nghiên cứu tổng hợp một số peracetyl-β-d-glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4-acetylsydnone thế

ĐA
̣
I HO
̣
C QUÔ
́
C GIA HA
̀
NÔ
̣
I
TRƢƠ
̀
NG ĐA
̣
I HO
̣
C KHOA HO
̣
C TƢ
̣
NHIÊN


Chu Thị Thuý Hằng


NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON

CỦA 4-ACETYLSYDNONE THẾ

Chuyên nga
̀
nh: Hoá Hữu cơ
M s: 60 44 27


LUÂ
̣
N VĂN THA
̣
C SI
̃
KHOA HO
̣
C





H Ni – 2011


ĐA
̣
I HO
̣
C QUÔ

́
C GIA HA
̀
NÔ
̣
I
TRƢƠ
̀
NG ĐA
̣
I HO
̣
C KHOA HO
̣
C TƢ
̣
NHIÊN


Chu Thị Thuý Hằng


NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
PERACETYL--D-GLUCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON
CỦA 4-ACETYLSYDNONE THẾ

Chuyên nga
̀
nh: Hoá Hữu cơ

M s: 60 44 27

LUÂ
̣
N VĂN THA
̣
C SI
̃
KHOA HO
̣
C


NGƢƠ
̀
I HƢƠ
́
NG DÂ
̃
N KHOA HO
̣
C: PGS. TS. Nguyễn Đình Thnh



H Ni – 2011


i

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC i
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT vi
DANH MỤC CÁC BẢNG vii
DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ viii
MỞ ĐẦU 1
Chương 1. TỔNG QUAN 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 3
1.1.1. Cấu trúc sydnone 3
1.1.2. Tính chất của sydnone 5
1.1.2.1. Độ bền của sydnone 5
1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone 6
1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone 11
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT 13
1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat 13
1.2.2. Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 13
1.2.3. Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glycosyl isothiocyanat 15
1.1.3.1 Phản ứng với amoniac và amin 15
1.2.3.2. Phản ứng với aminoacid 16
1.2.3.3. Phản ứng với amid 16
1.2.3.4. Phản ứng với aminoaceton hydrocloride 17
1.2.3.5.Phản ứng với 2-cloroethylamin hydrocloride 17
1.2.3.6. Phản ứng với diamin và diazomethan 18

ii

1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 18
1.3.1. Tổng hợp thiosemicarbazid 18
1.3.1.1. Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin 19

1.3.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH
4
19
1.3.1.3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic 19
1.3.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydrosulfide 20
1.3.1.5. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất di- và trithiosemicarbazid từ các amin 20
1.3.2. Tính chất của thiosemicarbazid 20
1.3.2.1. Phản ứng với các aldehyd 20
1.3.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazole 20
1.4. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON 22
1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE 23
Chương 2. THỰC NGHIỆM 27
2.1. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-acetyl-3-arylsydnone 29
2.1.1 Tổng hợp các chất 3-arylsydnone 29
2.1.1.1 Tổng hợp 3-phenylsydnone (4a) 29
2.1.1.2 Tổng hợp 3-(4-fluorophenyl)sydnone (4b) 31
2.1.1.3 Tổng hợp 3-(4-methylphenyl)sydnone (4c) 32
2.1.1.4 Tổng hợp 3-(4-clorophenyl)sydnone (4d) 34
2.1.1.5 Tổng hợp 3-(4-ethoxyphenyl)sydnone (4e) 35
2.1.1.6 Tổng hợp 3-(4-carboxyphenyl)sydnone (4f) 37
2.1.1.7 Tổng hợp 3-(3,4-diclorophenylphenyl)sydnone (4g) 39
2.1.1.8 Tổng hợp 3-(3,5-diclorophenyl)sydnone (4h) 41
2.1.1.9 Tổng hợp 3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (4i) 42
2.1.2. Tổng hợp các 4-acetyl-3-arylsydnone 44

iii

2.1.2.1. Tổng hợp 4-acetyl-3-phenylsydnone (5a) 44
2.1.2.2.Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-fluorophenyl)sydnone (5b) 45
2.1.2.3.Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-methylphenyl)sydnone (5c) 45

2.1.2.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-clorophenyl)sydnone (5d) 46
2.1.2.5. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-ethoxyphenyl)sydnone (5e) 46
2.1.2.6. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-carboxyphenyl)sydnone (5f) 47
2.1.2.7. Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,4-diclorophenyl)sydnone (5g) 47
2.1.2.8. Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,5-diclorophenyl)sydnone (5h) 48
2.1.2.9. Tổng hợp 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (5i) 48
2.2. TỔNG HỢP TETRA
-O-
ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID 49
2.2.1. Tổng hợp tetra
-O-
acetyl-α-D-glucopyranosyl bromide 49
2.2.2. Tổng hợp tetra
-O-
acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat 50
2.2.3. Tổng hợp tetra
-O-
acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazid 50
2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-acetyl-3-arylsydnone (TETRA
-O-
ACETYL- β-D-
GLUCOPYRANOSYL) THIOSEMICARBAZON 51
2.3.1. Tổng hợp 4-acetyl-3-phenylsydnone (tetra
-O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazon (8a) 51
2.3.2. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-fluorophenyl)sydnone (tetra
-O-
acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) 52

2.3.3. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-methylphenyl)sydnone (tetra
-O-
acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) 52
2.3.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-clorophenyl)sydnone (tetra
-O-
acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) 53
2.3.5. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-ethoxyphenyl)sydnone (tetra
-O-
acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8e) 53

iv

2.3.6. Tổng hợp 4-acetyl-3-(4-carboxyphenyl)sydnone (tetra
-O-
acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8f) 54
2.3.7. Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,4-diclorophenyl)sydnone (tetra
-O-
acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8g) 54
2.3.8. Tổng hợp 4-acetyl-3-(3,5-diclorophenyl)sydnone (tetra
-O-
acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8h) 54
2.3.9. Tổng hợp 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (tetra
-O-
acetyl-β-D-

glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i) 55
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 56
3.1. VỀ TỔNG HỢP 4-ACETYL-3-ARYLSYDNONE 56
3.1.1. Tổng hợp các hợp chất
N
-arylglycine thế (2a-i) 56
3.1.2. Tổng hợp các hợp chất
N
-nitroso-
N
-arylglycine (3a-i) 60
3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone (4a-i) 62
3.1.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-arylsydnone thế (5a-i) 64
3.1.4.1 Tổng hợp 4-acetyl-3-arylsydnone 64
3.1.4.2. Dữ kiện phổ của 4-acetyl-3-arylsydnone thế 66
3.2. VỀ TỔNG HỢP TETRA
-O-
ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL ISOTHIOCYANAT 68
3.3. VỀ TỔNG HỢP TETRA
-O-
ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZID
70
3.4. VỀ TỔNG HỢP CÁC 4-ACETYL-3-ARYLSYDNONE TETRA-
O
-ACETYL- β-D-
GLUCOPYRANOSYL THIOSEMICARBAZON 72
3.4.1. Tổng hợp các (tetra
-O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon của 4-acetyl-3-
arylsydnone (8a-i) 72

3.4.2. Dữ kiện phổ của 4-acetyl-3-arylsydnone (tetra
-O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl
thiosemicacbazon 73

v

KẾT LUẬN 85
TÀI LIỆU THAM KHẢO 86
Tiếng Việt
86
Tiếng Anh
86


vi

CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

13
C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (
13
C Nuclear Magnetic Resonance)
COSY: Phổ tương quan
1
H-
1
H (Correlated Spectroscopy)
DMF: dimethyl fomamid
DMSO: dimethyl sulfoxide

DMSO-d
6
: dimethyl sulfoxide được deuteri hóa
1
H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (
1
H Nuclear Magnetic Resonance)
HMBC: Phổ tương tác xa
13
C-
1
H (Hetherronuclear Multiple Bond Coherence)
HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC: Phổ tương tác gần
13
C-
1
H (Hetherronuclear Single Quantum Correlation)
IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
: độ chuyển dịch hóa học








vii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1.1.a Thời gian phản ứng tổng hợp ethyl ester và thuỷ phân thành các
N
-arylglycine 2a-i 58
Bảng 3.1.1.b Kết quả tổng hợp và các tính chất vật lí của các hợp chất N-
arylglycine (2a-i) 59
Bảng 3.1.2 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của các hợp chất
N
-nitroso-
N
-arylglycine (3a-i) 61
Bảng 3.1.3 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của các hợp chất 4a-i…… 63
Bảng 3.1.4 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của các hợp chất 5a-i…….65
Bảng 3.1.4.2 Các băng sóng hấp thụ trong phổ IR của các hợp chất 4-acetyl-3-
arylsydnone thế (5a-i) 67
Bảng 3.4.1 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lí của hợp chất 4-acetyl-3-
arylsydnone (tetra
-O-
acetyl-β-D-glucopyranozyl)thiosemicarbazon (8a-i) 73
Bảng 3.4.2.a Các băng sóng hấp thụ phổ IR của các hợp chất 4-acetyl-3-
arylsydnone (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranozyl)thiosemicarbazon (8a-i)…….75
Bảng 3.4.2.b Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
1
H NMR của một số hợp chất
4-acetyl-3-arylsydnone (tetra
-O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(8g-i) 79
Bảng 3.4.2.c Độ chuyển dịch hóa học trong phổ

13
C NMR của một số hợp chất
3-aryl-4-acetylsydnone (tetra
-O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 80
Bảng 3.4.2.d Phổ MS của các hợp chất 4-acetyl-3-arylsydnone (tetra-
O
-acetyl-
β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-i) 82

viii

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các hợp chất 4-acetyl-3-phenylsydnone
(tetra
-O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon. 28
Hình 3.1.1. Phổ IR của các hợp chất
N
-(4-phenyl)glycine (2c). 60
Hình 3.1.2. Phổ IR của các hợp chất
N
-nitroso-
N
-(4-methylphenyl)glycine 62
Hình 3.1.3. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)sydnone (4c). 64
Hình 3.1.4.2. Phổ IR của hợp chất 5c. 68
Hình 3.2. Phổ IR của dẫn xuất tetra-
O
-acetyl-β-D-glucopyranosyl

isothiocyanat 69
Hình 3.3.a. Phổ IR của tetra-
O
-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid. . 70
Hình 3.3.b. Phổ
1
H NMR của tetra-
O
-acetyl-β-D-glucopyranosyl
thiosemicarbazid 71
Hình 3.4.2.a. Phổ IR của hợp chất 4-acetyl-3-(4-methylphenyl)sydnone (tetra
-
O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon (8c). 74
Hình 3.4.2.b. Phổ
13
C NMR của 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone
(tetra-
O
-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i). 76
Hình 3.4.2.c. Phổ
13
C NMR vùng đường của 4-acetyl-3-(5-cloro-2-
methylphenyl)sydnone (tetra-
O
-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(8i)……………………………………………………………………………………………………….77
Hình 3.4.2.d. Phổ
13
C NMR vùng thơm của 4-acetyl-3-(5-cloro-2-

methylphenyl)sydnone (tetra-
O
-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(8i) 77

ix

Hình 3.4.2.e. Phổ HSQC của 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone
(tetra-
O
-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i). 78
Hình 3.4.2.f. Phổ HSQC của 4-acetyl-3-(5-cloro-2-methylphenyl)sydnone (tetra-
O
-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i). 78
Hình 3.4.2.g. Phổ MS của 3-(4-methylphenyl)-4-acetyl-3-arylsydnone (tetra-
O
-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8i). 82
Hình 3.4.2.h. Sự phân mảnh chính trong phổ MS của các hợp chất 3-aryl-
4acetylsydnone (tetra-
O
-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-i) 84

1


MỞ ĐẦU
Hóa học các hợp chất cacbazon, nhất là những hợp chất thiosemicarbazon trong
những năm ngần đây nhận được sự quan tâm đặc biệt bởi hàng loạt các tính chất hoá
học và hoạt tính đáng lưu ý. Nhiều hợp chất thiosemicarbazon mới được tổng hợp và

nghiên cứu tính chất và hoạt tính sinh học.
Thiosemicarbazon là một lớp hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa
dạng, như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, [27,32] chống ung thư,
chống sốt rét [16,17], ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [23,31]. Các hợp chất
thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học khác như tinh
thể học, hóa học đại phân tử, và ngành quang điện tử [10,30]. Ngoài ra, các hợp chất
của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo thành phức với nhiều kim loại để tạo thành
nhiều hợp chất có những hoạt tính sinh học quý giá khác. Vì vậy hợp chất
thiosemicarbazon ngày càng được quan tâm nghiên cứu tổng hợp bằng từ những hợp
chất, hợp phần có cấu tạo thành khác nhau nhằm tạo thành những hợp chất
thiosemicarbazon có trúc chứa nhiều nhóm chức có hoạt tính sinh học cao để có thể
ứng dụng được trong y học và dược học.
Trong những năm qua những hợp chất mesoionic được tổng hợp và có rất nhiều
ứng dụng do đặc thù lưỡng cực trong phân tử. Sydnone là hợp chất mesoionic điển
hình, trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Sydnone là họ được nghiên
cứu khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Một số lượng lớn sydnone
được tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng dụng trong y học như: tính
kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thư [17]…
Các hoạt tính sinh học của sydnone được giải thích là do chúng có cấu trúc vòng phẳng,
kính thước tương đối nhỏ, và sự phân bố mật độ electron trong vòng là không đồng

2

đều. Điều đó có nghĩa là cấu trúc cộng hưởng của sydnone có tác dụng đáng kể trong
sự tương tác của nó với các phân tử sinh học.
Từ khi được Earl và Mackney tổng hợp vào năm 1935 [9], sydnone đã luôn nhận
được sự quan tâm của giới khoa học. Bản tổng quan của Ollis và Steward đã đưa ra
những thảo luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lí và cấu trúc của sydnone. Cũng kể
từ những báo cáo đó, sydnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát hiện hàng loạt đặc tính
sinh học hữu dụng, nhờ đó thúc đẩy các phương pháp gắn thêm nhiều nhóm thế mới

vào phân tử sydnone. Mặt khác, sydnone là chất đầu quan trọng trong quá trình tổng
hợp pirazole, vì vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên cứu về phản ứng thế và cộng
đóng vòng của chúng.
Các dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý,
đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Các thiosemicarbazon của
monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của
monosaccaride làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như
nước, ethanol… Mặt khác, các dẫn xuất của carbohydrate là những hợp chất quan trọng
có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzyme, trong thành phần cấu
tạo thành của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất này không
những chiếm vị trí đáng kể trong y, dược học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong
nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự
phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh.
Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần
sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính
chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu
trong lĩnh vực các hợp chất thiosemicarbazon. Chúng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài
“Nghiên cứu tổng hợp một số peracetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4-
acetylsydnone thế”.

3

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE
1.1.1. Cấu trúc sydnone
Sydnone [9] là hợp chất được nghiên cứu rộng rãi nhất trong số nhóm các hợp
chất dị vòng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà sydnone thường được
gọi là hợp chất mesoionic. Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận được sự
phân tích kĩ lưỡng nhất. Một công thức đúng quy chuẩn không có điện tích của một
hợp chất mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lí nhất cho

các hợp chất này. Mặc dầu vậy, sydnone thường được biểu diễn bằng một vòng thơm
mang điện tích dương và một nguyên tử oxy enolate ngoại vòng:
O
N
-
N
+
O
R
O
+
N
N
O
-
R
O
+
N
N
O
R
O
N
N
O
-
R
O
N

N
+
O
-
R
O
N
N
+
O
R
C
5
O
1
C
4
N
2
N
3
O
6
R
1

Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone.

4

Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có được từ các tính toán về
obitan phân tử (hình 1.1). Dạng mô tả cấu tạo thành ở 2 thể hiện bậc liên kết đã được
tính toán, cho thấy liên kết dạng enolate cho nguyên tử oxi ngoài vòng. Điều này được
khẳng định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo thành
(5) cho thấy sự biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện
tích âm luôn ở nguyên tử oxi ngoài vòng. Tuy nhiên, có vẻ như α-carbon (C
4
) có dạng
liên kết hóa học của nguyên tử C enolate nhưng nó lại không có những đặc trưng về
electron mà người ta dự tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1.2). Điều này còn phức
tạp hơn bởi vì H ở C
4
có pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi carbon
bên cạnh có dạng như keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể
hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730 cm
–1
[14] điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm
chức carbonyl.
O
N
N
O
Ph
O
N
N
O
Ph
O
N

N
O
Ph
O
N
N
O
Ph
1.52
1.37
1.64
1.64
1.41
1.64
-0.88
+0.19
+0.03
+0.03
-0.34
+0.73
-0.71
+0.24
+0.11
+0.21
-0.43
+0.57
-0.35
+0.08
+0.01
+0.35

-0.14
+0.3
2 3
4
5

Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone.
Các công thức cấu tạo thành từ 2-5 đều chỉ ra rằng N
3
là một nguyên tử nitro
dạng imine và do đó nó đóng vai trò như một nhóm thế hút electron trên vòng phenyl,

5

gợi ý này đã bị bác bỏ bởi công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự. Giả thiết
cho rằng electron của sydnone phân bố không đồng đều. Tuy nhiên, họ kết luận rằng
N
3
và N
4
trung tính, C
4,
O
1,
O
6
tích điện âm trong khi C
5
tích điện dương. Ngoài ra, họ
còn cho rằng có rất ít tương tác kiểu cộng hưởng giữa nhóm phenyl N

3
và vòng
sydnone. Quả thực như vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp của các
tính chất được dự đoán ở trên là đúng.

1.1.2. Tính chất của sydnone
1.1.2.1. Độ bền của sydnone
Nhiều sydnone [10, 16,17] được tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thường được
tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên
một vài chất bị phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy sydnone,
tạo thành dẫn xuất hydrazin và sự tách CO
2
. Trên thực tế, tính chất hóa học này đã
được tận dụng như một phương pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt cũng khiến
hệ vòng mesoionic phân hủy:
N
O
+
N
O
-
N NH
2
1
2

Trong quá trình tổng hợp lượng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự
phân hủy sydnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự
tạo thành của pyrrolidinhydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone được phát hiện
bởi Puranik và Suschitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4-

6

bromosydnone tạo thành glycine amid với hiệu suất đáng kể:
N
N
O
+
O
-
Br
N
H
NH
N
N
O
R
R

1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone
Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt (Hình 1.1), vị trí C4 của vòng sydnone vừa có
tính acid vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng:
1) Thế electrophil của vòng thơm
2) Depronton hóa sau đó cộng electrophil.
Nhìn chung, các cơ chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt
tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và tính chất
hóa học đặc biệt của dị vòng này.

1. Phản ứng thế electrophil của vòng thơm

+ Acyl hóa trực tiếp
N
N
O
+
OH
O
-
Ar
aceton
BF
3
, Et
2
O
N
O
O
+
O
-
N
CH
3
CH
3
Ar

1 2

7

Zhang và các đồng nghiệp gần đây đã phát hiện ra rằng phản ứng Friedel-Crafts
nội phân tử của 1 có thể thực hiện được khi dùng 3,2 đương lượng của BF
3
, Et
2
O và
aceton. Người ta tin rằng phản ứng này xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt động cao
oxCarbeni để tạo thành (2).
Phản ứng acyl hóa trực tiếp đã thực hiện được bằng việc kích thích bằng âm
thanh (sonication) với acid (tetra-O-cloric và anhydrid acetic với một quy trình xúc tác
dị thể trên đất sét (clay) được phát triển bởi Turnbull. Đặc biệt thú vị là phản ứng thế
electrophil với clorosulfonyl isocyanat tạo thành sydnone một lần thế :
O
+
N
N
O
-
R
Ac
2
O, HClO
4
or K
10
Clay, Ac
2
O, 110 °C

O
+
N
N
O
-
R
O
CH
3

+ Halogen hóa
Một loạt các phương pháp halogen hóa vị trí C4 đã được phát triển. Cho đến
nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã được tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa tiêu
biểu. Dumitrascu tổng hợp một dãy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic,
CH
3
COONa và nguồn halogen phù hợp:

8

O
+
N
N
O
-
R
AcOH, NaOAc
XY

XY= Cl
2
, Br
2
or ICl
O
+
N
N
O
-
R
X
O
+
N
N
O
-
R
AcOH, NaOAc
ICl
O
+
N
N
O
-
R
I

Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phương pháp này với
hiệu suất tốt đến rất tốt. Phản ứng brom hóa là phản ứng halogen hóa được nghiên cứu
nhiều nhất của sydnone. Người ta đã chỉ ra rằng phản ứng bromo hóa của vòng
sydnone được ưu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxy phenyl.
2. Phản ứng lithi hóa
Phản ứng lithi hóa sydnone cung cấp một phương thức tiện lợi để đưa vào hàng
loạt các nhóm thế qua 2 quá trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng với
electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi pứ chuyển kim loại và các quá trình hóa học
kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của sydnone là tương đối dễ dàng và thường được tiến
hành với n-butyl lithi.
O
+
N
N
O
-
R
O
+
N
N
O
-
R
Li
n BuLi, -50 °C

3. Chuyển hóa C4-halogen sydnone
Một vài phương pháp để loại Br khỏi sydnone đã được phát hiện. Kato và Ohta

9

tiến hành nghiên cứu về hoạt tính của C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ tìm ra rằng
đun nóng hợp chất này với sự có mặt của Mg kim loại và sau đó dừng phản ứng bằng
nước, tái tạo thành lại được sydnone không thế ban đầu, có thể là qua tác nhân
Grignard. Họ cũng phát hiện ra rằng việc loại bỏ brom có thể thực hiện được bằng
hydrazin monohydrate, NaHS, Na
2
S và Na-thioCresolate. Mặc dù hiệu suất ko được
nêu ra, các sản phẩm có điểm nóng chảy trùng với các mẫu hợp chuẩn của N-phenyl
sydnone 1.
Một cách khác, natri borohydride có thể được dùng đẻ loại bỏ brom. Tien đã
phát triển một phương pháp được tăng tốc bởi siêu âm và xúc tác Zn để loại Br khỏi
một loạt các sydnone:
O
+
N
N
O
-
R
Br
O
+
N
N
O
-
R

MeOH
Zn

Toàn bộ quá trình brom hóa và loại brom đã được sử dụng như một cách để sử
dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3. Aryl halogen có thể
được dùng trong các phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại.
Gần đây hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi của phương pháp cross-coupling
Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ phát hiện ra rằng một số lớn các
cơ chất chứa Bo có thể phản ứng ghép cặp thành công với nhiều điều kiện xúc tác khác
nhau. Cả phương pháp truyền thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm
với hiệu suất cao, trong phạm vi đơn giản và thực tiễn. Hơn thế nữa, Moran đã phát
hiện một phương thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho việc tổng hợp
dẫn xuất thế C4 của sydnone. Nhiều dẫn xuất thơm của I và Br có thể phản ứng cho
hiệu suất cao. Một nhóm chọn lọc bromoalken cũng đã được nối vào vòng thành công
và một ví dụ về phản ứng ghép nối alkyn trực tiếp diễn tiến với hiệu suất khá.

10

4. Chuyển hóa C4 carbonyl sydnone
C4-carbonyl sydnone gần đây đã được Shih và cộng sự dùng để tổng hợp
imidazole thế của sydnone. Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với sự có mặt
của CH
3
COONH
4
và CH
3
COOH tạo thành imidazole với hiệu suất cao:
O
+

N
N
O
-
R
1
NH
4
OAc/AcOH
N
N
H
N
O
+
N
O
-
Ar
Ar1
Ar2

Việc đưa vào một amine bậc 1 dẫn đến sự liên kết của nó vào sản phẩm
imidazole.Tác giả này cũng đã chuyển hóa C4 aldehyde thành clorooxim và nghiên
cứu hoạt tính trong phản ứng cộng hợp-đóng vòng của nitril oxide và phản ứng thế
nucleophil.
5. Phản ứng cộng đóng vòng với alkyl
Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là phản ứng cộng đóng vòng
với alkyns. Quá trình này tạo thành pyrazole qua phản ứng cộng đóng vòng- cộng đóng
vòng lùi [4+2] với sự loại CO

2
. Phản ứng này được công bố lần đầu vào năm 1962 bởi
Huisgen, người đã chỉ ra rằng phản ứng cộng hợp-đóng vòng phù hợp với một loạt các
dẫn xuất thế hydroCarbon đơn giản của alkyn cũng như là các chất có chứa nhóm chức
rượu, acetal, acyl và ester. Trong những năm gần đây đã có những sự quan tâm đặc biệt
tới hóa học của pyrazole theo cả quan điểm công nghiệp lẫn khoa học. Sự quan tâm
này xuất phát từ sự phát hiện về cấu trúc kiểu pyrazole như một cấu trúc đáng giá trong
việc phát hiện ra các hợp chất có hoạt tính sinh học. Gần đây, các nỗ lực trong lĩnh vực
này đã tập trung vào việc nghiên cứu kĩ lưỡng hơn phạm vi phản ứng đối với các
sydnone và alkyn nhiều nhóm chức hơn và đặc biệt nhấn mạnh vào kiểm soát chiều
hướng phản ứng.

11

Phản ứng cộng đóng vòng của sydnone thường được tiến hành với các alkyn
thiếu hụt electron do sự có mặt của các nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp với
liên kết ba carbon-carbon. Ví dụ, các chất có độ hoạt động cao như dienophil, dimethyl
acetylen dicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 thế sydnone, và tính chất này đã được
tận dụng để tổng hợp các sản phẩm pyrazole chứa nhóm chức:
N
S
N
O
+
O
-
benzen, reflux, 6h
CO
2
Me

CO
2
Me
N
S
N
CO
2
Me
CO
2
Me

O
+
N
N
O
-
R
I
benzen, reflux, 6h
CO
2
Me
CO
2
Me
N
N

MeO
2
C
CO
2
Me
I
R

Alkynyl ester không đối xứng có triển vọng là hữu dụng hơn trong tổng hợp vì
chúng cung cấp một phương pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí ortho của sản
phẩm pyrazole. Thêm nữa, những cơ chất này cho phép nghiên cứu hướng phản ứng
của phản ứng cộng đóng vòng của sydnone. Loại cộng đóng vòng này gần đây đã được
dùng để tổng hợp N-thế pyrazole trên bề mặt rắn.Đặc biệt, một dãy các amino acid đã
được cặp vào nhựa Arneba và chuyển hóa thành các nitrosamin tương ứng. Phản ứng
cộng loại nước và cộng đóng vòng sau đó tạo thành pyrazole mà sau đó được giải
phóng khỏi nhựa bởi phản ứng debenzyl hóa TFA.

1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone
Theo phương pháp cổ điển, sydnone được tổng hợp chỉ qua hai bước từ N-thế
aminoacid:

12

N
H
R
1
R
2

CO
2
H
NaNO
2,
H
2
O
HCl
N
N
R
1
R
2
CO
2
H
O
c
2
O,
O
+
N
N
O
-
R
1

R
2

Phản ứng nitroso hóa theo sau là đóng vòng loại nước nói chung thường tạo
thành sản phẩm mesoionic với hiệu suất tương đối tốt. Trong khi đây là phương pháp
phổ biến nhất, một vài bước phát triển và một số bước tiến hành thay thế đã được giới
thiệu, đáng chú ý là việc dùng TFAA đã thay thế việc dùng (CH
3
CO)
2
O chủ yếu để
tăng tốc độ đóng vòng. Turnbull đã miêu tả phản ứng nitroso hóa sử dụng isoamyl
nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid. Theman và Voaden đã báo cáo việc sử
dụng than củi để cải thiện độ tinh khiết của sản phẩm, điều này được minh chứng bởi
sự cô lập của sản phẩm không màu (N-phenyl sydnone thường được tách ra dưới dạng
tinh thể có màu):
N
H
R
1
R
2
CO
2
H
IAN
DME
N
N
R

1
R
2
CO
2
H
O
TFAA
O
+
N
N
O
-
R
1
R
2

Azarifar đã báo cáo một vài phản ứng tổng hợp sydnone chỉ qua một phản ứng ,
đó là một trong các phương pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin DBH:
R
1
NH
CO
2
H
DBH, NaNO
2
Ac

2
O, DCM, 0
-
5 °C
O
+
N
N
O
-
R
1

Quy trình Azarifar tránh được phải tách chất trung gian nitrosamin độc hại và
tận dụng được hóa chất rẻ tiền.

13


1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOSYL ISOTHIOCYANAT
1.2.1. Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat
Isothiocyanat [29, 31] là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm
isothiocyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của
nhóm –NCS. Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitrogen có độ
âm điện cao nên mang điện tích âm và nguyên tử carbon mang điện tích dương (Độ âm
điện của các nguyên tử N, C và S tương ứng là: 3,04; 2,55 và 2,58).
R N C S
- +

Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh động tấn công vào phân tử

isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitrogen trong khi đó phần điện âm cũng lại
sẽ liên kết với nguyên tử carbon trong nhóm –NCS.
R N C S
+
HX
R NH C X
S


1.2.2. Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat
Lần đầu tiên Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccaride
bằng cách xử lí tetra-O-acetylglycosyl halide với thiocyanat vô cơ trong dung môi phân
cực. Phụ thuộc vào khả năng phản ứng của halide và điều kiện phản ứng, nhận được
hoặc thiocyanat hoặc isothiocyanat.

Glycosyl thiocyanat có thể đồng phân hoá ở mức độ nào đó thành isothiocyanat
tương ứng. Phản ứng giữa acetylglycosyl halide với thiocyanat vô cơ có thể chạy theo
có chế S
N
1 hay S
N
2. Cơ chế S
N
1 tạo thành điều kiện cho sự tạo thành thioCyanat, hợp

14

chất này có thể bị đồng phân hoá thành isothiocyanat. Chẳng hạn, 2,3,4,6-tetra-O-
acetyl--D-glucopyranosyl isothiocyanat được điều chế bằng cách cho 2,3,4,6-tetra-O-
acetyl--D-glucopyranosyl bromide phản ứng với bạc thiocyanat trong xylen khan

hoặc bằng cách đồng phân hoá nhiệt hợp chất thiocyanat tương ứng nhận được từ
2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl bromide và kali thiocyanat trong aceton:
O
Br
OAc
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
O
H
OAc
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
S C N
AgSCN
KSCN

O
H
OAc

H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
N=C=S

Đáng chú ý là 1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-amino-2-deoxy--D-glucopyranozơ
hydrohalogenua phản ứng với bạc thiocyanat tạo thành sản phẩm 2-acetamido-3,4,6-
tri-O-acetyl-2-deoxy--D-glucopyranosyl isothioxy anat, trong phản ứng này xảy ra sự
chuyển dịch O-acetylN-acetyl:
O
OAc
NH
3
Br
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
AgXCN
O
H
NHAc

H
H
H
H
N=C=X
AcO
AcO
OAc
O
OAc
NH
3
Cl
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
AgXCN

Một phương pháp khác để tổng hợp glycosyl isothiocyanat là bằng cách sử dụng
phản ứng chuyển vị allylic ở các hợp chất thiocyanat không no:
O
OEt
H
H
H

H
H
OMs
SCN
O
OEt
H
H
H
H
H
OMs
NCS


Ta cũng có thể xuất phát từ 2,3,4-tri-O-acyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2-
dietoxycarbonylvinyl)--D-glucopyranosylamin để điều chế glycosyl thioCyanat.