 29,3%
so với người trẻ tuổi. Sự chênh lệch trong mức phơi nhiễm giữa người lớn tuổi và
người trẻ tuổi có thể là do sự khác biệt về chức năng thận. Việc điều chỉnh liều
lượng của Baraclude nên dựa vào chức năng thận của bệnh nhân hơn là vào tuổi
tác .
_Bệnh nhi: Chưa có khảo cứu về dược động học này được tiến hành với trẻ em.
_Người suy nhược: Một khảo sát về dược động học của entecavir sau khi uống
một liều đơn 1 mg đã được tiến hành ở bệnh nhân không bị nhiễm viêm gan B
mạn tính và có những mức độ suy giảm chức năng thận chọn lọc, kể cả các bệnh
nhân thẩm phân máu hay phẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD). Các kết
quả được trình bày ở bảng 1.
Bảng 1: Các thông số dược học ở các bệnh nhân có những mức độ suy giảm chức
năng thận chọn lọc.
Nhóm chức năng thận
Đ

ộ thanh lọc creatinin ban đầu
(ml/phút)

Không
suy thận

> 80
(n = 6)
Suy th
ận
nh
ẹ > 50
- <= 80
(n = 6)
Suy
thận
vừa
30 –

50
(n =
6)
Suy
thận
n
ặng <
20
(n = 60)

B

ệnh nặng
và th
ẩm
phận máu
(n = 6)
Bệnh nặng v
à đang
th
ẩm phận phúc mạc
liên t
ục ngoại trú
(ACPD) (n = 4)
Cmax
(ng/ml)
8,1 10,4 10,5 15,3 15,4 16,6
(CV%) (30,7) (37,2) (22,7)

(33,8) (56,4) (29,7)
AUC(0-
T)(ng*h/ml)
27,9 51,5 69,5 145,7 233,9 221,8
(VC) (25,6) (22,8) (22,7)

(31,5) (28,4) (11,6)
CRL
(Ml/phút)
383,2 197,9 135,6

40,3
Không áp

dụng được

Không áp
dụng được
(SD) (101,8) (78,1) (37,6)

(10,1)
CRL
(mL/phút)
588,1 309,2 226,3

100,6 50.6 35,7
(SD) (153,7) (62,6) (60,1)

(29,1) (16,5) (19,6)

*Cho liều ngày sau khi thẩm phân máu.
CLR = thanh lọc thận, CLT/F = thanh lọc biểu hiện khi uống thuốc.
Việc điều chỉnh liều lượng được khuyến cáo với những bệnh nhân có độ thanh lọc
creatinin > 50ml/phút, kể cả những bệnh nhân đang được thẩm phân máu hay
thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD)
Khi cho uống entecavir 1mg liều đơn trước khi thực hiện việc thẩm tách máu đã
loại xấp xỉ 13% liều entecavir sau 4 giờ. CAPD đã loại xấp xỉ 0,3% liều entecavir
sau 7 ngày. Entecavir nên uống sau thẩm tách máu.
_Suy giảm chức năng gan: Một khảo sát về dược động học của entecavir sau khi
uống 1 liều đơn 1 mg đã tiến hành ở bệnh nhân không bị nhiểm viêm gan B mạn
tính và bị suy giảm chức năng gan vừa hoặc nặng (Cấp B hay C theo Thang Child
– Pugh). Tính được động học của entecavir tương tự như nhau giữa những bệnh
nhân bị suy gan và nhóm đối chứng gồm những người khỏe mạnh; do đó, không
có khuyến cáo điều chỉnh liều lượng nào đối với những bệnh nhân bị suy giảm

chức năng gan.
_Sau khi ghép gan: Sự an toàn và hữu hiệu của Baraclude đối với những bệnh
nhân được ghép gan chưa được biết. Tuy nhiên, trong những cuộc khảo sát sơ bộ
nhỏ nghiên cứu việc sử dụng entecavir cho những bệnh nhân được ghép gan bị
nhiễm vi rút HBV và được cho dùng một liều ổn định cycloporine A (n = 5) hay
tacrolimus (n = 4, mức phơi nhiễm entecavir của những bệnh nhân này xấp xỉ gấp
đôi mức phơi nhiễm nơi các đối tượng khỏe mạnh có chức năng thận bình thường.
Chức năng thận bị biến đổi đã góp phần vào việc gia tăng mức phơi nhiễm
entecavir nơi các bệnh nhân này. Khả năng có sự tương tác về dược động học giữa
entecavir và cyclosporine A hay tacrolimus chưa được chính thức đánh giá. Chức
năng thận phải được theo dõi một cách cẩn thận cả trước lẫn trong quá trình điều
trị bằng Baraclude nơi những bệnh nhân được ghép gan đã nhận hay đang nhận ức
chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến chức năng thận như Cyclosporine hay
tacrolimus
Sự chuyển hóa của entecavir đã được đánh giá trong các khảo sát trong ống
nghiệm và trong cơ thể. Entecavir không phải là một cơ chất, một chất ức chế hay
một tác nhân kích hoạt hệ thống enzym cytocchrome P450 (CYP450). Ở nồng độ
xấp xỉ lên đến 10.000 lần cao hơn nồng độ đạt được ở người, entecavir không ức
chế một trong các enzym CTP 450 chính nào của con người: 1A 2, 2C9, 2C19,
2D6 3D4, 2B6, và 2E1. Ở nồng độ xấp xỉ lên đến 340 lần cao hơn nồng độ quan
sát nơi người, entecavir không kích hoạt các enzym CYP450 của người 1S2, 2C9,
2C19, 3A4, 3A5 và 2B6 ,các đặc tính dược động học của entecavir hầu như sẽ
không bị ảnh hưởng do vậy dùng chung với các tác nhân bị chuyển hóa bởi hoặc
có tác dụng ức chế CYP450. Cũng như vậy, dược động học các cơ chất CYP đã
biết đến hầu như sẽ bị ảnh hưởng do việc dùng chung với entecavir.
Dược động học ở trạng thái ổn định của entecavir và của thuốc dùng chung không
biến đổi trong các khảo sát về tương tác giữa entecavir và lamivudine, adefovir và
tennofovir dispoxil fumarate.
III.CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH DÙNG
Baraclude được chỉ định trong điều trị chứng nhiễm virut viêm gan B mạn tính

trên người lớn có bằng chứng rõ rệt và hoạt động cho phép của virut và hoặc là có
sự tăng cao kéo dài của huyết thanh enzym amino (menALT hay AST) hoặc có
biểu hiện bệnh về mặt tổ chức học. Chỉ định này căn cứ trên các đáp ứng về mô
họcvirut học, sinh hóa và huyết thanh học sau một năm điều trị ở những bệnh nhân
người lớn bị nhiễm virut viêm gan B (HBV) mãn tính cùng với bệnh gan còn bù,
có kết quả xét nghiệm HbeAg dương tính hoặc âm tính, và chưa được điều trị bằng
nucleoside và đã trở nên đề kháng với lamivudine. Chỉ định này cũng căn cứ trên
các dữ liệu giới hạn hơn ở những bệnh nhân người lớn bị nhiễm cùng lúc
HIV/HVB mà trước đó đã được điều trị bằng lamivudine.
A.Mô tả khảo sát lâm sàng.
Sự an toàn và công hiệu của Baraclude (entecavir) đã được đánh giá qua ba thử
nghiệm giai đoạn 3 có đối chứng với chế độ điều trị chuẩn. Các thử nghiệm này
gồm 1633 bệnh nhân 16 tuổi hay lớn hơn bị nhiễm viêm gan B mạn tính (HbsAg
trong huyết thanh dương tính trong ít nhất là 6 tháng) kèm theo bằng chứng có sự
sao chép vi rút (HBV DNA trong huyết thanh có thể phát hiện và đo lường được
bởi thí nghiệm lai giống bDNA hay PCR). Các bệnh nhân này có sự tăng cao kéo
dài của men ALT gấp > 1,3 lần giới hạn trên trị số bình thường (ULN) và bị viêm
mạn tính nơi làm sinh thiết gan, điều này phù hợp với chuẩn đoán viêm gan mạn
tính. Sự an toàn và công hiệu của Baraclude cũng đã được đánh giá trong một
cuộc khảo sát trên 68 bệnh nhân bị nhiễm đồng thời HBV và HIV.
1.Bệnh nhân chưa dùng Nucleoide có bệnh gan còn bù
+HBeAg dương tính: Khảo sát AI463022 là một khảo sát đa quốc gia, ngẫu nhiên
và mù đôi về một liều.
BARACLUDE 0,5mg mỗi ngày một lần so với lamivudine 100mg mỗi ngày một
lần trong 25 tuần trên 709 bệnh nhân (trong số 715 được chọn một cách ngẫu
nhiên) bị nhiễm viêm gan B mạn tính, có HbeAg có thể phát hiện được và chưa
được điều trị bằng nucleoside. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 35, trong đó 75%
là nam, 57% là người Châu Á, 40% là người Caucase và 13% trước đó đã nhận
Interferon Vào lúc ban đầu, các bệnh nhân có Điểm số Hoạt Viêm Knodell
(Knodell Necroinflammatory Score) là 7,8. HBV DNA trong huyết thanh trung

bình đo được qua thử nghiệm Roche COBAS Ampicor PCR® là 9,66 log10 bản
sao/mL và ALT trong huyết thanh trung bình là 143 U/L. 89% bệnh nhân đã có
mẫu sinh thiết gan đôi đủ sử dụng.
+HBeAg âm tích (kháng – Hbe dương tính/HBV DNA dương tính): Khảo sát
AI463027 là một khảo sát đa quốc gia, ngẫu nhiên và mù đôi về một liều
BARACLUDE 0,5g mỗi ngày một lần so với lamivudine 100mg mỗi ngày một lần
trong 52 tuần trên 638 bệnh nhân (trong số 648 được chọn một cách ngẫu nhiên)
chưa được điều trị bằng nucleoside, có HbeAg âm tính (HbeAb dương tính) bị
nhiễm viêm gan B mạn tính. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 44, trong đó 76% là
nam, 39%là người Châu Á, 58% là người Caucase và 13% trước đó đã nhận
Interferon Vào lúc ban đầu, các bệnh nhân có Điểm số Hoạt Viêm Knodell là
7,8. HBV DNA trong huyết thanh trung bình đo được qua thử nghiệm Roche
COBAS Amplicor PCR là 7,58 log10 bản sao/mL và mức ALT trong huyết thanh
trung bình là 142U/L. 88% bệnh nhân đã có mẫu sinh thiết gan đôi, đủ sử dụng.
Trong các khảo sát AI463022 và A1463027, BARACLUDE trội hơn lamivudine
về điểm mốc chính đánh giá hiệu lực về mặt cải thiện mộ học, được định nghĩa là
giảm điểm trên Bảng Điểm Hoại Viêm Knodell nhưng không giảm Điểm Xơ hóa
Knodell vào Tuần thứ 48, cũng như trội hơn về các biện pháp đánh giá hiệu lực
phụ là làm giảm nồng độ vi rút và bình thường hóa ALT. Sự cải thiện mô học và
thay đổi Điểm số Xơ hóa Ishak được trình bày nơi bảng 2. Các kết quả chọn lọc về
vi rút học, sinh hóa và huyết thanh được trình bày nơi bảng 3.
Bảng 2: Sự cải thiện mô học và thay đổi về điểm số xơ hóa Ishak vào Tuần thứ 48
ở bệnh nhân chưa dùng Nucleoside trong các khảo sát AI463022 và AI463027.
Khảo sát AI463022
(HbeAg dương tính)
Khảo sát AI463027
(HbeAg âm tính)
Baraclude

0.5mg

n = 314*
Lamlvudine

100mg
n = 314*
Baraclude

0.5mg
n = 296*
Lamivudine

100mg
n = 287*
Sự cải thiện mô học (điểm số Knodell)
Cải thiện ** 72%****

62% 70%****

61%
Không cải thiện 21% 24% 19% 26%
Điểm số xơ hóa Ishak
Cải thiện*** 39% 35% 36% 38%
Không có thay đổi 46% 40% 41% 34%
Xấu Hơn*** 8% 10% 12% 15%
Không có mẫu sinh thiết vào tu
ần
thứ 48
7% 14% 10% 13%

*Bệnh nhân có trị số ban đầu về mô học có thể dùng đánh giá (có điểm số hoại

viêm Knodell so với trị số ban đầu>=2)
**Giảm điểm trên Điểm số hoại viêm Knodell so với trị số ban đầu, điểm số xơ,
hóa Knodell không xấu đi.
***Về Điểm số xơ hóa Ishak, sự cải thiện = giảm điểm số ban đầu và tệ hơn =
tăng điểm so với trị số ban đầu.
****P < 0,05
Bảng 3: Những điểm mốc được chọn lọc về vi rút học, sin h hóa và huyết thanh
học vào tuần thứ 48 ở bệnh nhân chưa dùng Nucleoside trong các khảo sát
AI463022 Và AI463027.
Khảo sát AI463022
(HbeAg dương tính)
Khảo sát AI463027
(HbeAg âm tính)
Baraclude

0.5mg
n = 314
Lamlvudine

100mg
n = 355
Baraclude
0.5mg
n = 325
Lamivudine
100mg
n = 313
HBV DNA*
Tỷ lệ không phát hiện đư
ợc

(< 300 bản sao/mL)
67%** 36% 90%** 72%
Thay đổi trung bình so v
ới
tr
ị số ban đầu (log10 bản
sao/mL)
-6,86** -5,39 -5,04** -4,53
Bình thường hóa ALT (<=
1
X ULN)
68%** 60% 78%** 71%
Chuy
ển đổi huyết thanh
HBeAg
21% 18%
Không áp
dụng được
Không áp d
ụng
được

*Thử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 bản sao mL)
** P < 0,05
Sự cải thiện mô học không tùy thuộc vào các giá trị số HVB DN hay ALT vào lúc
ban đầu.
2.Bệnh nhân kháng Lamivudine
Khảo sát AI463026 là một khảo sát đa quốc gia, ngẫu nhiên và mũ đôi về
BARACLUDE trên 286 bệnh nhân (trong số 293 được chọn một cách ngẫu nhiên)
bị nhiễm viêm gan B mạn tính và kháng lamivudine. Những bệnh nhân đang dùng

lamivudine khi bắt đầu khảo sát đã hoặc chuyển sng BARACLUDE 1mg mỗi
ngày một lần (không có thời gian chờ hết thuốc hay dùng chung thuốc) hoặc tiếp
tụcdùng lamivudine 100mg trong 52 tuần.
Tuổi trung bình của bệnh nhân là 39, trong đó 76% là nam, 37% là người châu Á,
625 là người Caucase và 52% trước đó đã nhận Interferon Thời gian trung bình
điều trị bằng lamivudine trước đây là 2,7 năm, và 85% bệnh nhân có đột biến
kháng lamivudine vào lúc bắt đầu khảo sát như được xác định bởi một thử nghiệm
điều tra. Vào lúc bắt đầu khảo sát, các bệnh nhân có Điểm số Hoại Viêm Knodell
trung bình là 6,5. HBV DNA trong huyết thanh trung bình đo được qua thử
nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR là 9,36 log10 bản sao/mL và mức ALT
trong huyết thanh trung bình là 128U/L. 87% bệnh nhân có mẫu sinh thiết gan đôi,
đủ dùng.
BARACLUDE trội hơn lamivudine về điểm mốc chính đánh giá hiệu lực về sự cải
thiện mô học (sử dụng Điểm số Knodell vào Tuần thứ 48). Các kết quả này cũng
như sự thay đổi Điểm số Xơ hóa Ishak được trình bày ở Bảng 4. Bảng 5 trình bày
các điểm mốc có chọn lọc về vi rút học, sinh hóa và huyết thanh học.
Bảng 4: Sự cải thiện mô học và thay đổi điểm số Xơ hóa Ishak vào tuần thứ 48 ở
bệnh nhân kháng lamivudine trong khảo sát A1463026.


Baraclude 1mg
n = 124*
Lamivudine
100mg
n = 116*
Sự cải thiện mô học (điểm số Knodell)
Cải thiện** 55% 28%
Không cải thiện 34% 57%
Điểm số xơ hóa Ishak
Cải thiện*** 34% 16%

Không có thay đổi 44% 42%
Xấu hơn*** 11% 26%
Không có mẫu sinh thiết vào tuần thứ 48 11% 16%

* Bệnh nhân có trị số ban đầu về mô học có thể dùng để đánh giá (có Điểm số hoại
viêm Knodell ban đầu ).
** Giảm điểm trên số điểm số hoại viêm Knodell so với trị số ban đầu, điểm số xơ
hóa Knodekk không xấu đi.
*** Về điểm số xơ hóa Ishak, sự cải thiện giảm điểm so với trị số ban đầu và xấu
đi tăng điểm so với trị số ban đầu.
**** p < 0,01
Bảng 5: Các điểm mốc chọn lục về virút học, sinh học và huyết thanh lọc vào tuần
thứ 48 ở bệnh nhân kháng lamivudine trong khảo sát AI463026.

Baraclude
1mg
n = 141
Lamivudine

100mg
n = 145
HBV DNA*
Tỷ lệ không phát hiện được (<300 bản sao/mL) 19% 1%
Thay đổi trung bình so v
ới trị số ban đầu (log10 bản
sao/mL)
-5,11** -0,48%
Bình thường hóa ALT (<=1 X ULN) 61% 15%
Chuyển đổi huyết thanh HBeAg 8% 3%
* Thử nghiệm Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 bản sao/mL)

** P < 0,0001
Sự cải thiện mô học không tùy thuộc vào các trị số HVB hay ALT vào lúc đầu.