Hóa học - Bảo vệ nhóm chức pdf

Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
121
Chương 5 : BẢO VỆ NHÓM CHỨC

Ngày nay trong tổng hợp hữu cơ mỗi day chuyền phản ứng cho ra sản phẩm
thường bao gồm khoảng 15-20 công đoạn hoặc hơn thế nứa. Trong quá trình thực
hiện phản ứng có thể có trường hợp một tác chất mới đưa vào để thực hiện một
công đoạn nào đó lại tác dụng không mong muốn với một nhóm chức khác sẵn có
trong phân tử làm biến đổi cấu trúc cũa chất nền. Như thế can thiết phải bảo vệ
những nhòm chức nào có khả năng bò tác chất mới đưa vào tác dụng và sau đó,
khi phản ứng kết thúc, nhóm bảo vệ được tách ra để tái sinh lại nhóm chức ban
đầu. Ví dụ alcohol thường được bảo vệ dưới dạng một silyl ether tứ cấp và
aldehyde dưới dạng một acetal.


R OH
R'
3
SiX
+
R O SiR'
3


RCH O
R'OH
+
RCH(OR')
2
2

Gắn nhóm bảo vệ vào một nhóm chức và sau đó tách nhóm bảo vệ ra làm
tăng thêm công đoạn của dây chuyền làm giảm hiệu suất phản ứng chung tuy
nhiên các phản ứng này có hiệu suất rất cao.

Để chọn nhóm bảo vệ cần phải xét ba vấn đề :

- Tính chất của nhóm chức cần phải bảo vệ.
- Các điều kiện phản ưng để nhóm bảo vệ được bền.
- Các điều kiện cần thiết để tách nhóm bảo vệ.

I. BẢO VỆ NHÓM HYDROXYL
:

Nhóm hydroxyl được bảo vệ bằng cách chuyển thành dẫn xuất không còn
chứa H của OH để khi đưa tác chất Grignard hay hợp chất cơ nguyên tố vào môi
trường phản ứng, H này không phân hủy anion do các tác chất trên sinh ra.
Phương pháp thông thường dùng để bảo vệ OH là chuyển OH thành alkyl hoặc
silyl ether. Việc chọn nhóm ether thích hợp tùy thuộc vào khả năng tách nhóm
bảo vệ.

Một phương pháp quan trọng để bảo vệ OH là cho OH tác dụng với
dihydropyran tạo thành tetrahydropyranyl ether (THP) với xúc tác acid và sau đó
Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
122
thủy giải ether trong môi trường acid yếu để tái sinh lại OH. Nhiều chất xúc tác
khác cũng được sử dụng như p-toluensulfonic acid hoặc dẫn xuất pyridinium.
Gắn nhóm bảo vệ :

O O

H
+
+


O
+
ROH
+
ORO
+
H
ORO
H
+
+


Tách nhóm bảo vệ :


ROH
ORO
+
H
ORO
+
H
+
H

2
O
OHO


Nhóm THP giống như các cetal và acetal khác, bảo vệ được nhóm OH đối
với các tác nhân thân hạch, các hợp chất cơ nguyên tố, các tác chất khử hydride,
các phản ứng oxy hóa và các phản ứng trong môi trường kiềm.

Khi thay 2-propenyl ether cho dihydropyran, phản ứng thủy phân tách
nhóm bảo vệ xảy ra trong điều kiện êm dòu hơn.


CH
2
C
CH
3
OCH
3
ROH
H
2
O
ROC(CH
3
)
2
OCH
3

+


Ethyl vinyl ether cũng rất hữu dụng để bảo vệ nhóm hydroxyl dưới dạng 1-
ethoxyethyl ether (EE).

Nhóm methoxymethyl (MOM) và β-methoxyethoxymethyl (MEM) được sử
dụng rộng rãi để bảo vệ nhóm alcohol và phenol dưới dạng formaldehyde acetal.
Các nhóm này được đưa vào do tác dụng của muối kiềm của alcohol với
methoxymethyl chloride và β-methoxyethoxymethy chloride.


RO
-
M
+
CH
3
OCH
2
Cl
CH
3
OCH
2
CH
2
OCH
2
Cl

CH
3
OCH
2
OR
CH
3
OCH
2
CH
2
OCH
2
OR

Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
123

Nhóm bảo vệ MEM được tách ra dễ dàng bởi các acid Lewis, như ZnBr
2
,
MgBr
2
, TiCl
4
, (CH
3
)
2
BBr, (CH

3
)
3
SiI đều có thể sử dụng được. Trái lại, MEM bền
hôn THP trong phản ứng thủy phân acid. Như thế MEM và THP được sử dụng bổ
sung cho nhau để bảo vệ các nhóm OH, khi các nhóm này đòi hỏi điểu kiện khác
nhau để khử nhóm bảo vệ.


CH
THPO
OMEM
CH
2
CH
3
COOH , H
2
O
30 C , 40h
o
CH
HO
OMEM
CH
2


Nhóm methylthiomethyl (MTM) cũng được sử dụng để bảo vệ alcohol. Có
nhiều cách gắn nhóm MTM. Alkyl hóa alcoholate do methythiomethyl chloride

với xúc tác ion chloride là phương pháp thường hay sử dụng. Alcohol cũng được
chuyển thành MTM ether do tác dụng của DMSO với sự hiện diện của acetic acid
hoặc với benzoyl peroxide và dimethyl sulfide. Trong hai phương pháp sau có
sinh ra ion methylthiomethylium do sự ion hóa của acyloxysulfonium.


RO
-
M
+
CH
3
SCH
2
Cl
Cl
-
CH
3
SCH
2
OR MCl
+
+


+
ROH
CH
3

SOCH
3
CH
3
COOH
(CH
3
CO)
2
O
CH
3
SCH
2
OR


++
ROH
CH
3
SCH
2
OR
(CH
3
)
2
S
(PhCO

2
)
2


Nhóm MTM được tách ra một cách chọn lọc trong dung dòch nước muối
Ag
+
hoặc Hg
2+
. Trong điều kiện này THP và MOM khá bền. MTM cũng được
tách ra do phản ứng với methyl iodide và sau đó thủy giải muối sulfonium với
acetone loãng.

Nhóm alkyl đơn giản ít được dùng để bảo vệ alcohol mace dầu nhóm này
được đưa vào khá dễ dàng để bảo vệ nhưng để tách nó ra can phải có các tác chất
thân điện tử mạnh như BBr
3
. Nhóm t-butyl thường được đưa vào do phản ứng của
alcohol với isobutylene có xúc tác acid.


ROH CH
2
C(CH
3
)
2
H
+

ROC(CH
3
)
3
+


Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
124
Nhóm triphenylmethyl (Trityl, Tr) được tách ra dưới điều kiện nhẹ nhàng
hơn nhóm t-butyl nên được sử dụng rộng rãi, nhất là dùng để bảo vệ OH của
carbohydrate. Nhóm này được đưa vào do phản ứng của alcohol với
triphenylmethyl chloride theo cơ chế S
N
1. Dung dòch acetic acid nóng cũng đủ để
tách nhóm trityl.

Nhóm benzyl cũng được sử dụng để bảo vệ OH vì để cắt đứt C-O ether để
tách nhóm bảo vệ chỉ can hydrogen giải xúc tác hoặc khử với Na trong dung dòch
NH
4
OH. Nhóm benzyl được gắn vào alcohol do phản ứng của benzyl alcohol với
trichloroacetonitril cho ra trichloroacetinate để hợp chất này tác dụng với alcohol.


CH
2
OH
Cl
3

CCN
+
CH
2
O C
NH
CCl
3



CH
2
O C
NH
CCl
3
+
ROH
CH
2
OR
Cl
3
C C
O
NH
2
+

Silyl ether đóng vai trò rất quan trọng để bảo vệ nhóm hydroxyl. Alcohol
được chuyển thành trimethylsilyl (TMS) ether do tác dụng của trimethylsilyl
chloride với sự hiện diện của một amine. t-Butyldimethylsilyl (TBDMS) ether với
cấu trúc kềnh càng tương đối bền với các phản ứng khử hydride và oxy hóa nên
cũng được sử dụng để bảo vệ OH. Nhóm TBDMS được đưa vào do tác dụng của
alcohol với t-butyldimethylsilyl chloride hoặc triflat với chất xúc tác amine tam,
sau đó chỉ cần thủy giải để tách TBDMS.

Những nhóm kềnh càng hơn và bền hơn TBDMS cũng được sử dụng như
nhóm triisopropylsilyl (TIPS), triphenylsilyl (TPS) và t-butyldiphenylsilyl
(TBDPS).

Để bảo vệ các diol như 1,2 và 1,3-diol, phản ứng với aldehyde hoặc ketone
tạo ra acetal vòng thường được áp dụng.

Thí dụ :

CH CHR
OH OH
R'
CH
3
COCH
3
H
+
+
O O
H

3
C
R
R
CH
3

Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
125

Nhóm isopropylene cũng có thể gắn vào do phản ứng xúc tác acid với 2,2-
dimethoxypropane.


CH CH
2
OHR
OH
H
+
+
O O
H
3
C
R
CH
3
OCH
3

C CH
3
CH
3
OCH
3
CH
3
OH
+
2


Nhóm ketal có thể kháng lại các tác nhân thân hạch và tác nhân kiềm
nhưng dễ bò tách ra do dung dòch acid.

Bảo vệ alcohol do nhóm ester đôi khi thuận lợi hơn acetal hoặc ether, đặc
biệt đối với các phản ứng oxy hóa. Acetate và benzoate thông thường được sử
dụng và đưa vào alcohol do phản ứng của alcohol với acetic anhydride và benzoyl
chloride có sự hiện diện của pyridine hoặc một amine tam cấp làm xúc tác. Dùng
N-acylimidazolide có thể acyl hóa OH trực tiếp không cần xúc tác và do có tính
chọn lọc cao nên được dùng cho những hợp chất có chứa nhiều OH.


O
O
O
Ph
HO
OH

OCH
3
N
N
OPh
+
CHCl
3
∆
O
O
O
Ph
HO
O
OCH
3
Ph
O
(78%)


Nhóm ester có thể tách ra dễ dàng do phản ứng thủy giải kiềm. Nhưng nếu
phản ứng thủy giải kiềm không thích hợp, một số acyl đặc biệt khác cần được đưa
vào để sau đó tách ra mà không qua phản ứng thủy giải kiềm. Thí dụ
trichloroethyl carbonate ester được đưa vào và sau đó tách ra do phản ứng khư với
Zn.


RO C

O
OCH
2
CCl
3
Zn
ROH
CH
2
CCl
2
CO
2
+
+


II. BẢO VỆ NHÓM AMINO :

Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
126
Nhóm amino nhất và nhò có tính thân hạch và bò oxy hóa dễ dàng. Nếu các
tính chất này của nhóm amino làm cản trở phần nào quá trình tổng hợp, thì nó cần
phải được bảo vệ.

Phương pháp thông thường là dùng phản ứng acyl hóa, tác chất
carbobenzyloxy (Cbz) được sử dụng rất rộng rải vì nối C-O của benzyloxy rất dễ
bò cắt đứt trong quá trình hydrogen hóa.

CH
2
OCNR
2
O
H
2
/ Pd
[HOCNR
2
]
O
CO
2
R
2
NH
+


Nhóm Cbz cũng có thể được tách ra do sự phối hợp của một Lewis acid như
BF
3
và chất thân hạch như dimethyl sulfide hoặc ethyl sulfide.

Nhóm t-butoxycarbonyl (t-Boc) cũng là nhóm bảo vệ amine hữu hiệu.
Nhóm bảo vệ được tách ra với trifluoroacetic acid hoặc p-toluensulfonic acid.
Nhóm t-butoxycarbonyl được đưa vào do phản ứng của amine với t-
butoxypyrocarbonate hay hỗn hợp carbonate ester.

(CH
3
)
3
COCOCOC(CH
3
)
3
O O
t-Butoxypyrocarbonate
(CH
3
)
3
COCON
O
CPh
CN
2-(t
-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonit ril



Phthalimide được sử dụng để bảo vệ amine nhất vì nhóm này có thể tách ra
dễ dàng với hydrazine.


NR
O

O
NH
2
NH
2
+
NH
NH
O
O
RNH
2
+


Phản ứng khử với NaBH
4
trong ethanol loãng cũng tách được phthalimide.
Phản ứng bao gồm sự tạo thành một o-hydroxymethylbenzamide trong giai đoạn
khử.

Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
127

NR
O
O
RNH
2
+

BH
4
-
NR
O
H
OH
CHO
NHR
O
BH
4
-
CH
2
OH
NHR
O
O
O


Do khả năng hút điện tử mạnh của nhóm trifluoromethyl,
trifluoroacetamide được thủy giải dưới điều kiện nhẹ nhàng. Điều này giúp cho
nhóm trifluoroacetyl được sử dụng để bảo vệ amine trong một vài trường hợp.


Ar CH
2
CH

NHCCF
3
O
COOCH
2
CH
3
Ba(OH)
2
Ar CH
2
CH
NH
2
COOH


Amide cũng có thể tách ra do phản ứng khử từng phần. Nếu phản ứng khử
dừng lại ở giai đoạn carbinolamine, phản ứng thủy phân kế tiếp có thể tách nhóm
bảo vệ để giải phóng amine.


R
2
NCPh
O
R
2
AlH
R

2
NCPh
H
OAlR
2
H
+
H
2
O
RNH
2
PhCHO
+


Trichloroacetamide có thể tách ra do NaBH
4
trong alcohol theo cơ chế trên.
Benzamide và các amide đơn giản có thể tách ra do phản ứng khử từng phần của
diisobutyl nhôm hydride.

Các dẫn xuất bis-silyl đang được sử dụng rộng rải để bảo vệ amine nhất.
Thí dụ aniline được chuyển thành disilylazolidine.

Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
128

ArNH
2

(CH
3
)
2
SiCH
2
CH
2
Si(CH
3
)
2
H H
CsF , HMPA
Si
N
Si
H
3
C CH
3
H
3
H
3
C
Ar
+
100 C
o

ArNH
2
Si
N
Si
H
3
C CH
3
H
3
H
3
C
Ar
+
(CH
3
)
2
SiH
(CH
3
)
2
SiH
(PPh

3
)
3
RhCl


Thí dụ : Bảo vệ amine trong dãy tổng hợp peptide.

Polypeptide được tạo thành do nhiều aminoacid giống nhau hoặc khác nhau
qua phản ứng tạo nối peptide –NH-CO


H
2
N CH
R
1
C
O
NH CH
R
2
C
O
NH CH
R
3
C
O
NH CH

R
COOH
n


Theo phương pháp mới tổng hợp polypeptide, nguyên liệu đầu là acid
chloride của moat aminoacid hoặc moat nhóm chức khác có khả năng acyl hóa
cao mà đầu amino đã được bảo vệ.

Nhóm amino của acid chloride can phải được bảo vệ để tránh cho nhóm
acid chloride acyl hóa vào chính đuôi amino của nó mà phải acyl hóa phân tử
aminoacid mới được đưa vào. Trong trường hợp này, người ta không thể sử dụng
nhóm acyl để bảo vệ amine, vì sau đó khi khử nhóm bảo vệ acyl bằng phản ứng
thủy phân thì các nối peptide của polypeptide cũng bò đứt.

Người ta thường dùng các nhóm bảo vệ như CF
3
CO- do nhóm này dễ bò
khử với acid yếu, hoặc nhóm C
6
H
5
CH
2
OCO- vì nhóm này dễ bò khử do phản ứng
hydrogen hóa xúc tác, hoặc dẫn xuất nhóm phthalyl C
6
H
4
(CO)

2
N- vì nhóm này dễ
bò khử bởi hydrazine.

Sau nay là một số thí dụ của sự bảo vệ nhóm chức amine trong quá trình
tổng hợp peptide và sau đó khử nhóm bảo vệ.

Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
129
Thí dụ 1 :
a) Bảo vệ nhóm amino bằng benzyloxycarbonyl :


CH
2
OH
ClCOC
2
H
5
O
CH
2
O C
O
OC
2
H
5
HCl

+
+
Benzyl alcohol
Benzylethylcarbonat


CH
2
O C
O
OC
2
H
5
+
H
2
N CH
R
C
O
OH
+
CH
2
O C
O
NH CH
R
C

O
OH C
2
H
5
OH
Aminoacid


b) Chuyển nhóm carboxyl thành nhóm chức có hoạt tính cao hơn (chuyển thành
acid chloride) :

CH
2
O C
O
NH CH
R
C
O
OH
PCl
5
CH
2
O C
O
NH CH
R
C

O
Cl


c) Ghép cặp thành dipeptide :

+
H
2
N CH
R'
C
O
OH
CH
2
O C
O
NH CH
R
C
O
Cl CH
2
O C
O
NH CH
R
C
O

NH CH
R'
C
O
OH


d) Khử nhóm bảo vệ :

+
CH
2
O C
O
NH CH
R
C
O
NH CH
R'
C
O
OH
H
2
/ Pd
CH
3
CO
2

CH
R
C
O
NH CH
R'
C
O
OHH
2
N
Dipeptide


Tiếp tục giống như trên để cho ra tripeptide và polypeptide.

Thí dụ 2 :
a) Bảo vệ nhóm amino bằng trifluoroacetyl :

Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
130

Aminoacid
+
H
2
N CH
R
C
O

OH
C
O
NH CH
R
C
O
OHCF
3
(CF
3
CO)
2
O


b) Chuyển nhóm carboxyl thành nhóm chức có hoạt tính cao hơn (moat anhydride
cồng kềnh) :


C
O
NH CH
R
C
O
OHCF
3
(CH
3

)
3
N
C
O
NH CH
R
C
O
O
-

+
NH(CH
3
)
3
CF
3


+
C
O
NH CH
R
C
O
O
-

+
NH(CH
3
)
3
CF
3
Cl C
O
OCH
2
CH(CH
3
)
2
C
O
NH CH
R
C
O
OCF
3
C
O
OCH
2
CH(CH
3

)
2



c) Ghép thành một dipeptide :


H
2
N CH
R'
C
O
OH
+
C
O
NH CH
R
C
O
OCF
3
C
O
OCH
2
CH(CH
3

)
2
C
O
NH CH
R
C
O
NHCF
3
CH
R'
C
O
OH
(CH
3
)
2
CHCH
2
OH
CO
2
+
+


d) Khử nhóm bảo vệ :

C
O
NH CH
R
C
O
NHCF
3
CH
R'
C
O
OH
H
3
O
+
+
CH
R
C
O
NH CH
R'
C
O
OHH
2
N
CF

3
COOH
Dipeptide


Tiếp tục giống như trên để cho tripeptide, tetrapeptide và polypeptide.

Thí dụ 3 :
a) Bảo vệ nhóm amino dưới dạng phthaloyl :

Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
131

O
O
O
H
2
N CH
R
C
O
OH
+
N
O
O
CH
R
C

O
OH
H
2
O
+


b) Chuyển nhóm chức carboxyl thành dẫn xuất acyl của dicyclohexylisourea hoạt
động :

+
N
O
O
CH
R
C
O
OH
C
6
H
11
N C NC
6
H
11
Dicylcohexylcarbodiimid
N

O
O
CH
R
C
O
O C
NC
6
H
11
NHC
6
H
11


c) Ghép thành một dipeptide :


H
2
N CH
R'
C
O
OH
+
N
O

O
CH
R
C
O
O C
NC
6
H
11
NHC
6
H
11
+
N
O
O
CH
R
C
O
NH CH
R'
C
O
OH
C
6
H

11
NH C
O
NHC
6
H
11
Dicyclohexylurea


d) Khử nhóm bảo vệ :

N
O
O
CH
R
C
O
NH CH
R'
C
O
OH
NH
2
NH
2
+
H

2
N CH
R
C
O
NH CH
R'
C
O
OH
Dipeptide
NH
NH
O
O


Tiếp tục giống như trên để cho ra tripeptide, tetrapeptide và polypeptide.

Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
132
Trong trường hợp dây polypeptide chỉ do moat aminoacid tạo thành,
phương pháp sau nay được áp dụng :

CH
2
O C
O
Cl H
2

N CH
R
C
O
OH
+
CH
2
O C
O
NH CH
R
C
O
OH
PCl
3
CH
2
O C
O
NH CH
R
C
O
Cl
∆
CH
2
Cl

N
O
O
O
R
H
+


Anhydrid vòng khi đun nóng được mở vòng phóng thích CO
2
và đa phân
hóa.


∆
N
O
O
O
R
H
+
H
2
O
n
H
2
N CH

R
C
O
( NH CH
R
C
O
) OH
n-
1
n CO
2


Ghi chú :
1. Giống như các aminoacid, polypeptide có tính lưỡng tính và mỗi
polypeptide có điểm đẳng điện riêng.
2. Một số polypeptide có tác dụng sinh lý quan trọng đến cơ thể sống.

Thí dụ : Glutathion đóng vai trò quan trọng trong sự oxy hóa - khử trong
cơ thể là moat tripeptide có chứa ba aminoacid là glycine, glutamic acid và
cystein.


HO C
O
CH
NH
2
CH

2
CH
2
C
O
NH CH
CH
2
C
O
NH CH
2
C
O
OH
SH
Glutathion


Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
133
Trong hóa học protein và polypeptide, công thức phân tử được viết bằng
tên viết tắt của các aminoacid liên kết với nhau.

Thí dụ : Glutathion được viết là : Glu – Cys – Gly.
Gramicidine là moat chất kháng sinh được ghi là :


Val Orn Leu Phe Pro
ValOrnLeuPhePro

Trong đó Val chỉ valine, Orn chỉ ornitine, Leu chỉ leucine, Phe chỉ
phenylalanine và Pro chỉ praline.

III. BẢO VỆ NHÓM CARBONYL

Phương pháp tổng quát bảo vệ aldehyde và ketone đối với phản ứng cộng
thân hạch và phản ứng khử là chuyển các nhóm carbonyl này thành acetal và
ketal với ethylene glycol.


R'
C
R
O
HOCH
2
CH
2
OH
H
2
O
+
O
O
C
R
R'

H
+
+
Dioxolane


Scandium triflate (trifluoromethylsulfonate) là chất xúc tác hữu hiệu để
điều chế dioxolane.

Dimethyl hoặc diethyl acetal và ketal có thể điều chế một cách thuận lợi
do phản ứng trao đổi xúc tác acid với một ester hoặc mộtketal như 2,2-
dimethoxypropane.


R C
O
R'
CH(OCH
3
)
3
+
H
+
R C
OCH
3
OCH
3
R'

HCOOCH
3
+
Orthoester


Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
134

R C
O
R'
+
H
+
R C
OCH
3
OCH
3
R'
+
(CH
3
O)
2
C(CH
3
)
2

(CH
3
)
2
C O


Acetal và ketal được điều chế một cách rất êm dòu do tác dụng của hợp
chất carbonyl với alkoxytrimethylsilane, sử dụng trimethylsilyl triflate làm xúc
tác.


R
2
C O
R'OSi(CH
3
)
3
+ 2
(CH
3
)
3
SiO
2
SCF
3
R
2

C(OR')
2
(CH
3
)
3
SiOSi(CH
3
)
3
+


Dioxolane và các ketal acetal khác thường rất bền đối với các tác nhân
thân hạch mạnh bao gồm các tác nhân cơ – kim vá các phản ứng chuyển nhượng
hydride. Nhóm bảo vệ carbonyl được khử dễ dàng do phản ứng thủy phân acid
giống như phản ứng thủy phân acetal.

Nếu nhóm bảo vệ carbonyl can được tách ra mà không phải qua phản ứng
thủy phân acid, người ta thường sử dụng một β-haloalcohol như 3-bromo-1,2-
dihydroxypropane hoặc 2,2,2-trichloroethanol để tạo ra acetal. Các nhóm bảo vệ
này có thể tách ra do phản ứng khử với Zn theo cơ chế khử β.


BrCH
2
O
O
R
R

Zn
R
2
C O HOCH
2
CH CH
2
+



+
R C
OCH
2
CCl
3
OCH
2
CCl
3
R'
Zn
R C
O
R'
THF
CH
2
CCl

2


Nhóm bảo vệ carbonyl khác là dẫn xuất 1,3-oxathiolane được điều chế do
tác dụng của carbonyl với mercaptoethanol, xúc tác acid hoặc BF
3
. Nhóm bảo vệ
được tách ra do tác dụng của Ni Raney trong alcohol hoặc do tác nhân halogen
hóa nhẹ như chloramines T. Tác nhân này oxy hóa S thành muối chlorosulfonium
nhằm để hoạt hóa vòng cho phản ứng thủy phân mở vòng kết tiếp.

Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
135

R
C
R
S
O
H
3
C SO
2
N
Cl
Na
+
-
+
R

C
R
S
O
X
+
H
2
O
R
2
C O
Chloramine T
X : Cl
-
hoặc
-
NSO
2
Ar


Dithioketal, đặc biệt dithiolane và dithiane vòng, cũng rất hữu hiệu để bảo
vệ carbonyl. Các hợp chất này được điều chế do tác dụng của dithiol tương ứng
với xúc tác Lewis acid như BF
3
hoặc (CF
3
SO
3

)
2
Mg hay (CF
3
SO
3
)
2
Zn. Bis-
trimethylsilyl sulfate với sự hiện diện của SiO
2
cũng được sử dụng để điều chế
dithiolane.

Các nhóm bảo vệ dithioacetal hoặc ketal có thể tách ra do các tác chất oxy
hóa X
+
để hoạt hóa cho phản ứng thủy phân.

R
2
C(SR')
2
X
+
R
2
C
+
SR'

SR'
X
+
R
2
C S
+
R'
H
2
O
R
2
C
OH
SR'
R
2
C O


IV. BẢO VỆ NHÓM ACID

Nếu chỉ có OH của COOH can được bảo vệ thì có thể sử dụng phản ứng
ester hóa, để sau đó thủy phân trong môi trường kiềm để tái sinh lại acid. Nếu can
phải tránh các điều kiện của phản ứng thủy phân trong môi trường kiềm, có thể sử
dụng t-butyl ester, vì ester này thủy phân dễ dàng trong môi trường acid, hoặc
2,2,2-trichloroethyl ester, vì ester này bò phân tích do tác dụng khử của Zn. Một số
ester khác có thể bò khử do TBAF khan.

Để bảo vệ phần carbonyl của COOH, người ta có thể chuyển nhóm chức
này thành dẫn xuất oxazoline, thông thường nhất là dẫn xuất 4,4-dimethyl được
điều chế do tác dụng của acid với 2-amino-2-methylpropanol hoặc 2,2-
dimethylaziridine.

Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
136

RCOOH HOCH
2
C(CH
3
)
2
NH
2
+
O
C
N
R
CH
3
CH
3
2-Amino-2-methylpropanol
1-Oxazoline

RCOOH
+
N
C
O
R
CH
3
CH
3
N
H
3
C CH
3
H
N
H
3
C CH
3
C
O
R
H
+
2,2-Dimethylaziridine


Các dẫn xuất dò hoàn này bảo vệ acid đối với tác chất Grignard và các tác

chất cung cấp hydride.

Acid có thể tái sinh do phản ứng thủy phân acid hoặc chuyển thành ester do
phản ứng xúc tác acid với một alcohol thích hợp.

Carboxilic acid cũng có thể được bảo vệ dưới dạng một orthoester. Các
orthoester dẫn xuất từ alcohol đơn giản dễ dàng bò thủy phân và orthoester thông
dụng nhất để bảo vệ acid là 4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octane.

Các orthoester nhò hoàn này có thể được điều chế do phản ứng trao đổi với
một số orthoester khác, hoặc do phản ứng với iminoether, hay do phản ứng
chuyển vò của ester dẫn xuất từ 3-hydroxymethyl-3-methyloxetane.


RC(OCH
3
)
3
RCOR'
NH
RCHCH
2
O
CH
3
O
BF
3
(HOCH
2

)
3
CCH
3
(HOCH
2
)
3
CCH
3
CH
3
R
O
O
O


Các phương pháp bảo vệ và khử nhóm bảo vệ của acid không thuận lợi
bằng của alcohol và aldehyde. Như thế, nếu can phải bảo vệ acid, người ta thường
chuyển acid này thành aldehyde hoặc keton hay alcohol, và sau khi phản ứng kết
thúc thì tiến hành oxy hóa để tái sinh acid trở lại.
Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
137

BÀI TẬP

Bài 1
: Hãy chọn phương pháp tốt nhất để bảo vệ nhóm OH của các chất trong
các chuyển hóa sau :

HOCH
2
C(CH
3
)
2
CH
2
Br HOCH
2
C(CH
3
)
2
CH
2
D
a)

HOCH
2
C CH
HOCH
2
C CCH
3
b)

H
2

C CHC(CH
3
)
2
OH BrCH
2
CH
2
C(CH
3
)
2
OH
c)


Bài 2
: Từ 1,3-propandithiol, formaldehyde, các tác chất hữu cơ can thiết, cùng
với n-BuLi làm xúc tác base, hãy tổng hợp các chất sau :
a) (CH
3
)
2
CHCH
2
CHO
b) PhCH
2
CHO
c) Cyclopentylcarbaldehyde

d) Diethyl ketone
e) Ethyl isopropyl ketone
f) Acetophenon

Bài 3
: Hãy tổng hợp PhCH
2
CHOHCH
2
CH
2
COCH
3
từ PhCH
2
CHO và
BrCH
2
CH
2
COCH
3
.

Bài 4
: Hãy xác đònh cấu trúc của các chất từ A đến E trong chuỗi các phản ứng
sau :
BrCH
2
COOEt (CH

3
)
2
CHCH
2
CHO
Zn
CrO
3
/ Py
HOCH
2
CH
2
OH
LiAlH
4
H
3
O
+
A
B
C
D
E
+


Bài 5

: Hãy tổng hợp cyclohexancarbaldehyde từ các hợp chất mạch thẳng.

Bài 6
: Hãy tiến hành monobrom hóa và mononitro hóa aniline.

Bài 7
: Một sinh viên tiến hành tổng hợp o-methoxybenzyl alcohol từ o-cresol
theo chuỗi phản ứng sau :
Giáo trình Tổng hợp Hóa Hữu cơ
138

CH
3
OH
H
2
SO
4
Na
2
Cr
2
O
7
COOH
OH
CH
2
N
2

ether
dư
COOCH
3
OCH
3
LiAlH
4
/ ether
1.
H
+
2.
CH
2
OH
OCH
3

nhưng lại không đạt được hiệu quả. Bạn hãy nêu điểm sai trong chuỗi tổng hợp
trên.

Bài 8
: Hãy tiến hành chuyển hóa sau :

COOH
OH
OH
HO
CH

2
CH
2
NH
2
OH
OH
HO