THUỐC TÁC DỤNG TRÊN QUÁ TRINH ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN pps

THUỐC TÁC DỤNG TRÊN QUÁ
TRINH ĐÔNG MÁU
VÀ TIÊU FIBRIN


1. ĐẠI CƯƠNG :
1.1. Khái niệm chung :
+ Đông máu là một quá trình máu chuyển từ thể lỏng sang thể đặc do chuyển
fibrinogen thành fibrin không hòa tan và các sợi fibrin này bị trùng hợp tạo
thành mạng lưới giam giữ các thành phần của máu làm máu đông lại.
+ Đông máu là hiện tượng tự bảo vệ của cơ thể khi có chẩy máu.
+ Có 12 chất tham gia vào quá trình đông máu gọi là các yếu tố đông máu.
+ Quá trình đông máu được thực hiện qua 3 giai đoạn :
- Tạo phức hợp prothrombinase ( cũng gọi là thromboplastin, thrombokinase
)
- Tạo thrombin.
- Tạo fibrin ổn định
1.2. Phân loại thuốc :1.2.1. Thuốc làm đông máu: thuốc làm đông máu toàn
thân và tại chỗ.
1.2.2. Thuốc chống đông máu :các thuốc chống đông dùng trong phòng thí
nghiệm và dùng trong lâm sàng.
1.2.3. Thuốc làm tiêu fibrin.
1.2.4. Thuốc chống tiêu fibrin.
2. THUỐC LÀM ĐÔNG MÁU:
2.1. Thuốc làm đông máu toàn thân :
2.1.1. Nhóm vitamin K : ( K = koagulation )
a- Nguồn gốc - bản chất :
+ Là vitamin tan trong dầu.
+ Thiên nhiên :thức ăn thực vật( đậu tương, cám gạo, cà chua, cỏ linh lăng );
động vật ( gan, lòng đỏ trứng, thịt cá, mỡ gà, phó-mát ): vitamin K1
- Vi khuẩn ở ruột

( Escherichia coli ): vitamin K2
+ Tổng hợp : dạng thuốc tan trong nước ( vitamin K3 - K7 ).
b- Tác dụng dược lý :
+ Tham gia vào quá trình tổng hợp các yếu tố đông máu ở gan : phức hợp
prothrombin( II, VII, IX, X ).
+ Nhu cầu của cơ thể : 10 mg vitamin K1 /24 h ( hoặc1 mg/kg/24 h ? ).
+ Khi thiếu vitamin K, xuất hiện các yếu tố dị thường (PIVKA = protein
induced by vitamin K absence ), gây bệnh ưa chảy máu ( Haemophilia )
* Đặc điểm tác dụng :chỉ làm tăng mức prothrombin sau vài giờ cho thuốc, vì thế
các trường hợp chảy máu nhiều, đe dọa tính mạng bệnh nhân cần phải truyền máu(
bổ sung trực tiếp prothrombin và các yếu tố đông máu có trong máu tươi ).
c- Cơ chế tác dụng :
Bình thường, các yếu tố II, VII, IX, X ở dạng tiền chất. Khi có mặt vitamin K
với vai trò cofactor cần thiết cho enzym ở microsom gan xúc tác chuyển
những tiền chất ở gan ( PIVKA ) thành các yếu tố II, VII, IX, X có hoạt tính
( do chuyển acid glutamic gần acid amin cuối cùng của các tiền chất thành g-
carboxyglutamyl ).
d- Dấu hiệu thiếu hụt :
Xuất huyết đa dạng ( tụ máu dưới da, xuất huyết tiêu hóa, chảy máu cam, chân
răng, đái ra máu, chảy máu nội sọ… )
e- Chỉ định :
+ Giảm prothrombin.
+ Thiếu vitamin K do mọi nguyên nhân( bệnh gan mật, loạn khuẩn đường ruột )
+ Dự phòng chảy máu trong và sau phẫu thuật ( gan, đường mật…).
+ Ngộ độc thuốc : các dẫn xuất coumarin và indandion, salicylat, thuốc làm
giảm prothrombin huyết
f- Chống chỉ định :
- Mẫn cảm với thuốc.
g- Tác dụng không mong muốn :
+ Vitamin K1 : viêm tĩnh mạch, kích ứng tại chỗ, shock…

+ Vitamin K3 :kích ứng da, niêm mạc đường tiêu hóa và hô hấp, gây ho, buồn
nôn hoặc nôn, albumin/niệu; đặc biệt ở trẻ < 30 tháng tuổi, người thiếu enzym
G6PDcó thể gây thiếu máu tan máu và tử vong ( thay bằng vitamin K1 ) .
2.1.2. Các thuốc khác :
+ Calci clorid
+ Coagulen, hemocoagulen.
+ Carbazochrom :
( TK : carbazocrom ) ( BD : adrenoxyl, adrenostazin… )
+ Ethamsylat và dobesilat calci
+ Vitamin P ( flavonoid, rutosid rutin và các dẫn xuất)
2.2. Thuốc làm đông máu tại chỗ :
- Enzym làm đông máu (thrombin, thrombokinase)
- Keo cao phân tử
( pectin, albumin…)
- Gelatin, fibrin dạng xốp.
- Muối kim loại nặng ( FeCl3 10 % ).
- Thuốc làm săn ( tanin, muối nhôm, chì, kẽm, KMnO4 pha loãng )
3. THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU :
3.1. Thuốc dùng ở thí nghiệm và ngoài cơ thể :Natri citrat, parafin, colodion,
phim silicon, pyrex, natri oxalat, natri fluorid;
Các chất càng cua (chelating agents ) như dinatri tetracemat (muối natri của
acid ethylen diamin tetraacetic : EDTA ), complexon III, sequestren
3.2. Các thuốc dùng ở lâm sàng :
+ Thuốc ức chế sự tổng hợp các yếu tố đông máu ở gan ( II, VII, IX, X ) : chỉ
có tác dụng in vivo( dẫn xuất coumarin )
+ Thuốc ức chế tác dụng của các yếu tố đông máu :tác dụng cả in vivo và in
vitro( heparin ).
+ Thuốc chống kết dính tiểu cầu :tác dụng cả in vivo và in vitro ( aspirin ).
3.2.1. Dẫn xuất của coumarin và indandion :
a- Dược động học chung:

+ Hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa nhưng tác dụng xuất hiện chậm sau khi
uống từ 24 - 36 h.
+ Gắn rất mạnh vào protein huyết tương ( tromexan 90 %, warfarin 97 %,
dicoumarol, marcoumar, phenprocoumon 99 % ).
+ Nhiều dẫn xuất coumarin chuyển hóa qua microsom gan ( dicoumarol,
tromexan, warfarin ) và mất tác dụng.
+ Thải trừ chủ yếu qua thận và mật.t1/2 rất thay đổi ( tromexan = 1 – 2 h;
phenindion = 5 h; warfarin = 36 h; dicoumarol = 24 – 96 h; marcoumar = 156
h).
Nhiều thuốc có chu kỳ gan - ruột.Qua được hàng rào rau thai, sữa mẹ…
+ Tác dụng rất thay đổi phụ thuộc từng cá thể ( do khác nhau về dược động
học, di truyền…) do đó khi điều trị cần duy trì tỷ lệ prothrombin là 20 % so
với bình thường.
b- Tác dụng :
+ Chống đông máu ( chủ yếu ).
+ Giãn mạch vành, tăng sức bền thành mạch.
c- Cơ chế tác dụng :
Khi thiếu vitamin K, sẽ xuất hiện các protein dị thường không có hoạt tính (
PIVKA ). Vitamin K carboxyl hóa các tiền chất thành các yếu tố II, VII, IX,
X có hoạt tính.
Do các dẫn xuất coumarin có cấu trúc gần giống vitamin K nên chúng ức chế
cạnh tranh với enzym epoxyd-reductase, do đó cản trở việc khử vitamin K-
epoxyd thành vitamin K, vỡ vậy có tác dụng chống đông
d- Phân loại :dựa vào thời gian xuất hiện tác dụng, cường độ tác dụng :
+ Thuốc tác dụng nhanh : tromexan.
+ Thuốc tác dụng trung bình : acenocoumarol, phenindion…
+ Thuốc tác dụng dài : dicoumarol, warfarin…
e- Chỉ định :
+ Điều trị các bệnh tắc nghẽn mạch: viêm tắc tĩnh mạch, viêm tắc nội mạc
động mạch, nhồi máu cơ tim…

+ Dự phòng các bệnh tắc nghẽn mạch :sau phẫu thuật ( VD gẫy xương đùi…
).
+ Diệt chuột : warfarin, cumaclor.
f- Chống chỉ định :
Cơ địa dễ chảy máu ( tăng huyết áp, loét dạ dày - tá tràng tiến triển, tổn
thương ống tiêu hóa ), suy thận, viêm tụy cấp,
tai biến mạch máu não, phụ nữ có thai hoặc cho con bú, chấn thương, người
cao tuổi, trạng thái sức khỏe sút kém, mẫn cảm với thuốc…
g- Tác dụng không mong muốn :
+ Dùng liều cao kéo dài gây rối loạn thẩm thấu mao mạch; có thể gây hoại tử
da vùng vú và chi dưới khi tỷ lệ yếu tố VII quá thấp.
+ Diệt khuẩn, gây loạn khuẩn ruột ( warfarin, cumaclor ).
+ Chảy máu khi có tổn thương từ trước ( loét dạ dày, tăng huyết áp )
+ Dị ứng : sốt, viêm da, viêm hầu họng, viêm gan, viêm thận,tăng bạch cầu ưa
acid, giảm hoặc mất bạch cầu hạt, rụng tóc, nước tiểu đỏ màu da cam ( màu của
chất chuyển hóa ) ( hay gặp với phenindion )
3.2.2. Heparin :
3.2.2.1. Heparin chuẩn ( heparin standard - HS ) :
a- Biệt dược :liquemin, minihep, pularin, vetren…
b- Nguồn gốc, cấu trúc, tính chất:* Nguồn gốc : heparin do McLean tìm ra năm
1916 và có nhiều ở gan nên được đặt tên là heparin.
Ngoài ra, heparin còn có nhiều ở thận, phổi, hạch bạch huyết, niêm mạc ruột. Hiện
nay, heparin được chiết xuất từ niêm mạc ruột hoặc từ phổi của trâu, bò hoặc
bán tổng hợp.
*Cấu trúc :heparin không phải là một đơn chất mà là một anion
mucopolysaccharid hoặc glycosaminoglycan. Trong cấu trúc phân tử có
nhóm sulfat và nhóm carbocylic.
Nhóm sulfat cần thiết cho sự gắn antithrombin III với thrombin.
Trọng lượng phân tử : 6.000 - 30.000 ( trung bình 12.000 D ).
* Tính chất :là acid mạnh nhất trong các acid của cơ thể.Rất tan trong nước

và bị ion hóa mạnh. Vững bền ở pH > 6,5.
Đun sôi trong 20 ph ở nhiệt độ 120oC vẫn còn tác dụng.Tuy trọng lượng phân
tử khác nhau nhưng tác dụng sinh học giống nhau.
c- Dược động học :
+ Khi uống không hấp thu và bị dịch tiêu hóa phá hủy, do đó phải tiêm SC,
tiêm IV, không tiêm IM.
Tiêm IV tác dụng mạnh nhất sau 2 - 4 h và hết sau 24 h. Thuốc không qua
được hàng rào rau thai.
+ Chuyển hóa chủ yếu ở gan ( bị heparinase phá hủy )
+ Thải trừ phần lớn qua thận sau khi dùng thuốc 2 h. Liều càng cao thì t1/2
càng dài.
d- Tác dụng dược lý :
+ Ức chế tác dụng của các yếu tố đông máu.
+ Chống đông vón tiểu cầu.
+ Hạ LP máu, đặc biệt là hạ TG do giải phóng LP lipase giúp thuỷ phân TG
thành acid béo và glycerol ( liều thấp ).
LP = lipoprotein
- TG = triglycerid
- LP lipase = lipoprotein lipase
Tuy nhiờn cú hiện tượng tăng tiết LP hồi ứng sau khi ngừng heparin
+ Làm tăng tác dụng của các yếu tố phát triển nguyên bào sợi có tính acid
hoặc base ( aFGF , bFGF ), làm tăng sự phân bào tế bào nội mô mao mạch, tế
bào cơ trơn, tế bào trung mô gây ra sự tân tạo mạch.
e- Cơ chế tác dụng :
+ Trong huyết tương có ATIII là một globulin làm mất hiệu lực của thrombin
và của cácyếu tố IX, X, XI, XII đã hoạt hóa ( rất chậm chạp ).
Heparin tạo phức với ATIII phức này thúc đẩy rất mạnh phản ứng
antithrombin-thrombin và cả phản ứng antithrombin với các yếu tố kể trên
gấp 1.000 lần so với khi không có mặt heparin.
+ Mặt khác, nhờ tích nhiều điện âm do chứa nhiều gốc SO42-, nên heparin

làm thay đổi hình dạng của thrombin và prothrombin, giúp chúng dễ tạo
phức với antithrombin.
f- Chỉ định :
Điều trị và dự phòng các trường hợp huyết khối, tắc mạch ( trong khi truyền
máu hoặc trong tuần hoàn nhân tạo, viêm tắc tĩnh mạch, tắc động mạch
phổi…
nhồi máu cơ tim giai đoạn cấp, dự phòng nghẽn mạch sau phẫu thuật ( tim,
mạch máu, nhất là ở người già, người có tiền sử viêm tắc mạch : chỉ dùng sau
mổ 3 - 4 ngày ))
g- Chống chỉ định :
Cơ địa chảy máu ( do giảm tiểu cầu, bệnh ưa chảy máu, thiếu hụt các yếu tố đông
máu, rối loạn thẩm thấu qua mạch, loét dạ dày - tá tràng tiến triển ), vết thương,
trong và sau phẫu thuật ở não và tuỷ sống, mắt, chọc dò tủy sống, tai biến mạch
máu não, suy gan, suy thận, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn bán cấp, lao tiến triển,
mẫn cảm với thuốc….
h- TDKMM :
Chảy máu; viêm gan; dị ứng thuốc; rụng tóc; nhức đầu; buồn nôn hoặc nôn;
giảm tiểu cầu do hiện tượng miễn dịch dị ứng;
loãng xương ( với liều > 15.000 IU/24 h ); tiêu mỡ ở huyết tương ( khi tiêm IV
); ổ tụ máu, đau, hoại tử da và gân nếu tiêm SC dài ngày…
i- Tương tác thuốc :
+ Các thuốc làm tăng nguy cơ xuất huyết : các NSAIDs, ticlopidin,
dipyridamol, dextran 40, glucocorticoid, thuốc chống đông máu loại kháng
vitamin K…
+ Kết tủa gây mất tác dụng khi trộn lẫn với gentamicin, colistin, cephaloridin
và các thuốc có bản chất base khác…
k- Chế phẩm và liều lượng:
+ Dạng thuốc :bột, dung dịch ( lọ 5 ml = 25.000 IU )( 1 IU » 0,0077 mg heparin
chuẩn quốc tế ).1 IU heparin là lượng heparin ngăn cản được sự đông đặc 1 ml
huyết tương đã được làm mất Ca2+ bởi citrat

gel ( BD : lioton 1.000 gel, đóng ống 100.000 IU/100 g, ống 30 g hoặc
contratubex, mỡ heparin Na 5.000 IU/100 g, ống 20 - 50 - 100 g ).
k- Chế phẩm và liều lượng :
+ Liều lượng :tuỳ thuộc vào từng bệnh nhân. Thường truyền IV 6.000 IU/6 h với
tốc độ 1.000 IU/h; có thể truyền IV liều khởi đầu 5.000 - 10.000 IU, sau đó cách 4
- 6 h truyền 5.000 - 10.000 IU. Liều tiếp theo phụ thuộc vào thời gian đông máu và
thời gian Howell.
- Muốn có tác dụng nhanh cần tiêm IV. Muốn tránh tiêm nhiều lần trong ngày, cần
dùng heparin chậm ( có thêm polyvidon ), tiêm IM hoặc tiêm SC.
- Thoa nhẹ 3-10 cm gel, thuốc mỡ vào vùng tổn thương, 1- 3 lần/24h.
l- Quá liều và xử trí :
- Gây chảy máu dữ dội. Cần ngừng thuốc ngay và tiêm IV chậm protamin
sulfat ( 1 protein kiềm trọng lượng phân tử thấp, thải trừ nhanh hơn heparin
nhưng có khả năng phân ly phức hợp heparin-ATIII và kết hợp với heparin,
làm mất tác dụng của heparin.) 1 mg protamin sulfat trung hòa được 100 IU
heparin.Ống 50 mg, tiờm IV chậm 1 ống.
3.2.2.2. Heparin trọng lượng phân tử thấp
(LMWH = Low molecular weight heparin;
Light chain heparin )
a- Khái niệm chung :
Có trọng lượng phân tử trung bình khoảng 4.500 - 5.000 D, là những chuỗi
polysacharid nhẹ hơn được tách ra từ heparin chuẩn.
b- Dược động học :
LMWH ít bám vào tế bào nội mạc thành mạch, thuốc tiêm có mặt phần lớn
trong huyết tương. Sinh khả dụng đạt > 90% khi tiêm SC ( cao hơn so với HS
).
Khi cho đường IV, t1/2 = 2 h, tiêm SC t1/2 = 6 h ( dài hơn HS nên chỉ cần
tiêm 1 - 2 lần/24 h ). Tác dụng kéo dài 18 - 24 h. Dự phòng tiêm 1 lần/24 h,
điều trị tiêm 2 lần/24 h.
c- Tác dụng dược lý, chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn :

tương tự heparin chuẩn.
d- Cơ chế tác dụng : gần tương tự heparin chuẩn.
+ LMWH liên kết với antithrombin III giống như heparin chuẩn, ức chế yếu
tố X hoạt hóa. Nhưng thuốc lại không liên kết được với thrombin hoạt hoá do
đó không có tác dụng kháng thrombin ( tác dụng chống đông kém hơn HS
nhiều ).
+ Do thuốc ức chế yếu tố X dẫn đến ức chế được việc hình thành thrombin
lưu hành. Tác dụng này được sử dụng để dự phòng huyết khối.
+ Kích thích tổng hợp và tiết yếu tố hoạt hoá plasminogen của mô ( t - PA ).
f- Chế phẩm và liều lượng
Thuốc được đóng sẵn trong bơm tiêm 100 mg/1 ml ( 0,2 - 0,3 - 0,4 - 0,6 - 0,8 -
1,0 ml ). Dùng tiêm SC hoặc tiêm nội mạch, không tiêm IM.
+ Dalteparin ( BD : fragmin ) :bơm tiêm 2.500 IU ( 16 mg )/0,2 ml. Tiêm SC
2.500 IU 1 - 2 h trước khi phẫu thuật, sau đó tiêm 1 lần/24h x 5 - 10 ngày sau
phẫu thuật.
+ Nadroparin ( BD : fraxiparin ) :bơm tiêm 9.500 IU/ml ( 0,2 - 0,3 - 0,4 - 0,6 -
0,8 - 1 ml ). Liều dùng tuỳ thuộc từng bệnh nhân.
Ví dụ : dự phòng huyết khối, nghẽn mạch ( thromboembolism ) : tiêm SC 0,3
ml/24h x 7 ngày; điều trị huyết khối, nghẽn mạch: tiêm SC 0,4- 0,9 ml/lần x 2
lần/24h x10 ngày
+ Enoxaparin ( BD : lovenox ) : bơm tiêm 20 mg/0,2 ml hoặc 30 mg/0,3 ml; 40
mg/0,4 ml; 60 mg/0,6 ml. Tiêm SC 30 mg/lần ´ 2 lần/24 h.
Dự phòng tắc mạch do huyết khối sau phẫu thuật : tiêm 20 mg/24 h ´ 7 ngày;
dự phòng tắc mạch ở BN bất động kéo dài : tiêm 40 mg/24 h ´ 6 - 14 ngày.
Divarin
- Reviparin
- Levenox…
3.2.2.3. Heparinoid tổng hợp :a- Bản chất : là polysaccharid tự nhiên bị ester
hóa bởi acid sulfuric, công thức hóa học gần giống heparin, cơ chế gây đông
máu như của heparin nhưng tác dụng chống đông yếu hơn.

b- Các chế phẩm :
- Paritol :tác dụng kém heparin 7 lần.
- Treburon :tác dụng kém heparin 3 - 4 lần.
- Dextran sulfat.
3.2.3. Thuốc chống kết dính tiểu cầu :
a- Aspirin : 10 mg/kg/48 h - uống liều duy nhất.
b- Dipyridamol ( BD : persanton, peridamol…)
c- Ticlopidin ( BD : ticalid…)
d- Clopidogrel ( BD: plavix…)
e- Các thuốc khác :
Phenylbutazon, oxyphenbutazon, sulfinpyrazon ( làm ổn định màng tiểu cầu
),
indomethacin ( ức chế COX tiểu cầu, cản trở việc tổng hợp endoperoxyd và
thromboxan )
4. THUỐC LÀM TIÊU FIBRIN :
4.1. Cơ chế tiêu fibrin :
+ Những cục máu đông có thể tan trở lại nhờ có quá trình tiêu fibrin. Đây là
quá trình ngược với quá trình đông máu.
+ Bình thường ở máu chảy không có tiêu fibrin, vì lúc đó enzym plasmin ( xúc
tác cho quá trình giáng hóa fibrin ) còn ở thể plasminogen, chưa có hoạt tính.
Trong những điều kiện nhất định, chất hoạt hóa ( kinase, activator ) sẽ giải
phóng khỏi các mô và hoạt hóa được plasminogen. Plasmin vừa tạo thành sẽ
làm cho fibrin trở thành chất phân hủy tan được ( Hình 4 ).
6. TƯƠNG TÁC THUỐC :
6.1. Các thuốc làm tăng tác dụng của thuốc chống đông
Gây chảy máu dữ dội, do ức chế enzym - enzym inhibitor. Gồm :
+ Salicylat.
+ Quinidin.
+ d-thyroxin.
+ Steroid tăng dưỡng ( neorobon ).

+ Clofibrat ( điều trị tăng cholesteron ).
+ Cloramphenicol.
6.2. Các thuốc làm giảm tác dụng của thuốc chống đông
Do cảm ứng enzym ( enzym inductor ), làm tăng chuyển hóa các chất chống
đông, hết nhanh tác dụng, khi ngừng thuốc này hiệu lực chống đông lại tăng mạnh.
Gồm có :
+Barbiturat ( hexobarbital )
+ Griseofulvin.
+ Vitamin K.
+ Rifampycin.
+ Spironolacton.
4.2. Chỉ định :
+ Viêm tắc động mạch cấp ở tứ chi.
+ Viêm tắc động mạch mạn tính ( dùng ngắt quãng ).
+ Nghẽn động mạch phổi thể nặng, nhồi máu cơ tim, viêm mủ màng phổi,
đọng máu màng phổi, ở các khớp xương hay các hạch…( nhỏ streptokinase
vào ống dẫn lưu ).
4.3. Chống chỉ định :
Sau khi phẫu thuật < 8 ngày; mới đẻ hoặc sảy thai < 4 ngày; tăng huyết áp
nghiêm trọng; quá trình cầm máu bất thường; cơ địa dị ứng; mới dùng
streptokinase £ 6 tháng;
mới bị bệnh do liên cầu; phụ nữ có thai ( tuy thuốc không qua hàng rào rau
thai nhưng đề phòng bong rau sớm );
xuất huyết tiêu hóa nặng £ 3 tháng; tiền sử tai biến mạch máu não; viêm
màng ngoài tim cấp; phẫu thuật động mạch chủ…
4.4. Chế phẩm :+ Urokinase
( UK, abbokinase )
+ Streptokinase
( SK, kabikinase )
+ Anistreplase

+ Chất hoạt hóa plasminogen mô ( t-PA, alteplase, achvase )
+ Reteplase
( r-PA, retavase )
+ Chất hoạt hóa plasminogen ( hay "chất mồi" làm tiêu fibrin )
5.1. Nguyên nhân gây tiêu fibrin + Nhiều trạng thái bệnh lý