nghiên cứu tổng hợp một số acetophenon tetra - o-acetyl-β-d-galactopyranossyl thiosemicarbazon thế

ĐA
̣
I HO
̣
C QUÔ
́
C GIA HA
̀
NÔ
̣
I
TRƢƠ
̀
NG ĐA
̣
I HO
̣
C KHOA HO
̣
C TƢ
̣
NHIÊN



NGUYỄN THỊ THU HƢỜNG



NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ ACETOPHENON TETRA-

O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON THẾ



LUÂ
̣
N VĂN THA
̣
C SI
̃
KHOA HO
̣
C

H Ni – 2012


ĐA
̣
I HO
̣
C QUÔ
́
C GIA HA
̀
NÔ
̣
I
TRƢƠ

̀
NG ĐA
̣
I HO
̣
C KHOA HO
̣
C TƢ
̣
NHIÊN


NGUYỄN THỊ THU HƢỜNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ ACETOPHENON
TETRA-O-ACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON THẾ

Chuyên nga
̀
nh: Hoá Hữu cơ
M s: 60 44 27
LUÂ
̣
N VĂN THA
̣
C SI
̃
KHOA HO
̣

C


NGƢƠ
̀
I HƢƠ
́
NG DÂ
̃
N KHOA HO
̣
C
PGS. TS. Nguyễn Đình Thành

H Ni – 2012


MỤC LỤC

MỤC LỤC 1
DANH MỤC BẢNG 4
DANH MỤC HÌNH 5
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 6
MỞ ĐẦU 7
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 8
1.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT 8
1.1.1. Tổng quan về thiocyanat v isothiocyanat 8
1.1.2. Tính chất hóa học của monosaccarid isothiocyanat 9
1.1.3. Phƣơng pháp tổng hợp monosaccarid isothiocyanat [7-9] 14
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 19

1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp thiosemicarbazid 19
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid 20
1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON 22
1.4. SỬ DỤNG LÕ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC 23
1.4.1. Lý thuyết về vi sóng 24
1.4.2. Các hiệu ứng vi sóng 26
1.5. PHÉP PHÂN TÍCH HỒI QUY ĐA BIẾN. PHƢƠNG PHÁP HANSCH
2
27
CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM 31
2.1. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-α-D-GALACTOPYRANOSYL
BROMIDE 32
2.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
ISOTHIOCYANAT 33
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 2

2.3. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZID 34
2.4. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICACZON CỦA ACETOPHENON THẾ 35
2.4.1. Tổng hợp 4-nitroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon 35
2.4.2. Tổng hợp 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon 36
2.4.3. Tổng hợp 4-methyl acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon 36
2.4.4. Tổng hợp 4-hydroxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon 37

2.4.5. Tổng hợp acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon 37
2.4.6. Tổng hợp 3-nitro-4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon 37
2.4.7. Tổng hợp 3- nitro-4-cloroacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon 38
CHƢƠNG 3 39
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 39
3.1. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
BROMIDE 39
3.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
ISOTHIOCYANAT 40
3.3. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)-
THIOSEMICARBAZID 41
3.4. TỔNG HỢP N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTO-
PYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA ACETOPHENON THẾ 42
3.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT (2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-
D-GALACTOPYRANOSYL)THIOCARBAZON CỦA ACETOPHENON THẾ 56
3.5.1. Khả năng bắt gc tự do DPPH 56
3.5.2. Nghiên cứu QSAR theo phương pháp Hansch 58
KẾT LUẬN 61
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 3

TÀI LIỆU THAM KHẢO 62
Tiếng Việt 62
Tiếng Anh 62
PHỤ LỤC 67

Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 4


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1 Các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon đƣợc tổng hợp 44
Bảng 3.2 Dữ kiện phổ IR đặc trƣng của các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β-
D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 46
Bảng 3.3 Dữ kiện phổ
1

H NMR của các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon 51
Bảng 3.4 Dữ kiện phổ
13
C NMR của các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β-
D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 54
Bảng 3.5 Dữ kiện phổ MS của các dẫn xuất acetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon 56










Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 5





DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl
isothiocyanat. 40
Hình 3.2. Phổ IR của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

galactopyranosyl)thiosemicarbazon 47
Hình 3.3. Phổ
1
H NMR của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon 47
Hình 3.4. Phổ
13
C NMR của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon 48
Hình 3.5. Phổ MS của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon 48
Hình 3.6. Phổ COSY của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon 49
Hình 3.7. Phổ HSQC của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon 50
Hình 3.8. Phổ HMQC của 4-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon 50


Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 6





DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

13

C NMR
Phổ cng hƣởng từ hạt nhân carbon-13 (
13
C Nuclear Magnetic
Resonance)
COSY

Phổ tƣơng quan
1
H-
1
H (Correlated Spectroscopy)
DMF
Dimethyl fomamid
DMSO
Dimethyl sulfoxide
DMSO-d
6

Dimethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa
1
H NMR
Phổ cng hƣởng từ hạt nhân proton (
1
H Nuclear Magnetic
Resonance)
HMBC

Phổ tƣơng tác xa
13

C-
1
H (Hetherronuclear Multiple Bond
Coherence)
HRMS
Phổ khi lƣợng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC
Phổ tƣơng tác gần
13
C-
1
H (Hetherronuclear Single Quantum
Correlation)
IR
Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
MS
Phổ khi lƣợng (Mass Spectrometry)

Đ chuyển dịch hóa học


Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 7

MỞ ĐẦU

Sự phát triển của khoa học kỹ thuật đ đem lại cho con ngƣời nhiều thnh tựu to
lớn phục vụ cho cuc sng, nhƣng bên cạnh đó nó cũng gây ra không ít những vấn đề
nhức nhi về sức khoẻ con ngƣời, đặc biệt các loại bệnh tật không ngừng gia tăng, đòi
hỏi phải có những loại thuc mới thích ứng với chúng. Cùng với sự phát triển của hoá
học nói chung, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ ngy cng phát triển nhằm tạo
ra các hợp chất phục vụ cho đời sng dân sinh, đặc biệt l các hợp chất có hoạt tính
sinh học đi với cơ thể ngƣời v đng vật. Các hợp chất ny ngy cng trở nên có ý
nghĩa quan trọng khi áp dụng vo lĩnh vực y học chữa trị những căn bệnh hiểm nghèo,
nâng cao sức đề kháng cho ngƣời v đng vật. Các hợp chất thuc nhóm glycozid đƣợc
biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quí nhƣ: Kháng vi rút viêm gan, HIV, chng
ung thƣ Do đó việc nghiên cứu v tổng hợp các dẫn xuất glycozid mới v nâng cao
hoạt tính sinh học của chúng l vấn đề đang rất đƣợc quan tâm hiện nay.
Nhằm góp phần vo việc nghiên cứu trong lĩnh vực hoá học của các
monosaccarid, trong luận văn ny chúng tôi đ tiến hnh tổng hợp mt s dẫn xuất của
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazid bằng cách ngƣng tụ
hợp chất ny với acetophenon thế khác nhau.

Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 8

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT
1.1.1. Tổng quan về thiocyanat và isothiocyanat
Isothiocyanat l nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm
isothiocyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của
nhóm –NCS. Đặc tính ny có đƣợc l do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có đ âm
điện cao v sẽ mang điện tích âm còn nguyên tử cacbon sẽ mang điện tích dƣơng.

R N C S
- +

Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh đng tấn công vo phân tử
isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ
liên kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS.
R
N
C S
CR N
S
N C S
R

Ngƣợc lại, sự cng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với mt tác nhân
thích hợp sẽ tạo thnh các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4 Do cấu trúc cng hƣởng của nhóm
NCS nên sự ghép vòng bị ảnh hƣởng lớn v chúng có thể phản ứng ở liên kết C=S hoặc
C=N.
R N C S
- +

Chính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat m đ mở ra mt hƣớng nghiên
cứu về loại hợp chất dị vòng nitơ, dị vòng lƣu huỳnh hay xa hơn l những hợp chất
tƣơng tự nhƣ nucleozid [1]. Để tổng hợp đƣợc những hợp chất đó, các glycosyl
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 9

isothiocyanat đƣợc sử dụng nhƣ l chất khởi đầu v bằng hng loạt những phƣơng
pháp khác nhau, ngƣời ta đ tổng hợp đƣợc những dẫn xuất thio v đeoxi của

monosaccarid.
Bên cạnh đó, ngƣời ta cũng nghiên cứu đƣợc sự chuyển hóa qua lại giữa
isothiocyanat v thiocyanat [1].

S C
N
S C N

Cơ chế phản ứng của anion thiocyanat với mt hợp chất hữu cơ đ chỉ ra rằng
sự tấn công nucleophin của thiocyanat l bởi nguyên tử lƣu huỳnh còn của
isothiocyanat l bởi nguyên tử nitơ.
Không chỉ vậy, ngƣời ta cũng rút ra nhận xét l trạng thái isothiocyanat đƣợc ổn
định về mặt nhiệt đng hơn l thiocyanat [1], tất nhiên điều đó còn tùy thuc vo các
điều kiện môi trƣờng ngoi m cân bằng dịch chuyển theo hƣớng no.
1.1.2. Tính chất hóa học của monosaccarid isothiocyanat
1.1.2.1. Phản ứng với amoniac
Khi cho hợp chất monosaccarid isothiocyanat phản ứng với amoniac, sản phẩm
tạo thnh l dẫn xuất thioure tƣơng ứng. Đây l mt sản phẩm trung gian để điều chế ra
các dẫn xuất khác nhau nhƣ thiothymin hay thiazol…, tất cả chúng đều có hoạt tính
sinh học cao [4].
Naito v Sano đ tổng hợp đƣợc 1-(tetra-O-acetyl--D-glucosyl)-2-thioure khi
thực hiện phản ứng giữa 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat v
amoniac. Sản phẩm thioure đó khi đƣợc xử lí với 3-metoxy-2-methylacryloyl cloride
trong dung dịch amoniac sẽ cho hợp chất 1-(tetra-O-acetyl--D-glucosyl)-2-thiothymin
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 10


1.1.2.2. Phản ứng với amin bậc một

Việc tổng hợp các dẫn xuất thioure khi cho các isothiocyanat tƣơng tác với các
amin khác nhau đ đƣợc nhiều nh khoa học quan tâm [3-6]. Điều đặc biệt chú ý ở đây
l các dẫn xuất thioure có khả năng đóng vòng rất cao để tạo thnh các vòng thiazol,
thion, hay thiazolidinon trong những điều kiện thích hợp

Sự cng hợp vòng ny có thể đƣợc giải thích chi tiết qua sự tạo thnh các sản
phẩm trung gian của dẫn xuất thioure. Ví dụ nhƣ:
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc
NCS
AcO
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc
NH
AcO
C
NH
2

S
N
NH
S
CH
3
O
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc
AcO
NH
3
NH
4
OH
Cl
C
C CH
OCH
3
CH
3
O
C

NH
S
O
H
OAc
H
H
H
H
NH
AcO
AcO
OAc
O
H
H
H
H
H
OAc
AcO
AcO
OAc
N
N
CH
3
NH
2
O

CH
3
N
N
N
H
O
(CH
2
)
4
CH
3
O
H
OAc
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
NH
2
NHCO(CH
2
)
4
)CH

3
O
H
OAc
H
H
H
H
NCS
AcO
AcO
OAc
O
H
NH
2
H
H
H
H
OAc
AcO
AcO
OAc
O
H
OAc
H
H
H

H
NH
AcO
AcO
OAc
N
N
N
S
O
O
CH
3
CH
3
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 11


1.1.2.3. Phản ứng với amino acid
Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với các aminoacid cũng đ đƣợc
nhiều tác giả đề cập đến. Phƣơng pháp đơn giản nhất l phƣơng pháp của Haring v
Johnson. Hai ông đ tổng hợp D-glucosylhydantoin v dẫn xuất thio của nó khi xử lí
isothiocyanat với glycin ethyl ester trong pyridin:


Mt điều khá thú vị trong phản ứng ny l sự cng hợp thnh các vòng
thioquinazolinon v thiopyrimidinon khi thực hiện phản ứng trong benzen sôi v có
mặt xúc tác ZnCl

2
[6]:


R N C S
NH
2
(CH
2
)
2
Cl
C
5
H
5
N, MeCN
NH
S
NH
R
(CH
2
)
2
Cl
NH
S
N
R

O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc
N=C=S
AcO
NH
2
CH
2
COOH
C
5
H
5
N
NH
N SO
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc

AcO
R N C S
NH
2
R'O
2
C
N
H
N
O
R
S
+
C
6
H
6
ZnCl
2
glycosylthioquinanolin
R= 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopirannozyl
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 12


1.1.2.4. Phản ứng với enamin
Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với các enamin thƣờng cho nhiều sản
phẩm khác nhau do tính electrophin của nhóm isothiocyanat. Tùy điều kiện phản ứng

m chúng có thể phản ứng vo nhóm amin hay vo nguyên tử cacbon không no. Tuy
nhiên tất cả các sản phẩm thế của phản ứng ny đều rất dễ dng đóng vòng tạo thnh
các vòng tƣơng ứng [6]

1.1.2.5. Phản ứng với diamin
Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với điamin thƣờng tạo thnh sản
phẩm thioure tƣơng ứng, đồng thời xảy ra sự đềsunfua hóa đóng vòng bằng methyl
iođua trong THF [6]
R N C S
+
C
6
H
6
ZnCl
2
glycosylpyrazol-4-thiopyrimidin-6-on
N
H
N
NH
2
COOH
N
NH
S O
N NH
R
R= 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopirannozyl
R N C S

+
N
MeN
H
3
C
O
NH
2
O
N
H
MeC
NH
2
O
O
NHR
S
N
MeN
O
Me
O
N
H
S
NHR
N
O

O
NH
C NHR
S
Me
N
MeN
O
Me
O
N
H
S
R=2,3,4,6-tetra-O-acetyl- -D-glucopyranosyl-
β
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 13


Cơ chế của phản ứng ny đ đƣợc Takahashi giải thích qua quá trình S-ankyl
hóa ngay lập tức thioure với methyl iodua cho sản phẩm S-methyl-thiopseudoure. Tiếp
sau đó l sự tách loại nucleophin ni phân tử metanthiol cho sản phẩm
glycosylimidazol.
1.1.2.6. Phản ứng với diazometan
Khi thực hiện phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với diazometan, sản
phẩm tạo thnh l glycosyl amino-1,2,3-thiadiazol hoặc semicacbazid tƣơng ứng tùy
thuc vo điều kiện phản ứng [6]

Mt s dẫn xuất có nhóm isothiocyanat đính với C-1 của cacbohydrat khi phản

ứng với diazometan còn cho vòng oxathiazol. Ví dụ nhƣ C.Gmernicka-Haftek [6] đ
thực hiện phản ứng của 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat với
diazometan để đƣợc sản phẩm l 2-(penta-O-acetyl-D-gluco-penthtol-1-yl)-4-
R N C S
N
NH
2
NH
2
NH
2
NH C
S
NHR
N
NH
N
NHR
NMe
N
NH
2
NH
2
O
O
Me
MeN
N
NH

NH
2
O
O
Me
C
NHR
S
MeN
N
NH
N
O
O
NHR
Me
R N C S
+
R
1
CH
-
N
+
N
N
N
S
R
1

RHN
R
1
=H,COOEt
glycosylamino-1,3,4-thiadiazol
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 14

oxathiazol với hiệu suất cao.

1.1.2.7. Phản ứng khử hóa nhóm isothiocyanat
Dƣới những tác nhân khử hóa nhƣ triethyl photphin, triethyl photphit, hay
triphenyl thiếc hydrit, các monosaccarid isothiocyanat tạo thnh các sản phẩm isonitrin
(isoxianua). Tuy nhiên, khi khử hóa monosaccarid isothiocyanat bằng tributyl thiếc
hydrit trong benzen với sự có mặt của azobis(isobutanonitril) (AIBN) cho ta sản phẩm
l isonitrin v dẫn xuất 1,5-anhydro-D-gluxitol tƣơng ứng [5, 6]:

1.1.3. Phương pháp tổng hợp monosaccarid isothiocyanat [7-9]
1.1.3.1. Bằng phản ứng của dẫn xuất halogen monosaccarid với thiocyanat vô cơ
Lần đầu tiên E.Fischer đ tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccarid
bằng cách xử lí acetylglycosyl halogenua với thiocyanat vô cơ trong dung môi phân
cực. Tuỳ theo khả năng hoạt đng của halogen X v điều kiện phản ứng m sản phẩm
tạo thnh l thiocyanat hoặc isothiocyanat, trong đó glucosyl thiocyanat có thể đồng
phân hoá ở mức đ no đó thnh isothiocyanat tƣơng ứng.
CH
2
OAc
AcO H
H OAc

H OAc
H
H OAc
O
N C S
OAc
CH
2
-
N
+
N
CH
2
OAc
AcO H
H OAc
H OAc
H
H OAc
O NH
S
N
2
+
OAc
CH
2
OAc
AcO H

H OAc
H OAc
H
H OAc
N
O
S
OAc
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H R
OAc
N
C
S
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H R
OAc
N

C
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H R
OAc
H
+
Bu
3
SnH
C
6
H
6
, AIBN
R: -OAc,-NHAc
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 15


Chẳng hạn nhƣ sản phẩm 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl
isothiocyanat đ đƣợc E.Fisher tổng hợp bằng cách cho dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-
-D-glucopyranosyl bromide tƣơng tác với bạc thiocyanat trong xilen khan hoặc với
kali thiocyanat trong aceton, sản phẩm tạo thnh l dẫn xuất isothiocyanat tƣơng ứng.

Điều khá thú vị ở đây l sản phẩm 2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy--D-
glucopyranosyl isothiocyanat cũng đƣợc tạo thnh khi cho 1,3,4,6,-tetra-O-acetyl-2-
amino-2-deoxy--D-glucopyranozơ hydrobromit phản ứng với bạc thiocyanat, trong
phản ứng ny xảy ra sự di chuyển O-acetyl thnh N-acetyl.

Về cơ chế, đầu tiên oxazolin đƣợc tạo thnh ngay lập tức khi đehydrat hóa sản
phẩm 1,2-(orthoacetyl)amit. Sau đó l sự tấn công của ion thiocyanat vo C-1 với sự
đảo ngƣợc cấu hình Walden.

Gần đây mt s nh khoa học đ đề xuất mt phƣơng pháp tổng hợp mới với qui
trình đơn giản, hiệu quả kinh tế cao. Theo phƣơng pháp ny các dẫn xuất glycosyl
R X SCN
R SCN
R NCS
+
t
O
OAc
H
H
H
AcO
OAc
H NH
3
Br
H
CH
2
OAc

O
H
H
H
H
AcO
OAc
H NHAc
NCS
CH
2
OAc
O
Cl
H
H
H
AcO
OAc
H NHAc
H
CH
2
OAc
AgSCN
AgSCN
O
O
H
H

H
AcO
OAc
H HN
H
CH
2
OAc
C
OH
CH
3
O
O
H
H
H
AcO
OAc
H
N
H
CH
2
OAc
C CH
3
O
H
H

H
H
AcO
OAc
H NHAc
NCS
CH
2
OAc
- H
2
O NCS
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 16

isothiocyanat đƣợc tổng hợp bằng phản ứng của glycosyl halogenua với KSCN trong
môi trƣờng phi proton với sự có mặt của chất xúc tác chuyển pha (C
4
H
9
)
4
NHSO
4
. Đầu
tiên phƣơng pháp đƣợc áp dụng điều chế 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl-
isothiocyanat v 2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy--D-glucopyranosyl
isothiocyanat.

Sau đó phƣơng pháp đƣợc mở rng để tổng hợp mt s các dẫn xuất
isothiocyanat khác nhƣ: -ribofuranosyl isothiocyanat, -arabinopyranosyl
isothiocyanat v nhiều loại xúc tác chuyển pha khác nhau đ đƣợc sử dụng nhƣ TBA
(tetrabutyl amoni bromide), TBBA (tributyl bensyl amoni bromide),…
1.1.3.2. Phương pháp tổng hợp từ glucal
Glucal l các dẫn xuất không no của monosaccarid, trong đó nguyên tử cacbon
glycozid tham gia vo việc tạo thnh liên kết đôi C=C. Các phƣơng pháp tổng hợp đi
từ glucal bao gồm sự đồng phân hóa bằng nhiệt, các phƣơng pháp thế v cng hợp
nhóm isothiocyanat vo glucal. Các phƣơng pháp ny chủ yếu để điều chế các glycosyl
isothiocyanat không no.
a) Đồng phân hóa các monosaccarid thiocyanat không no
Mt hƣớng khá đơn giản trong việc tổng hợp glycosyl isothiocyanat l đồng
phân hóa các thiocyanat tƣơng ứng. Ngƣời đầu tiên thực hiện phản ứng đó l Ferrier v
O
Br
OAc
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
O
H
OAc
H
H
H

H
NCS
AcO
AcO
OAc
O
Cl
NHAc
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
(C
4
H
9
)
4
NHSO
4
+
KSCN
CH
3
CN
O

H
NHAc
H
H
H
H
NCS
AcO
AcO
OAc
(C
4
H
9
)
4
NHSO
4
KSCN
CH
3
CN
+
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 17

Vethaviyasa. Phản ứng chỉ xảy ra khi đƣợc đun nóng [10-13]

b) Phƣơng pháp thế nhóm isothiocyanat vào glucal

Guthrie v Irvine đ phát triển việc tổng hợp những hợp chất isothiocyanat
không no, bắt đầu từ hỗn hợp của monosaccarid azid không no với triphenylphotphin
trong cacbon disunfua cho sản phẩm 1,2-dehidroxi-3-isothiocyanat tƣơng ứng. Sản
phẩm ny cũng đƣợc tạo thnh khi D-glucal triacetat phản ứng với kali thiocyanat
trong acetonitrin trong sự có mặt của xúc tác bo triflorua.

Tiến trình của phản ứng ny có thể đƣợc giải thích qua sự tạo thnh
oxocacbonium kết hợp với mt tác nhân nucleophin ở C-3 trong sự có mặt của acid.

c) Phản ứng cộng hợp thiocyanat vào liên kết C=C
Igarashi v Honna đ thực hiện phản ứng cng hợp thiocyanat vo hợp chất
O
OEt
NCS
OMs
H
O
OEt
H
NCS
OMs
t
O
OAc
O
OAc
O
OAc
NCS
O

OAc
OAc
AcO
N
3
AcO
N
3
AcO
AcO
Ph
3
P
CS
2
KSCN, MeCN
BF
3
, Et
2
O
O
OAc
OAc
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 18

3,4,6-tri-O-acetyl-1,5-anhidro-2-deoxy-D-arabino-hex-1-enitol khi hai ông xử lí với chì
thiocyanat trong hỗn hợp của acid acetic, anhidrit acetic v cacbon tetraclorua. Phản

ứng cho ra bn đồng phân nhƣng sản phẩm 3,4,6-tri-O-acetyl-1-isothiocyanat-2-
thiocyanat--D-arabinopyranozơ l sản phẩm chính.

1.1.3.3. Bằng phản ứng của các dẫn xuất monosaccarid deoxyamino thế với cacbon
disunfua hoặc thiophotgen
Ramjeesingh v Kahlenberg đ tổng hợp đƣợc sản phẩm 6-deoxy-6-
isothiocyanat-D-glucopyranozơ khi xử lí dẫn xuất 6-deoxy-6-amino tƣơng ứng với
cacbondisunfua trong sự có mặt của dixiyclo hexyl cabodiimit (DCC) [14-16]



Tƣơng tự nhƣ vậy, P.Gemieiner v Augustin đ điều chế đƣợc 1,3,4,6-tetra-O-
acetyl-2-deoxy-2-isothiocyanat--D-glucopyranozơ khi xử lí 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-
deoxy-2-amino--D-glucopyranozơ hydroclorua với thiophotgen khi có mặt canxi
cacbonat trong dung môi diclometan.
O
OAc
OAc
OAc
O
OAc
OAc
OAc
SCN
NCS
Pb(SCN)
2
, AcOH
Ac
2

O, Br/CCl
4
O
O
H
OH
O
CH
CH
2
NH
2
O
Me
2
C
CMe
2
O
O
H
OH
O
CH
CMe
2
CH
2
NCS
O

Me
2
C
CS
2
DCC,
10
0
C
O
OH
NCS
OH
OH
OH
50% TFA
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 19


1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID
Thiosemicarbazid l hydrazid của acid carbamic. Nó tồn tại ở dạng tinh thể mu
trắng, có nhiệt đ nóng chảy khoảng 183
0
C v đ tan trong nƣớc khoảng 10%.
Thiosemicarbazid l mt lớp hợp chất đầu quan trọng để tổng hợp các hợp chất
dị vòng 5 cạnh. Bên cạnh đó, các dẫn xuất của chúng còn có nhiều hoạt tính sinh học
quan trọng. [17-25]
1.2.1. Các phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid

1.2.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin

N
N
R
5
R
4
R
3
R
2
+
N
R
5
R
4
N
R
3
S
N
R
1
R
2
R
1
N C S

Đây l phƣơng pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid, nhƣng
hợp chất isothiocyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản.
1.2.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH
4


N
H
R
4
N
R
3
S
N
R
1
H
R
4
N
N
S
NH
R
1
R
3
NaBH

4

Phản ứng ny chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất mono, đi hoặc tri của
thiosemicarbazid.
1.2.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic
O
OAc
H
H
H
AcO
OAc
H NH
2
.HCl
H
OAc
O
OAc
H
H
H
AcO
OAc
H NCS
H
OAc
CSCl
2
, CaCO

3
CH
2
Cl
2
, H
2
O
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 20

Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các
thiosemicarbazid tƣơng ứng. Hiệu suất của phản ứng ny dao đng từ 66-73% phụ
thuc vo ảnh hƣởng của các phản ứng phụ:


N
R
5
R
4
N
R
3
S
N
R
1
R

2
X
N
R
1
R
2
S
+
R
5
N
R
4
NH
R
3
X= Cl; OAnk; SAnk; NH
2
(C=S)S; (ROOC)S

1.2.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydrosunfua

N
R
5
R
4
N
R

3
S
N
H
H
R
5
N
R
4
N
R
3
CN
H
2
S

Phản ứng ny cho ta dẫn xuất mono hoặc đi thiosemicarbazid.
1.2.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất đi và tri thiosemicarbazid từ các amin
Phản ứng đi qua hai bƣớc: Bƣớc đầu ta thực hiện phản ứng của amin với 1,2,4-
triazolyl hoặc bis(imidazoyl) methylthion trong dung môi dicloromethan ở nhiệt đ
phòng. Bƣớc 2 ta cho sản phẩm ny tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong dung môi
dicloromethan, khi đó thiosemicarbazid sẽ đƣợc tạo thnh.

X
X
S
+
NH

R
1
R
2
+
N NH
R
3
R
5
R
4
N
R
5
R
4
N
R
3
S
N
R
1
R
2
X= Cl; OAnk; SAnk; NH
2
(C=S)S; (ROOC)S

1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 21

1.2.2.1. Phản ứng với các aldehyd
Thiosemicarbazid có thể dễ dng ngƣng tụ với hợp chất cacbonyl. Sản phẩm
ngƣng tụ sinh ra đƣợc gọi l thiosemicarbazon.
H
2
N-CS-NH-NH
2
+
O=C
R
1
R
2
H
2
N-CS-NH-N=C
R
1
R
2

NH
2
C
S

NH NH
2
+
Cl
CHO
Cl
CH N NH C
S
NH
2
+
H
2
O
C
2
H
5
OH
CH
3
COOH


1.2.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazole
Hai tác nhân hay đƣợc dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid v
dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazole l CS
2
v TMTD (Tetramethylthiuram
đisunfua).

Với CS
2
, phản ứng ny đ đƣợc nghiên cứu vo năm 1956 [22]. Đây l phƣơng
pháp cổ điển nhất để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazole. Phản ứng đƣợc
thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt đ 70-80
0
C, hiệu suất đạt 93%. Nếu phản ứng diễn ra
trong môi trƣờng kiềm yếu thì chỉ 50% tạo sản phẩm mong mun. Sản phẩm trung gian
đƣợc tạo thnh l (H
2
N-NH-CS)
2
S cần có acid mạnh mới chuyển hoá tạo thnh dẫn
xuất thiadiazole. Còn nếu trong môi trƣờng kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra qua mt
bƣớc. Phƣơng trình phản ứng nhƣ sau:
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 22

R NH C
S
NH NH
2
+
CS
2
+
NaOH
S
NN

NH
R
SNa
+
NaHS
+
H
2
O
H
+
NH
R
S
NN
SH

Tetramethylthiuram disunfua (TMTD) hay thiuram, l chất xúc tiến lƣu hoá cao
su, có giá thnh rẻ, khó bay hơi, ít gây ô nhiễm môi trƣờng, l tác nhân rất tt để tổng
hợp các dẫn xuất 2-mercapto-1,3,4-thidiazole. TMTD đƣợc điều chế bằng cách ôxi hoá
mui natri của acid N-ankyl dithiocarbamic với các chất oxi hoá nhƣ hyđropeoxit, natri
nitrit Sơ đồ phản ứng nhƣ sau:

R NH C
S
SNa
R NH C
S
S S
C

S
R
oxi ho¸

Phản ứng của các thiosemicarbazid v TMTD xảy ra theo phƣơng trình sau:

R NH C
S
NH NH
2
+
TMTD
S
NN
NHR
SH
+
+
S
H
2
S

Phản ứng tiến hnh trong dung môi phân cực hoặc không proton nhƣ DMF,
dioxan….
1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON
Thiosemicacbazon đƣợc tổng hợp từ các thiossemicaczit bằng phản ứng ngƣng
tụ. Đồng thời, thiosemicarbazon cũng có thể thực hiện phản ứng khử hoá ngƣợc trở lại
để tạo thnh thiosemicaczit trong môi trƣờng có NaBH
4

.
Mt điểm đáng lƣu ý của thiosemicarbazon l hoạt tính sinh học của nó. Những
thiosemicarbazon chứa monosaccarit v nhân thơm có khả năng kháng nấm v kháng
khuẩn cao. Mặt khác, khi đ có sẵn thiosemicarbazide tƣơng ứng thì có thể dễ dng
Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường

Page 23

điều chế các thiosemicarbazon bằng phản ứng giữa thiosemicarbazidev acetophenon
thế trong môi trƣờng ancol có xúc tác acid acetic băng.
O
H
OAc
H
H
H
H
NH
AcO
AcO
OAc
NH NH
2
C
S
+
CH
3
CO
R

CH
3
COOH
NH NC
S
O
H
OAc
H
H
H
H
NH
AcO
AcO
OAc
C(CH
3
)
R

R l các nhóm thế, có thể l nhóm thế hút electron hoặc đẩy electron,
acetophenon thơm có thể có 1 nhóm thế hay nhiều nhóm thế.
Ngoi ra, các thiosemicarbazon chứa dị vòng có hoạt tính chng ung thƣ đáng
chú ý. Tiến sĩ Sarrtorelli ở khoa Y Dƣợc - đại học Yale đ nghiên cứu v tổng hợp ra
mt s lƣợng lớn các thiosemicaczon trong hơn 10 năm [30]. Trong s các
thiosemicarbazon m ông tổng hợp đƣợc, đáng lƣu ý nhất l 3-aminopiridin-2-
cacboxandehit thiosemicarbazon hay còn gọi l 3AP.
N
NH

2
CHO
N
NH
2
N
NH
NH
2
S
+
NH
2
NH
C
NH
2
S
- H
2
O

3AP có khả năng ức chế hữu hiệu ribonucleotide - mt tác nhân gây ung thƣ.
Ngy nay, 3AP đang đƣợc các nh nghiên cứu trong ngnh y dƣợc học quan tâm bởi
không chỉ bởi khả năng chng bệnh ung thƣ (đặc biệt l ung thƣ buồng trứng) m còn
bởi hoạt tính chng virut v kháng nấm của nó.
1.4. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC