nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng chứa hai nitơ đi từ dẫn xuất 3 - axetyl benzo-cumarin thông qua các xeton α,β -không no tương ứng

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN




CHU ANH VÂN




NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ
ĐI TỪ DẪN XUẤT 3-AXETYL BENZO- CUMARIN THÔNG QUA
CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƢƠNG ỨNG




LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC








Hà Nội - 2011
ĐA
̣

I HO
̣
C QUÔ
́
C GIA HA
̀
NÔ
̣
I
TRƢƠ
̀
NG ĐA
̣
I HO
̣
C KHOA HO
̣
C TƢ
̣
NHIÊN

Chu Anh Vân


NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ
ĐI TỪ DẪN XUẤT 3-AXETYLBENZO- CUMARIN THÔNG QUA
CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƢƠNG ỨNG

Chuyên nga
̀

nh: Hóa hữu cơ
M s: 60 44 27

LUÂ
̣
N VĂN THA
̣
C SI
̃
KHOA HO
̣
C



NGƢƠ
̀
I HƢƠ
́
NG DÂ
̃
N KHOA HO
̣
C:
GS. TSKH. Nguyễn Minh Thảo

Hà Nội - 2011
MỤC LỤC

MỞ ĐẦU…………………………………………………………………………….1

Chương 1. Tổng quan… ………………………………………………………… 3

1
MỤC LỤC

.1
3
 3
1.1.1. 





cumarin 3


 





umarin 3
1.1.3 6
,-  9
 xeton ,-  9
,- 15
,- 17
,- 

no22
.  24
 24
2. 24
-axetyl-4-metylbenzocumarin 25
 naphtylaxetat 25
-axetyl- 2-  25
-axetyl-4-metyl benzocumarin 26
    xeton ,-       -axetyl-4-
metylbenzocumarin 27
-metylbenzocumarin-3-yl)
arylvinylxeton (,-k

) 27

2
-arylvinylbenzocumarin-3-yl)
arylvinylxeton () 28
  28
,- -axetyl-4-
 2,3- -1,5-.28
2.3.5.2. ,- -axetyl-4-
 - triaryl-2-pyrazolin29
,- -axetyl-4-
 29
  30
3.1. -axetyl-4-30
3.2.  -  34
- 34


36
 37
3.3. 
 42

 42
 43
45
3.4.1.    -     -axetyl-4-metylcumarin
 - triaryl-2-pyrazolin45
3.4.2.    -     -axetyl-4-metylcumarin
- -1,5-benzo53

3
3.4.3.    -     -axetyl-4-
- -1,5-57
3.559
61
62



DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT




- spin
s Singlet
d Doublet

t Ttriplet
dd Doublet of doublet
m Multiplet



DMSO Dimethyl sulfoxide
DMF N, N- Dimetylformamid







4
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU HÌNH VẼ

Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các xeton

,

- không no
thuần túy35
Bảng 3.2. So sánh kết quả thu được theo hai phương pháp 36
Bảng 3.3. Dữ kiện phổ hồng ngoại (KBr, cm
-1
) và phổ khối lượng của các xeton

,


- không no thuần túy 38
Bảng 3.4. Dữ kiện về phổ
1
H-NMR (

, ppm. d
6-
DMSO, J, Hz)của các xeton

,

-
không no thuần túy 41
Bảng 3.5. Dữ kiện tổng hợp và phổ hồng ngoại (KBr, cm
-1
) của các hợp chất
tổng hợp được dãy pirazolin 47
Bảng 3.6. Độ dịch chuyển hóa học của các proton trong phổ
1
H-NMR của các
hợp chất dãy pirazolin  50
Bảng 3.7. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl-4-(2’-
hiđroxiphenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin  54
Bảng 3.8. Tín hiệu phổ
1
H-NMR của các hợp chất benzođiazepin 56
Bảng 3.9. Kết quả thử hoạt tính sinh học của một số hợp chất 59
Hình 3.1. Phổ IR của 3- axetyl- 4- metylbenzocumarin 33
Hình 3.2. Phổ

1
H-NMR của 3-axetyl-4- metyl benzocumarin 33
Hình 3.3. Phổ MS của 3-axetyl-4–metylbenzocumarin 34
Hình 3.4. Phổ hồng ngoại của AV
2
7
Hình 3.5. Một đoạn phổ
1
H-NMR của III39
Hình 3.6. Một đoạn phổ
13
C-NMR của AV6 40
Hình 3.7. Phổ khối lượng của AV
4
0
Hình 3.8. Phổ hồng ngoại của IV 4
Hình 3.9. Một đoạn phổ
1
H-NMR của IV5

5
Hình 3.10. Phổ khối lượng của IV 45
Hình 3.11. Phổ IR của P2 47
Hình 3.12.Phổ
1
H-NMR của P10 49
Hình 3.13. Phổ
13
C-NMR của hợp chất P10 trong dung môi DMSO 49
Hình 3.14. Phổ HSQC của P10 trong dung môi DMSO 51

Hình 3.15. Một đoạn phổ HMBC của P10 trong DMSO 52
Hình 3.16. Phổ IR của B7 54
Hình 3.17. Phổ 1H-NMR của B7 55
Hình 3.18. Phổ MS của B7 56
Hình 3.19. Phổ IR của BV2 58















6
MỞ ĐẦU











       umbelliferone (7-
aesculetin (6,7--4-metylcumarin), hernirin (7-metoxicumarin 

             
     
       wafanin       
umbelliferone ).
α,β-  



α,β-  
 


Nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng
chứa hai nitơ đi từ dẫn xuất 3- axetyl benzo-cumarin thông qua các xeton α, β-
không no tương ứng

7













:
- 



: 3- axetyl-4 -metylbenzocumarin.
- 











 α,β- , 






,- 


















 2 :
pyrazolin, 

 .
- 


: 

, 














.
- .








Chương 1
TỔNG QUAN
1.1 Về các hợp chất chứa vòng cumarin
1.1. 1. Giơ
́
i thiê
̣
u sơ lươ
̣
c vê

̀
cumarin


: IUPAC: 2H-cromen-2-
2-Benzopyron, 2H-1-Benzopyran-2-on, α-Benzopyron,

 : , t
nc
0
C= 68-71
0
C, t
0
s
= 298- 302, 

O O
1
2
3
45
6
7
8

8
1.1.2. Một số phương pháp tổng hợp vòng cumarin
1.1.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin
[7,13,25]



CHO
OH
+ (CH
3
CO)
2
O
CH
3
COONa
O O
+ CH
3
COOH


cumarin.
CHO
OH
+ CH
2
COOC
2
H
5
C
O
OC

2
H
5
piperidinaxetat
-C
2
H
5
OH, 0
0
C
O O


 


CHO
OH
R
2
R
1
+
R
3
COOEt
piperidine
O
R

2
R
1
R
3
O
CHO
OH
R
3
COOEt
+
O O
R
3

1.1.2.2: Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesman
[ 1,7,11,20,35,39 ]



- 


9




- Giai đoạn 1: 




- Giai đoạn 2           


[1,12,26]



3
, CH
3


10

OH
+
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
C
6
H

5
NO
2
AlCl
3
O
CH
3
O
OH
+ CH
3
- C
O
H
C
COOEt
CH
2
CH
2
COOEt
O O
CH
3
COOEt
POCl
3
OH
OH

+
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
C
6
H
5
NO
2
AlCl
3
khan
130-140
0
C
OO
OH
CH
3
+ C
2
H
5
OH

+ H
2
O
OH
OH
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
P.P.A,70-80
0
C
O
HO
OH
H
3
C
OC
2
H
5
OH
-C
2
H

5
OH
-H
2
O
O O
CH
3
HO
OH
COCH
3
OH
+
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
CH
3
COONa
O
CH
3
COCH
3

HO
O

OH
OH
COCH
3
+ CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
O
CH
3
COCH
3
OH
O
POCl
3
CH
3
COONa
t
0
thuong

K
2
CO
3
O
COCH
3
O
HO
CH
3
O
CH
3
COCH
3
O
OH


11


3
PMo
12
O
40
,
H

3
PW
12
O
40

1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Heck
[ 38]


OH
I
R
1
R
COOEt
+
H
2
O,Et
3
N,PdCl
2
hay Pd(OAc)
2
,44-90%
O O
R
1
R

2

1.1.3. Tính chất hóa học của cumarin
[1]

1.1.3.1. Phản ứng với các tác nhân electrophin
*Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon của vòng


 6-

 

O O
H
2
SO
4
100
O
C
O O
HO
3
S
H
2
SO
4
160

O
C
O O
HO
3
S SO
3
H



-4:
O O
O O
Br Br
O O
Br
Br
Br
2
/CS
2
Br
2
/CS
2
20
o
C
40

o
C


O O
O O
CH
2
Cl
HCHO/HCl
ZnCl
2
/CH
3
COOH

1.1.3.2. Phản ứng với các tác nhân nucleophin

12
* Với ion hiđroxyl và ankoxyl
       

cis 
n:
O O
CH
3
OH
-
H

+
O OH
CH
3
O
-
OH
COO
-


trans  

* Phản ứng với amoniac và các amin

-
*Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon

  . 
 

O O
CH
3
C
6
H
5
MgBr
O OH

CH
3
C
6
H
5
O
CH
3
C
6
H
5
HCl
-H
2
O


 
O O
CH
3
MgI
O CH
3
CH
3
OH
CH

3
ete, 0
o
C
OH
CH
3


13


O O
NaCN/C
2
H
5
OH
t
o
C
O
H
CN
OH
CH
2
OH
KOH
t

o
C
O

1.1.3.3. Phản ứng với các chất oxi hoá
Cumar           


1.1.3.4. Phản ứng với các chất khử hoá
 
4


O O
LiAlH
4
OH OH
CH
2
OH
CH
2
OH

1.1.3.5. Một số phản ứng khác
  α         
-Alder:
O O
CH
2

H
3
C
CH
2
H
3
C
xilen, 260
0
C
O
O
CH
3
CH
3


O O
O
O
H
H
HH
O
O
O
O
H

H
H
O
O
H
h
hv, C
6
H
6
C
6
H
5
COOC
6
H
5


14
1.2. Sơ lược về các xeton α,β- không no
1.2.1. Phương pháp tổng hợp xeton α,β- không no
α,β- 

1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ankyl triphenyl photphoclorua
(RCH
2
Ph
3

Cl)với andehit pivuric (MeCOCHO)(kiểu phản ứng Vittig )
[ 17]
RCH
2
P
+
Ph
3
Cl
+ CH
3
COCHO
NaHCO
3
H COCH
3
PPh
3
R
O
H
-Ph
3
P=O
R-CH=CH-CO-CH
3

 
       
3

. Thu

1.2.1.2. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu diaxetoancol để loại
một phân tử nước
[ 2 ]

H
3
C
CO
H
3
C
+
H
3
C
CO
H
3
C
Ba(OH)
2
H
3
C
C
H
3
C

CH
2
OH
C
O
CH
3
-H
2
O
H
3
C
C
H
3
C
CH C
O
CH
3
I
2


2


      α,β-       
  -metyl-propen-       


2
hay AlCl
3
sinh ra cloxeton,



15
H
3
C C
CH
2
CH
3
+ CH
3
COCl
H
3
C C
CH
3
Cl
CH
2
CO CH
3
-HCl

H
3
C C
CH
3
CH=CO
COCH
3

1.2.1.3. Tổng hợp các xeton α,β- không no từ axit cacboxylic và ankyl vinyl liti
( RCH=CHLi )
[ 15 ]


halogenua:
RCH=CHX + 2Li
RCH=CHLi + LiX




COOH
RCH=CHLi
COOLi
RCH=CHLi
O
OLi
RHC=HC
O
CH=CHR

Cho CH
2
=CH
2

( CH
3
OMe)
2
-10
0


1.2.1.4. Cộng hợp các hợp chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen của các xeton
α,β- không no đơn giản để tạo ra các xeton α,β- không no mới khó điều chế
bằng phương pháp thông thường
[ 12]

               
-

16

SnBu
3
Cl
+
R
OCH

3
H
N
OCu
O
Cl
R
O
CH
3
NMP, 23
0
C, 15 phút

1.2.1.5: Phản ứng ngưng tụ Claisen- Schmidt
[ 1, 4 , 27 ]

- 
g - 
                -

          -
axetophenon.
CHO
COCH
3
CH=CH CO
+H
2
O

+


C
O
+
CH
2
C O
C
C
H
OH
C
O
-H
2
O
C C C
O

*Với xúc tác là axit:
+ Giai đoạn andol hóa: 
 cacbonyl.
R C
O
H
+H
R C
+

OH
H R C
+
H
OH
H
3
C C
O
Ar
H
2
CH C
+
Ar
OH
CH
2
= C
Ar
OH
enol
R C
+
H
OH
+
CH
2
= C

Ar
OH
R CH
OH
CH
2
C
+
OH
Ar
R CH
OH
CH
2
C
O
Ar
-H
+
-H
+
+H
+
+


17
+ Giai đoạn đề hiđrat hóa andol



- 


O
2
N
CH
CH
2
C R
OOH
H
+
O
2
N
CH
CH
2
C
+
R
OH
OH
O
2
N
CH
+
OH

2
CH
C
OH
R
O
2
N
CH2
CH
C
O
R
-H , -H
2
O
+

              
OH v
3
O
+
.

CH
3
O
CH CH
2

OH
C R
O
H
3
CO
CH CH
2
+
OH
2
C R
O
H
3
CO
+
CH CH
2
C R
O
-H
2
O
H
3
CO
C
H
H

C
C R
O
-H
+

*Phản ứng với xúc tác bazơ:
 Giai đoạn andol hóa
            
-


18
-OH
+
H CH
2
C
O
Ar
(1)
-
CH
2
C
O
Ar
+ H
2
O

R C H
O
+
-
CH
2
C
O
Ar
(2)
R
H
C
O
-
CH
2
C O
Ar
+H
2
O
-OH
-
R
H
C
OH
CH
2

C O
Ar


 
D
2

axeton trong D
2


 -cacbonyl.
 Giai đoạn đề hidrat hóa andol
  

1

R
H
C
OH
CH
2
C O
Ar
R
H
C
C

H
C O
Ar
-HOH


1



trans. 




      α-β        
         4-formyl quinolin  

19
axetophenon    
3
, Al
2
O
3
    -   
benzindol-3-andehit xeton

N
CHO

H
+
CH
3
C O
CH
3
N
CH=CH
H
C O
CH
3
AlCl
3




 
-

3

2
H
5
OH.
- 
3-formyl indol 

N
H
CHO
+ CH
3
COAr
-H
2
O
N
H
CH=CH CO-Ar


- axetylcumarin, axetylquinolin-2-on 


20
CH
3
COCH
3
HO
O
+
Ri-CHO
piperidin
CHCl
3
CH

3
C
HO
O
O
CH=CH- Ri
N
O
OH
COCH
3
+ R-CHO
N
O
OH
COCH=CH
Ar

- 
resoxinol hidroquinon 
-
COCH=CH
OH
OCH
3
Ar
OH
COCH=CH
OCH
3

Ar

-


1.2.2. Cấu tạo và các dữ kiện phổ của các xeton α,β- không no
[ 4, 9 ]
Xeton α,β- 

R
1
C

C

R
2
C
R
3
O

- 
  . 
3 



:

21
C
C C
O
C
+
C
-
C
O
C
+
C
-
C O


      
- . 









.
 - 


- 960- 995 cm
-1

 =  . 


 nh trans.
- 1550 -1615 cm
-1



- 1635 -1695 cm
-1
1631-1690 cm
-1



- 
 - 
- 

- 
max1
300nm 
2

      

*
        -
xeton).

22
- 
max2
  259nm    
4
 

*
trans- vinyl ).

max






*
 
 
trans- 
- -
 
        α,β-

1.2.3. Tính chất hóa học của các xeton α,β- không no

[ 4, 6, 10, 14, 22, 25, 26 ]
α,β-  


α,β- 

α.β- 
α,β- 

 Phản ứng riêng của nhóm C=C ( cộng 3,4 )
- Phản ứng khử
          \ C
2
H
5
OH hay
Zn\CH
3
COOH )

23
C
6
H
5
- CH=CH - COCH
3
2H
Zn\ CH
3

COOH
C
6
H
5
- CH
2
- CH
2
-COCH
3
O
[(Ph
3
P)CuH]
6
THF, 23
0
C, 7h
O

- Phản ứng halogen hóa:         -
dihalogen.
CH
2
= CH -CO -CH
3
+ Br
2
CH

2
Br - CHBr - CO -CH
3

- Phản ứng cộng hợp đóng vòng

- 


+
O
CH
3
O
H
3
C
O
O
-
CH
2
O
O
-H
2
O
bazo

- Phản ứng Diels – Alder: 

-

HC
HC
CH
2
CH
2
+
HC
COCH
3
CH
2
COCH
3
+
CH
3
C CHO
CH
2
CHO
CH
3
toluen, -78
0
C