Giáo trình Dược lý đại cương - Chương 2 pot

63
2.3. THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN DÂY THẦN KINH NGOẠI BIÊN (THUỐC TÊ - LOCAL
ANESTHETICS)
Năm 1860, Niemann phân lập được cocain và Koller dùng cocain gây tê nhãn khoa năm
1884.
Năm 1905, Einhorn tổng hợp được procain.
Năm 1943, Lofgren tổng hợp được lidocain.
2.3.1. Định nghĩa
Thuốc tê là những dược phẩm có thể tạm thời làm giảm hoặc mất cảm giác ở nơi tiếp xúc.
Đặc biệt là cảm giác đau do hủy bỏ tính cảm ứng và tính dẫn truyền của thần kinh hay các dây tận
cùng của thần kinh.
2.3.2. Các phương pháp gây tê
- Tê bề mặt: làm mất cảm giác do chùm tận cùng của dây thần kinh cảm giác bị tê liệt.
Phương pháp này được áp dụng rộng r
ãi khi gây tê màng nhày mắt, mũi, miệng, da bị trầy sướt.
Không tác dụng trên da nguyên vẹn vì biểu bì sừng hóa, thuốc tê không thể thấm vào
- Tê th
ấm: tiêm nhiều lần,các thể tích nhỏ vào mê. Thuốc khuyếch tán chung quanh nơi
chích làm tê chùm tận cùng của dây thần kinh.
- Gây tê màng cứng hoặc ngoài màng cứng tủy sống (Epidural – Etraduran anesthesia).
Bơm thuốc vào trong khoảng trống màng cứng của phía sau tủy sống (giữa các xương cụt).
Thuốc tác dụng lên dây thần kinh tủy sống phía sau, trước khi dây này ra khỏi cột tủy sống và phân
chia kh
ắp cơ thể.
2.3.3. Cơ chế tác động
Sự truyền xung động thần kinh là do sự gia tăng đột ngột khả năng thẩm thấu của màng tế
bào thần kinh với những ion K trong tế bào với ion Na ngoài tế bào. Sự khuyếch tán này gây nên sự
thay đổi điện thế giữa b
ên trong và bên ngoài màng tế bào, làm điện thế âm lan rộng nhanh chóng
dọc theo dây thần kinh khi xung động lan truyền
Thuốc tê khi vào mô có tính kiềm nhẹ, sẽ bị thủy giải chậm, phóng thích base alkaloid, tác

d
ụng giảm khả năng thẩm thấu của màng tế bào thần kinh, sự thay đổi điện thế màng bị ngăn chận.
2.3.4. Dược động học
2.3.4.1. Hấp thu
Thuốc tê hấp thu vào cơ thể tùy thuộc vào nhiều yếu tố: liều lượng, vùng tiêm chích, độ gắn
kết, sự có mặt của thuốc co mạch trong thuốc tê, thành phần lý hóa, và tác động dược lý của thuốc
tê…
Ở vùng có nhiều mạch máu thuốc tê được hấp thu nhanh hơn.
Khi dùng thuốc tê phong bế các khu vực thần kinh, nồng độ thuốc tê hấp thu trong máu cao
64
nhất khi gây tê liên sườn và thấp nhất khi gây tê thần kinh tọa.
Khi thuốc tê được sử dụng phối hợp với thuốc co mạch như adrenalin thì độ hấp thu giảm ,
hiệu ứng gây tê tại chổ kéo dài.
Nh
ững loại thuốc tê tan trong lipid , thời gian duy trì gây tê kéo dài do phân tử thuốc có độ
gắn kết cao với mô tiếp xúc như bupivacain, etidocain.
Cocain là loại thuốc tê có tính chất giống giao cảm, co mạch, cho nên không phải pha thêm
thu
ốc co mạch.
2.3.4.2. Phân bố
Sau khi tiêm, nhất là các loại thuốc tê thuộc nhóm amid, được phân phối nhanh ở hầu hết
các mô kể cả não, gan thận và tim, thuốc còn đến tận nơi dự trữ kể cả mô mỡ. Sự phân phối thuốc
co mạch.
2.3.4.3. Chuyển hóa
Thuốc tê được chuyển hóa ở gan để trở thành chuyển hóa chất tan trong nước và thải trừ qua
thận.
Thuốc tê dạng BH+ (không ion hóa) phân phối nhanh trong mỡ, rất ít hoặc không thải trừ
qua đường nước tiểu. Khi nước tiểu toan hóa, th
ì base bậc III bị ion hóa trở thành dạng ion hóa,
không tái hấp thu mà thải trừ nhanh qua thận.

Thuốc tê thuộc nhóm ester thủy phân rất nhanh bởi men butyryl cholinesterase trong máu.
Thu
ốc tê thuộc nhóm amid bị thủy phân bởi men microsomal enzym ở gan.
Prilocain (nhanh nhất) > etidocain > lidocain > mepivacain > bupivacain (chậm nhất).
2.3.5. Độc tính
- Trên thần kinh trung ương: gây buồn ngủ, rối loạn thị giác và thính giác, liều cao có thể
gây rung nhãn cầu, co giật rồi chết do suy thần kinh trung ương.
- Trên thần kinh ngoại biên: làm mất cảm giác và vận động sau khi gây tê tủy sống liều cao.
- Trên tim mạch: thuốc tê tác động trực tiếp lên cơ tim và cơ trơn của màng, tác động gián
tiếp lên hệ thần kinh tự chủ, giảm co bóp tim và dãn tiểu động mạch dẫn đến tụt huyết áp, trụy tim
mạch.
2.3.6. Các loại thuốc tê
(1) Cocain Hydrochloride
 Cấu trúc hoá học
65
C
17
H
21
NO
4
 Tính chất
Cocain là alkaloid chính được chiết xuất từ lá cây Erythroxylon coca và các loài
Erythroxylon khác.
 Tác động dược lực
Tác động gây tê: dùng trong gây tê bề mặt và dẫn truyền.
- Trên thần kinh trung ương: gây hưng phấn các trung khu về tinh thần, cảm giác và vận
động. Liều thấp tạo cảm giác sảng khoái, mất sự mệt mỏi, gia tăng trí tưởng tượng, ảo giác. L
iều
cao gây run rẩy, co giật.

- Trên hô hấp và tim mạch: kích thích trung tâm hô hấp và vận mạch của hành tủy, sau đó
làm tê liệt trung khu này. Vì vậy, ngộ độc cocain sẽ chết vì suy hô hấp và trụy tim mạch.
- Trên hệ thần kinh thực vật: Cocain được xem là chất cường giao cảm gián tiếp do cơ chế
giải phóng nor-epinerphrine ở tận cùng giao cảm hậu hạch và ức chế sự thu hồi nor- epinephrine ở
sợi trục. Do đó, cocain làm tăng huyết áp, giãn đồng tử, tăng nhịp tim.
Nhỏ mắt ngựa, chó để chuẩn bị khám mắt hoặc giải phẫu. Dùng dung dịch 3 – 5 % nhỏ
thẳng vào mắt, 2 – 5 giọt.
Gây tê màng nhày mũi, thanh quản, khoang miệng ở thú lớn hoặc thú nhỏ bằng cách nhỏ
mũi, bơm vào miệng.
Không dùng gây tê thấm hoặc màng cứng tủy sống.
 Độc tính
Ở liều cao gây tái xanh, run rẩy, co giật, ngất xỉu do ức chế mạnh trung khu hô hấp và vận
mạch, dùng lâu gây nghiện.
(2) Procain Hydrochloride
 Cấu trúc hoá học
66
 Tính chất hóa học
Được sử dụng như là tác nhân chống chứng loạn nhịp tim. Procain HCl không mùi, màu
tr
ắng đến vàng nâu, hút ẩm, dạng bột tinh thể, pKa = 9.23, nhiệt độ tan chảy 165-169oC, tan trong
nước và alcohol.
M
ột số chất được xem là tương hợp với procain hydrochloride để tạo thành dung dịch pha
tiêm:sodium chloride 0,9%, nước (d
ùng pha tiêm), doputamin HCl, lidocain HCl và verapamin
HCl. Tính tương hợp tùy thuộc pH, sự tập trung, nhiệt độ và chất pha loãng được sử dụng.
 Dược lực học
Là tác nhân chống chứng loạn nhịp tim lớp 1A, procain HCl có tác động trên tim tương tự
quinidin, kéo dài khả năng chịu đựng của cả tâm nhĩ và tâm thất, giảm kích thích cơ tim. Nó chống
tác động kiểu cholin, tác động tr

ên nhịp tim thì chưa được biết rõ nhưng thường tăng nhẹ hoặc
không thay đổi.
 Dược động học
Thức ăn, đói, sự giảm pH dạ dày đều làm trì hoãn sự hấp thu thuốc. Phân phối thuốc cao
nhất não, gan, lách, thận, phổi, tim và cơ. Khoảng 15% thuốc liên kết với protein huyết tương (chó),
thuốc qua được nhau thai và bài thải vào sữa.
Ở người, procain chuyển hóa th
ành N-acetyl-procainamide (NAPA), một chất chuyển hóa còn hoạt
tính. Tuy nhiên ở chó, việc procain chuyển hóa NAPA chưa được biết. Ở chó, khoảng 90% liều
tiêm tĩnh mạch procainamide và các chất chuyển hóa được bài thải qua nước tiểu khoảng 24 giờ sau
khi dùng thuốc.
 Chống chỉ định: chú ý đối với bệnh nhân bị bệnh tim, gan, thận.
 Bất lợi/ cảnh báo
Trên chó, thuốc gây ảnh hưởng đến dạ dày ruột bao gồm biếng ăn ói mửa, tiêu chảy. Ảnh
hưởng tr
ên tim mạch bao gồm suy tim, giảm huyết áp, tắc nút AV, sốt, leukopenia. Giảm huyết áp
xảy ra khi tiêm nhanh tĩnh mạch. Trên người có thể xảy ra hội chứng SLE nhưng ảnh hưởng này
trên chó thì ch
ưa được biết. Nên giảm liều trên bệnh nhân bị suy thận, sung huyết tim hoặc các bệnh
nghiêm trọng khác. Liều 44 mg/ kg thể trọng gây chết mèo nếu tiêm nhanh (trường hợp tiêm chậm
liều gây chết lên đến 440 mg / kg) do làm hạ huyết áp.
 Quá liều
Triệu chứng của sự quá liều bao gồm giảm huyết áp, gây chết, rối loạn, buồn nôn. Tiêm tĩnh
mạch với dopamin, phenylephrine, norepinephrine có hiệu quả điều trị chứng giảm huyết áp.
Truyền tĩnh mạch 1/6 mol sodium lactate được sử dụng để làm giảm nhiễm độc trên tim do
procainamide. Dùng thu
ốc lợi tiểu hay bất cứ các chất lỏng khác để kích thích sự tiểu có thể ảnh
67
hưởng đến bài thải thuốc qua thận.
 Tương tác thuốc

Có thể trung hòa tác dụng của pyridostigmin, neostigmin hoặc các thuốc kháng
cholinesterases khác, sử dụng chú ý đối với bị ngộ độc do digitalis khi điều trị với kali, lidocain
ho
ặc phenytoin không có hiệu quả. Cimetidine làm giảm bài thải thuốc qua thận, kết quả làm tăng
lượng procainamide trong huyết thanh. Procainamide
có thể kéo dài tác dụng ngăn cản hoạt động
thần kinh cơ trong sự giãn cơ của succinyl choline và aminoglycosides.

Được sử dụng rộng rãi do độc tính thấp, hiệu quả tức thì.
Tuy nhiên th
ời gian gây tê ngắn do đó cần kết hợp với các thuốc co mạch, hoặc thuốc trì
hoãn h
ấp thu để kéo dài thời gian gây tê như Adrenaline.
 Áp dụng lâm sàng
Gây tê thấm để giải phẫu ngoại biên, thiến thú đực…
Nồng độ 2% dùng trên thú nhỏ
Nồng độ 4% dùng trên thú lớn
Ít dùng gây tê bề mặt do hiệu quả kém hơn cocaine, butacaine
Dùng gây tê màng cứng tủy sống, dung dịch 2%.
(3) Lidocaine
 Công thức cấu tạo
 Tính chất hóa học
Là thuốc gây tê và chống chứng loạn nhịp tim có hiệu lực cao, lidocain HCl có màu trắng,
có vị đắng nhạt, dạng bột tinh thể với nhiệt độ tan chảy 74-79oC, pKa =7.86, rất dễ hòa tan trong
nước và alcohol. Lidocain còn được biết đến với tên khác là lignocain HCl.
Lidocaine có th
ể tương hợp với hầu hết các chất lỏng được sử dụng để truyền tĩnh mạch bao
gồm: aminophyllin, bretylium tosylate, calcium chloride/gluceptate/gluconate, carbenicillin
disodium, chloramphenicol sodium succinate, chlorothiazid sodium, cimetidin HCl, dexamethasone
sodium photphat, digoxin, diphenhydramin HCl, dobutamin HCl, epherine sulphate, erythromycine

lactobionate, glycopyrrolate, heparin sodium…
Lidocaine không th
ể tương hợp với dopamin, epinephrine, isoproterenol hay norepinephrine,
68
ampicilline sodium, cephazolin sodium, methohexital sodium, phenytoin sodium.
 Dược lực học
Lidocain được xem là thuốc chống chứng loạn nhịp tim thuộc nhóm IB (membrane
stabilizing -
ổn định màng). Hoạt động của lidocain bởi sự kết hợp chặt chẻ với kênh sodium khi
không ho
ạt động để ức chế khôi phục sau khi tái khử cực. Ở liều điều trị, lidocain làm suy giảm giai
đoạn 4 của sự khử cực, giảm tính tự động, v
à nói cách khác là nó làm giảm hoặc không thay đổi
hiệu ứng và tính kích thích của màng tế bào. Những hiệu quả này có được ở các mức lidocaine
trong huyết thanh mà ở các mức đó không làm ức chế tính tự động của nút SA và tác động nhẹ đến
tính dẫn truyền của nút AV hoặc dẫn truyền His- Purkinje.
 Dược động học
Lidocain không có hiệu quả qua đường uống. Nếu dùng đường uống với liều rất cao sẽ xảy
ra những triệu chứng ngộ độc. Nếu tiêm tĩnh mạch ở liều điều trị, thuốc sẽ có tác động sau 2 phút và
kéo dài 10-20 phút. Sau khi tiêm , thu
ốc nhanh chóng phân phối từ huyết tương đến các cơ quan
như thận, gan, phổi, tim v
à phân phối rộng khắp đến các mô của cơ thể. Nó có ái lực cao với mô mỡ
và những mô chứa mỡ, thuốc liên kết với protein huyết tương, đầu tiên là ?-acid glycoprotein.
Trên chó, m
ức độ liên kết của Lidocain với protein này rất khác nhau, có thể cao hơn ở chó
bị các chứng viêm, lidocain có thể được phân phối vào sữa. Lidocain được chuyển hóa ở gan tạo
thành chất chuyển hóa hoạt động (MEGX và GX). Khoảng 10% liều mà đường cấp không phải là
đường tiêu hóa thì bài thải ở dạng còn hoạt tính trong nước tiểu.
 Chống chỉ định

Mèo có khuynh hướng nhạy cảm với ảnh hưởng của thuốc trên thần kinh vì vậy cần lưu ý
khi s
ử dụng. Lidocain chống chỉ định cho thú nhạy cảm thuốc tê nhóm amid, thú mắc bệnh gan,
sung huyết tim, shock, suy giảm hô hấp.
 Sự quá liều
Trên chó, nếu mức lidocaine trong huyết thanh >8?g/ml sẽ xuất hiện các triệu chứng ngộ
độc bao gồm: thất điều vận động, chứng giật cầu mắt, giảm huyết áp,
liều cao làm suy giảm chức
năn
g hệ tuần hoàn. Co giật hoặc bị kích thích có thể điều trị bằng diazepam hoặc barbiturate tác
động ngắn.
 Tương tác thuốc
Sử dụng đồng thời lidocaine với cimetidine hoặc propranolol tăng hiệu quả hoặc tăng nồng
độ của lidocaine trong huyết thanh.
Các thuốc chống chứng loạn nhịp tim khác như procainamide, quinidine, propranolol, phenytoin
khi ph
ối hợp với lidocaine có thể hổ trợ hoặc tương phản tác dụng trên tim và độc tính có thể gia
69
tăng. Phenytoin khi dùng đường tiêm tĩnh mạch với lidocain làm tăng suy tim. Liều cao lidocaine
có thể kéo dài succinylcholin gây khó thở.
Tiêm quá nhiều mà không kết hợp với Adrenaline thuốc hấp thu quá nhanh làm suy yếu hệ
thần kinh trung ương gây buồn ngủ, có thể gây co rút cơ, hạ huyết áp, ói mửa.
 Liều dùng
Chó: Liều đầu, tiêm tĩnh mạch 2-4 mg/kg sau đó tiêm liều duy trì 25-80 ?g/kg (Moses,
1988) sau đó tiêm liều duy trì 50 ?g/kg.
- 2-3 mg/kg tiêm ch
ậm tĩnh mạch, dùng liều lặp lại sau 10-15 phút, liều lặp lại tối đa 8mg/kg
khoảng 10 phút.
Mèo: rất nhạy cảm với tác động hệ thần kinh trung ương của lidocaine, cần thận trọng
và điều trị co giật với diazepam.

- Liều đầu 1-1.5mg/kg , tiêm tĩnh mạch sau đó tiêm liều duy trì 10-40?g/kg , tiêm tĩnh mạch
(Moses, 1988).
- 0.5 mg/kg tiêm ch
ậm tĩnh mạch (Miller, 1985).
Ngựa: 1-1.5mg/kg, tiêm tĩnh mạch (Hilwig, 1987).
Với cùng nồng độ thuốc có tác dụng nhanh và mạnh hơn 2 lần so với Procaine.
Gây tê tại chổ: dung dịch 0,5% ở thú nhỏ; 1% ở thú lớn.
Gây tê màng cứng tủy sống: 1 – 2% ở thú nhỏ
2 – 3% ở thú lớn
(Nên dùng chung với dung dịch Adrenaline 1/100.000 để kéo dài thời gian gây tê).
(4) Tetracaine
 Cấu trúc hoá học
Tác dụng gây tê mạnh hơn procaine gấp 16 lần khi tiêm tĩnh mạch nhưng cũng độc hơn gấp
10 lần, tác động kéo dài hơn procain.
Cách dùng:
Gây tê m
ắt: 0,5% thú nhỏ, 1% thú lớn
Gây tê bề mặt màng nhày: 2%
Gây tê th
ấm: 1% cho thú nhỏ, 2% thú lớn
70
(5) Butacaine
Chỉ dùng để gây tê bề mặt do độc tính cao
Cách dùng: gây tê bề mặt niêm mạc mắt, mũi, miệng, cuống họng: dung dịch 2% cho thú
nh
ỏ, 4 – 5% cho thú lớn.
(6) Bupivacaine, Etidocaine, Mepivacaine và Prilocaine
 Bupivacaine (MARCAINE)
Bupivacaine có hiệu lực gấp 4 lần lidocaine và thời gian tác động kéo dài khoảng 12 giờ khi
dung dịch tiêm của Bupivacaine có chứa epinephrine. Nó được sử dụng rất nhiều trong sản khoa, rất

ít gây tác động bất lợi tr
ên thú sơ sinh. Tuy nhiên, thuốc chống chỉ định trong kỹ thuật paracervical
block techniques trong sản khoa. Dung dịch Bupivacaine mạnh nhất ở nồng độ 0.75%, dùng được ở
tất cả các thuốc trong sản khoa. Thuốc có thể gây chết do làm ngừng tim. Tương tự, thuốc cũng gây
nguy hi
ểm nếu tiêm tĩnh mạch để gây tê vùng.
 Etidocaine (Duranest)
Etidocaine thường được dùng để ức chế thần kinh, gây tê thắt lưng hoặc gây tê ở đuôi. Hiệu
lực của Etidocaine có phần thấp hơn lidocaine nhưng thời gian tác động kéo dài hơn khoảng 50%.
 Mepivacaine (Carbocaine)
Mepivacaine thành phẩm có thành phần không chứa chất gây co mạch. Thuốc dùng gây tê
71
thấm hoặc phong bế thần kinh. Hiệu lực của Mepivacaine gấp 2 lần lidocaine nhưng thời gian tác
động ngang nhau. Công thức của Mepivacaine d
ùng trong nha khoa có chứa levonordefrin, chất gây
co mạch kích thích thần kinh giao cảm. Nên chú ý khi sử dụng vì Mepivacaine có thể qua rất nhau
thai với lượng lớn do đó có thể gây chứng tim đập chậm cho thai nhi. Cần giảm liều dùng đối với
bệnh nhân suy thận.
Prolicaine thường sử dụng rộng r
ãi trong nha khoa.
(7) Benzocaine, Chloroprocaine, Propoxycaine
 Benzocaine (Americaine)
Benzocaine là thuốc gây tê cục bộ được tìm thấy chủ yếu ở OTC (over-the-counter) được
dùng để l
àm giảm đau ở da và khó chịu ở màng nhày (rám nắng, côn trùng đốt, phát ban, đau thanh
quản, đau răng…). Benzocaine là thuốc gây tê tương đối yếu so với procain. Thuốc có khả năng gây
tác động bất lợi bởi v
ì thuốc dễ gây lạm dụng khi dùng trên vùng da rộng hoặc bị trầy xước gây dị
ứng nhẹ như viêm
da. Sản phẩm Benzocaine dạng nhũ dầu thường dùng gây tê màng nhày xoang

m
ũi, hoặc dễ dàng bôi trơn vào các dụng cụ (ống thông tiểu, dụng cụ soi thanh quản).
 Chloroprocaine (Nesacaine)
Chloroprocaine là thuốc gây tê thấm và phong bế thần kinh. Nó được chuyển hóa nhanh hơn
procaine và thời gian tác động cũng ngắn hơn. Vì lí do trên, Chloroprocaine thường được sử dụng
trong sản khoa. Chloroprocaine bị mất hiệu lực khi kết hợp với chất gây co mạch. Sản phẩm
Chloroprocaine có chứa chất bảo quản sẽ không được dùng trong gây tê ở đuôi hoặc gây tê ngoài
màng c
ứng.
2.4. THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ THẦN KINH TỰ CHỦ
2.4.1. Tổng quan về hệ thần kinh tự chủ
Hệ thần kinh tự chủ là loại hệ thần kinh hoạt động độc lập tương đối với vỏ não, nó chi phối
hầu hết hoạt động của sự sống: tuần hoàn, hô hấp, tiêu hóa, chuyển hóa, niệu dục và một số hoạt
động nội ngoại tiết của cơ thể.
Phân loại: hệ thần kinh tự trị được chia làm 2 nhóm:
Nhóm phó giao c
ảm