tổng hợp các dẫn xuất cyclobutane nucleoside mới

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN




NGÔ NGỌC THẮNG




TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CYCLOBUTANE
NUCLEOSIDE MỚI




LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC






Hà Nội - 2011

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN




NGÔ NGỌC THẮNG




TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CYCLOBUTANE
NUCLEOSIDE MỚI




LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC






Hà Nội - 2011

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN




NGÔ NGỌC THẮNG


TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CYCLOBUTANE
NUCLEOSIDE MỚI

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 604427

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: GS. TSKH. ĐẶNG NHƯ TẠI





Hà Nội – 2011


Lời Cám Ơn

Với lòng biết ơn chân thành và sâu sắc:
Tôi xin chân thành cám ơn Khoa Hóa học – Trường Đại Học Khoa
Học Tự Nhiên – Đại Học Quốc Gia Hà Nội và phòng Hóa học các chất
chống virus, Viện Hóa học đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành bản luận văn
này.
Em xin đặc biệt cám ơn thầy GS. TSHK. Đặng Như Tại đã hướng dẫn
em trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cám ơn TS. Trần Thị Thu Thủy, người đã tận tình
giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thành luận văn.
Em xin cám ơn các thầy, cô tại Khoa Hóa – Trường Đại Học Khoa Học
Tự Nhiên đã truyền đạt kiến thức và những kinh nghiệm quý báu cho
chúng em trong quá trình học tập.
Cuối cùng, tôi xin cám ơn toàn thể lớp cao học K20 và bạn bè đã ủng
hộ và giúp đỡ tôi trong thời gian học tập.
Hà Nội, ngày 21 tháng 12 năm 2011
Học viên
Ngô Ngọc Thắng

i

MỤC LỤC
Mở Đầu 1

Giới Thiệu và Định Hướng Nghiên Cứu 3

1.1. Giới thiệu: Các dẫn xuất nucleoside với hoạt tính chống virus 3
1.2. Định hướng nghiên cứu 7
1.3. Phương pháp tổng hợp 10
1.3.1.

Tổng hợp phần vòng cyclobutane 10

1.3.2.

Tổng hợp phần bazơ 1,2,3-triazole 13

1.3.3.

Phản ứng acyl hóa chọn lọc lập thể với xúc tác enzyme 16

1.4. Định hướng tổng hợp 17
Kết Quả và Thảo Luận 18

2.1. Tổng hợp hợp chất trung gian chìa khóa azide 18
2.2. Tổng hợp các dẫn xuất cyclobutane nucleoside 21
2.3. Các đặc trưng cấu trúc của các cyclobutane nucleoside 27
Thực Nghiệm 37

Kết Luận 53

Tài Liệu Tham Khảo 54

Phụ lục 61


ii

Mục lục hình và bảng
Hình 1.1: Cấu tạo của virus 4

Hình 1.2: Quá trình sao chép của retrovirus trong tế bào chủ 5

Hình 1.3: Cơ chế ức chế RT của các dẫn xuất nucleoside 7

Hình 2.1: Phổ
1
H NMR của N3F1 28

Hình 2.2: Phổ
13
C NMR của N3F1 29

Hình 2.3: Phổ hai chiều của N3F1 30

Hình 2.4: Phổ
1
H NMR của N3F2 32
Hình 2.5: Phổ
13
C NMR của N3F2 33

Hình 2.6: Phổ hai chiều của N3F2 34

Hình 2.7: Phổ NOESY của N3F1 34

Hình 2.8: Phổ NOESY của N3F2 35

Hình 2.9: Phổ MS của N3F1 35

Hình 2.10: Phổ MS của N3F2 36

Bảng 2.1: Các sản phẩm và hiệu suất của phản ứng “Click” 21

Bảng 2.2: Các dẫn xuất cyclobutane nucleoside thu được 25

Bảng 2.3: Dữ kiện phổ của N3F1 31



1

Mở Đầu
Virus là nguyên nhân gây ra các bệnh nguy hiểm như viêm gan B và
C, cúm A và B, herpes, AIDS, Một số bệnh do virus gây ra có thể được
ngăn ngừa bằng vaccine. Tuy nhiên, bệnh do nhiễm HIV hiện nay chưa có
vaccine và không có liệu pháp chữa trị hoàn toàn, đặc biệt tỉ lệ người ở độ
tuổi thanh niên mắc bệnh cao.
Hiện nay các thuốc dùng trong liệu pháp chữa trị virus HIV gồm có:
thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược là các nucleoside (NRTIs), thuốc ức
chế enzyme phiên mã ngược không phải nucleoside (NNRTIs), thuốc ức chế
enzyme protease (PIs), thuốc ức quá trình dung hợp của virus. Trong
khoảng 30 năm trở lại đây, trọng tâm phát triển thuốc chống HIV là nghiên
cứu các thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược là các nucleoside (NRTIs).
Cho tới nay, có 7 dẫn xuất nucleoside và 1 dẫn xuất nucleotide được Cơ
quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug
Administration: FDA) cấp phép dùng trong điều trị HIV. Ngoài ra, rất
nhiều dẫn xuất nucleoside khác đang được thử nghiệm lâm sàng trên
người. Tuy nhiên do virus có khả năng tự biến đổi để kháng thuốc cho nên
nỗ lực nghiên cứu và tìm ra loại thuốc mới là rất cần thiết và cấp bách. Mặt

khác một số dẫn xuất nucleoside còn thể hiện hoạt tính chống ung thư.
Trong khuôn khổ của bản luận văn này, tôi xin trình bày kết quả
nghiên cứu tổng hợp một số cyclobutane nucleoside là dẫn xuất của
ribavirin nhằm mục tiêu tìm kiếm các dẫn xuất nucleoside mới có hoạt tính
2

kháng virus, góp phần trong công cuộc đẩy lùi căn bệnh thế kỷ HIV/AIDS
và các bệnh do virus gây nên.

3

Chương 1
Giới Thiệu và Định Hướng
Nghiên Cứu
1.1. Giới thiệu: Các dẫn xuất nucleoside với hoạt tính chống virus
Lây nhiễm virus là nguyên nhân gây ra các dịch bệnh rất nguy hiểm như
cúm, viêm gan B & C, cúm loại A & B,… đặc biệt là AIDS. Dựa theo kết quả thống
kê năm 2007, đã có khoảng 25 triệu người tử vong do mắc AIDS, 33 triệu người
đang chung sống với HIV/AIDS. Mỗi ngày trung bình có khoảng 6.800 người mới
bị nhiễm bệnh và hơn 5.700 người tử vong do AIDS [58]. Số người nhiễm virus
viêm gan B chiếm một phần ba dân số thế giới. Tại Việt Nam, theo Bộ Y Tế, tính
đến thời điểm năm 2009 có hơn 42.000 người bị chết do nhiễm HIV/AIDS và tỉ lệ
người nhiễm viêm gan B nằm trong nhóm cao nhất thế giới [59].
Để hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động và hạn chế của các thuốc chống virus,
trước hết ta cần tìm hiểu về cấu trúc và sự lây lan của virus.
4

Virus điển hình gồm có lớp vỏ protein, còn gọi là capsid, bên trong chứa acid
nucleic (hệ gene) có thể là DNA hoặc RNA. Điều quan trọng là bộ gene của virus
không chỉ mã hoá cho các protein cần để bao bọc vật liệu di truyền của nó mà còn

mã hoá cho các protein cần cho virus sinh sản trong chu kì xâm nhiễm của nó. Phức
hợp bao gồm acid nucleic và vỏ capsid được gọi là nucleocapsid. Một số loại virus
còn có màng bao (envelop).

Hình 1.1
: Cấu tạo của virus
Virus có tính kí sinh nội bào bắt buộc, chúng chỉ có thể sinh sản bằng cách
xâm chiếm tế bào sống khác vì chúng thiếu bộ máy ở mức tế bào để tự sinh sản.
Trong số đó, các retrovirus có tính chất đặc biệt đó là khản năng phiên mã hệ gene
RNA của nó thành DNA bởi enzyme phiên mã ngược (reverse transcriptase RT),
DNA virus sau đó được tích hợp vào DNA của tế bào chủ. Do tính chất đặc biệt này
mà RT là đích tấn công quan trọng trong việc nghiên cứu thuốc chống virus, đặc
biệt là HIV.
Quá trình sao chép của retrovirus, như HIV, cơ bản gồm có 5 giai đoạn
chính. Đầu tiên, virus gắn và xâm nhập vào màng tế bào bằng cách dung hợp lớp vỏ
của nó với màng tế bào chủ. Nhờ quá trình dung hợp (fusion), nucleocapsid được
đưa vào và giải phóng bộ lõi gene RNA của virus vào tế bào bị nhiễm. Tiếp đó,
RNA được phiên mã thành DNA nhờ enzyme phiên mã ngược RT. DNA này sau đó
5

được chèn vào DNA nhiễm sắc thể của tế bào chủ bởi enzyme integrase. Hệ gene
của virus được biểu hiện trong quá trình sinh tổng hợp của tế bào tạo ra các protein
virus. RNA và protein virus “lắp ráp” lại và thoát khỏi tế bào chủ bằng cách “nảy
chồi” (budding), lớp vỏ bọc lipid được kéo theo ra từ màng tế bào. Các virus mới
tạo ra tiếp tục đi lây nhiễm các tế bào lành bệnh; mỗi tế bào bị nhiễm virus có thể
sản xuất ra hàng nghìn virus mới và nhanh chóng lây lan ra toàn bộ chủ thể nhiễm
virus.

Hình 1.2
: Quá trình sao chép của retrovirus trong tế bào chủ [54]

Dựa trên sự tác động vào chu trình sao chép của virus, có các loại thuốc
chống HIV chính được phát triển đó là: thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược là các
nucleoside (NRTIs), thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược không phải nucleoside
(NNRTIs), thuốc ức chế enzyme protease (PIs), thuốc ức quá trình dung hợp của
virus. Trong điều trị các loại thuốc khác nhau được dùng kết hợp (drug cocktail)
nhằm tăng khả năng của thuốc, phương pháp này được biết đến là liệu pháp điều trị
chống retrovirus hoạt tính cao (highly active antiretroviral therapy: HAART).
6

Như đã nói ở trên, đối với các retrovirus, enzyme phiên mã ngược RT là đích
quan trọng trong việc phát triển thuốc chống HIV. Trong khoảng 30 năm trở lại đây,
trọng tâm phát triển thuốc chống HIV là nghiên cứu các thuốc ức chế enzyme phiên
mã ngược là các nucleoside (NRTIs). Cho tới nay, có 7 dẫn xuất nucleoside và 1
dẫn xuất nucleotide được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ
(Food and Drug Administration: FDA) cấp phép dùng trong điều trị HIV [12].
Ngoài ra, rất nhiều dẫn xuất nucleoside khác đang được thử nghiệm lâm sàng trên
người [48]. Các dẫn xuất nucleoside cũng được dùng trong điều trị các bệnh do
virus gây ra khác như bệnh thủy đậu và zona (varicella–zoster virus, VZV), HCMV
(human cytomegalovirus), herpes simplex (HSV), hepatitis B (HBV) hoặc hepatitis
C (HCV) [12, 13, 25].

Các dẫn NRTI được FDA thông qua
Nhờ quá trình trao đổi chất, NRTIs được đưa vào trong tế bào. Sau đó nhóm
5’-hydroxyl được phosphoryl hóa thành 5’-triphosphate qua 3 bước nhờ các
kinetase tương ứng. Triphosphate nucleoside, hay nucleotide, tương tác với enzyme
phiên mã ngược RT, ức chế cạnh tranh với các cơ chất nucleotide tự nhiên. Tuy
nhiên, dẫn xuất nucleotide của NRTIs có tác dụng như tác nhân kết thúc mạch (do
không có nhóm 3’-OH), do đó nó làm dừng quá trình phiên mã RNA của virus. Quá
trình nhân lên của virus do đó được ngăn chặn [4, 17].
7

Hình 1.3:
Cơ chế ức chế RT của các dẫn xuất nucleoside [13]
Nhược điểm của NRTIs là triphosphate cũng như mono và diphosphate
nucleoside đều có ái lực với các enzyme của tế bào, cho nên nó gây ra tác dụng phụ
ở người được điều trị. Thêm vào đó, các virus có khả năng biến đổi cao dẫn đến
giảm hiệu quả của thuốc và kháng thuốc [4, 21, 28, 49]. Nhiều loại thuốc với cơ chế
tác dụng và mức độ kháng thuốc khác nhau được dùng kết hợp để làm tăng hiệu quả
điều trị bệnh. Do những hạn chế đó, nỗ lực tìm ra các thuốc trị bệnh mới với hoạt
tính mạnh hơn và ít gây tác dụng phụ hơn vẫn là rất cấp bách trong việc nghiên cứu
và phát triển phương pháp điều trị HIV cũng như các bệnh khác do virus gây ra.
1.2. Định hướng nghiên cứu
Rất nhiều các dẫn xuất nucleoside đã được tổng hợp dựa trên sửa đổi vòng
carbohydrate và/hoặc phần bazơ. Đáng chú ý, khi phần đường được thay bởi vòng
carboxylic, tức là nguyên tử oxi được thay bằng nhóm CH
2
, các dẫn xuất thu được
có hoạt tính mạnh hơn và bền hơn dưới tác dụng của enzyme phosphorylase –
enzyme làm phân hủy liên kết glycoside [14, 32, 56]. Rất nhiều các dẫn xuất của
8

nhóm hợp chất này đã được tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính, bao gồm các hợp
chất chứa vòng cyclopropane [40], cyclobutane [20], cyclopentane [7], cyclohexane
[20, 53]. Một số đã được dùng làm thuốc chống virus như aristeromycin A [46],
neplanocin A [8], abacavir [29], baraclude [43], và lobucavir [24].


Các dẫn xuất cyclobutyl nucleoside được chú ý nghiên cứu khi oxetanocin A
được phát hiện có hoạt tính chống virus mạnh [47]. Hướng nghiên cứu này đã dẫn

đến sự phát hiện ra hai dẫn xuất mới là cyclobut-A và cyclobut-G [24], có hoạt tính
kháng virus herpes và viêm gan B in vitro.
Đồng thời rất nhiều phương pháp tổng hợp các dẫn xuất này đã được nghiên
cứu và công bố và một số hợp chất thể hiện hoạt tính đáng chú ý như [6, 37, 51]:
9


Khi nghiên cứu sửa đổi phần bazơ, rất nhiều công trình nghiên cứu có kết
quả khả quan đã được công bố. Một số hợp chất có hoạt tính đáng chú ý là kết quả
của nỗ lực sửa đổi phần bazơ như: Bredinin -là một imidazole nucleoside được
dùng làm thuốc ức chế miễn dịch [31, 34], Ribavirin - thuốc điều trị viêm gan [42],
các dẫn xuất 1,2,3-triazole TSAO - được dùng trong điều trị hepatitis C và HIV [3,
50].
O
S
O
TBDMSO N
OTBDMS
O
O
H
2
N
N
N
R
O
HO
HO
OH

N
N
OH
O
NH
2
O
HO
HO
OH
N
N
N
O
NH
2
Brevidin Ribavirin
1,2,3-triazole TSAO

Thêm vào đó, dẫn xuất 1,2,3-triazole gần đây được chú ý nghiên cứu và tổng
hợp nhiều do khả năng tổng hợp đơn giản và hứa hẹn nhiều hoạt tính quý báu như
chống HIV, chống vi trùng, chống dị ứng [3, 10, 50, 52].
Mặt khác, một số dẫn xuất N- và C-nucleoside có chứa dị vòng, cũng là các
tác nhân chống virut và chống khối u, điển hình là Showdomycin, Tiazofurin,
Pyranomycin và Ribavirin.
10


Trên cơ sở đó, tôi đề xuất ý tưởng tổng hợp một số dẫn xuất cyclobutane
nucleoside mới có phần bazơ là vòng 1,2,3-triazole.

1.3. Phương pháp tổng hợp
1.3.1. Tổng hợp phần vòng cyclobutane
Hiện nay các phân tử có chứa vòng nhỏ, đặc biệt là vòng bốn, đang được
quan tâm phát triển và dần nắm một phần quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Lý do
thứ nhất là hiện nay các dẫn xuất cyclobutane và cyclobuten có thể tổng hợp được
với những phương pháp đáng tin cậy với hiệu suất cao do đó làm tăng khả năng ứng
dụng [39]. Thứ hai là do sức căng của vòng nhỏ dẫn đến khả năng phản ứng với
nhiều hướng khác nhau tùy thuộc vào cơ chế phản ứng và đặc điểm của các nhóm
thế. Khoảng 20 năm gần đây, theo thống kê thì trong hơn 10.000 sáng chế và công
bố khoa học ở lĩnh vực tổng hợp hữu cơ thì có khoảng 3.000 là tổng hợp có liên
quan tới hóa học các hợp chất cyclobutane. Vòng cyclobutane có thể được tổng hợp
theo một số phương pháp như sau:
(E) & (Z)-silyl và aryl thế của homoallylic methanesulfonate được chuyển
thành cis- và trans-1-silyl-2-borylcyclobutane tương ứng cũng như 1-phenyl-2-
borylcyclobutane với sự có mặt của CuCl/dppp làm xúc tác, bis(pinacolato)diboron,
và K(O-t-Bu) trong THF [35]:
11


Các hợp chất cyclobutane chứa ba hoặc bốn nhóm thế không đối xứng có thể
được tổng hợp với hiệu suất cao và chọn lọc lập thể bằng phản ứng dime hóa dị hợp
[2+2] của hai enone mạch hở khác nhau khi được chiếu bằng ánh sáng nhìn thấy và
có mặt chất xúc tác quang hóa [Ru(bipy)
3
]Cl
2
[16]:

Hay(33):

Phản ứng giữa alkyne đầu mạch và alkene với sự có mặt của phức cation
Au(I) án ngữ không gian làm xúc tác cho ra cyclobutene với khả năng chọn lọc cấu
tạo cao [38]:

Muối cobalt xúc tác cho phản ứng cộng hợp [2+2] giữa alkene vòng như
cyclopropen hoặc cyclohexene và alkyne giữa mạch với độ chọn lọc hóa học cao
tùy thuộc vào bản chất của alkene và phối tử tạo phức với xúc tác [26]:
12


Một trong các phương pháp thông dụng để tổng hợp các cyclobutane và
cyclobuten là phản ứng quang hóa cộng hợp đóng vòng [2+2] của olefine và
acethylen với enone vòng và lactone α,β-không no. Ưu điểm của phản ứng này là
khả năng khống chế lập thể sản phẩm tạo ra, chất đầu đơn giản, và không cần xúc
tác đắt tiền [2, 5, 15, 18, 45]:




13

1.3.2. Tổng hợp phần bazơ 1,2,3-triazole
Phản ứng cộng hợp đóng vòng lưỡng cực 1,3 Azide-Alkyne Huisgen là phản
ứng cộng hợp tạo vòng 5 1,2,3-triazole từ azide và alkyne. Phản ứng được phát hiện
bởi Huisgen [30].

Alkyne 1 phản ứng với azide 2 tại 98
0
C không dung môi sau 18h cho ra sản
phẩm 3 là hỗn hợp của 2 đồng phân thế 1,4 và 1,5 [44].

Phản ứng cộng hợp 1,3 trên tỏa nhiệt mạnh, tuy nhiên năng lượng hoạt hóa
của phản ứng cao do đó tốc độ phản ứng chậm mặc dù được thực hiện ở nhiệt độ
cao. Một nhược điểm nữa của phản ứng này là sản phẩm tạo ra là hỗn hợp 2 đồng
phân vị trí 1,4 và 1,5.
Vào năm 2002, Morten Meldal ở phòng thí nghiệm Carlsberg tại Đan
Mạchvà Valery Fokin và K. Barry Sharpless ở viện nghiên cứu Scripps độc lập
nghiên cứu sử dụng xúc tác Cu(I) vào phản ứng trên [27]. Nhờ sự có mặt của Cu(I)
mà hai nhược điểm của phản ứng được loại bỏ. Tốc độ của phản ứng có xúc tác
nhanh gấp 10
7
đến 10
8
so với phản ứng không có xúc tác. Hơn nữa, phản ứng chỉ tạo
ra duy nhất đồng phân 1,4. Phản ứng xảy ra ở khoảng nhiệt độ rộng, có thể phản
ứng hoàn toàn ở nhiệt độ phòng và ít bị ảnh hưởng bởi pH (khoảng 4 - 12), có thể
thực hiện trong môi trường nước và nhiều loại dung môi hữu cơ, các nhóm chức của
hợp chất phản ứng tương đối dung hòa với điều kiện phản ứng. Sản phẩm tạo ra dễ
dàng được tách khỏi hỗn hợp phản ứng dưới dạng tinh khiết bằng quá trình chiết
đơn giản mà không cần kết tinh lại hay tinh chế bằng sắc ký cột.
14


Xúc tác có thể dùng trực tiếp muối Cu(I) như CuI hoặc được tạo ra trong hỗn
hợp phản ứng khi khử Cu(II) bằng muối natri ascobate hoặc Cu kim loại.
Thuật ngữ “hóa học Click” được Sharpless sử dụng từ năm 2001 để chỉ
những phản ứng có hiệu suất cao, ứng dụng rộng trong tổng hợp, sản phẩm tạo ra là
duy nhất và có thể tinh chế đơn giản mà không cần qua sắc ký cột, qui trình thực
hiện đơn giản, dung môi dễ loại và không gây hại. Phản ứng cộng hợp alkyne -
azide với xúc tác Cu (I) thỏa mãn các điều kiện trên một cách hoàn hỏa nhất. Cơ chế
của phản ứng được Sharpless đưa ra như sau [27]:

Khác với quá trình cộng hợp đóng vòng đồng thời như ở trường hợp không
có xúc tác, ban đầu đồng acetilide được tạo ra từ 1-alkyne. Hợp chất cơ đồng sau đó
cộng hợp với azide để tạo ra hợp chất trung gian vòng 6 cạnh. Quá trình này làm
giảm năng lượng hoạt hóa của phản ứng đi rất nhiều so với trường hợp không có
xúc tác, do đó tốc độ phản ứng tăng và có thể xảy ra ở nhiệt độ thường. Do cơ chế
không phải là phản ứng cộng hợp 1,3, phản ứng này được gọi là phản ứng cộng hợp
15

azide-alkyne xúc tác Cu(I) (Copper(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition
(CuAAC)).
Gần đây, phức pentamethylcyclopentadienyl ruthenium clorua [Cp*RuCl]
được công bố là có khả năng xúc tác cho phản ứng cộng hợp đóng vòng azide-
alkyne [9]. Không giống như CuAAC, RuAAC tạo ra sản phẩm là đồng phân 1,5 và
có thể thực hiện được với các alkyne trong mạch để tạo ra 1,2,3-triazole có 3 nhóm
thế.


Phản ứng với xúc tác Ruthenium được cho là đi theo con đường sau [9]:

Trong những năm gần đây, phản ứng “Click” được ứng dụng rất rộng rãi,
nhiều phương pháp tổng hợp và điều kiện phản ứng khác nhau đã được khảo sát
16

nhằm nâng cao khả năng ứng dụng của phản ứng này trong từng trường hợp cụ thể
[19, 22, 36, 41, 55, 57].

1.3.3. Phản ứng acyl hóa chọn lọc lập thể với xúc tác enzyme
Nhóm hydroxyl có thể được acyl hóa chọn lập thể nhờ xúc tác enzyme [11,
23]:

Thậm chí với hai nhóm CH
2
OH khác cấu hình, có thể acetyl hóa chọn lọc
nhóm CH
2
OH gắn với C cấu hình R [1]:
17


1.4. Định hướng tổng hợp
Với ý tưởng ban đầu và sau khi đã tham khảo các tài liệu, dựa trên điều kiện
và khả năng thực hiện, chúng tôi dự định tổng hợp một số các cyclobutane
nucleoside có công thức như sau:

Sơ đồ tổng hợp lùi dự kiến:

18

Chương 2
Kết Quả và Thảo Luận
2.1. Tổng hợp hợp chất trung gian chìa khóa azide
Hợp chất trung gian chìa khóa azide 1 được tổng hợp theo sơ đồ sau:
PFL, vinylOAc
LAH
THF

tBuPh
2
SiCl
imidazole
DMF
NH
3
/MeOH
O
O
O
Cl
Cl
h
EtOAc
O
O
O
Cl
Cl
O
O
O
Zn
AcOAc
OH
OH
OH
OAc
OTBDPS

OAc
OTBDPS
OH
MsCl
Et
3
N
OTBDPS
OMs
NaN
3
DMF
OTBDPS
N
3
1
2
3
4
5
6
7
8

19

cis-Cyclobut-3-ene-1,2-dicarboxylic anhydride 3 có thể được tổng hợp bởi
phản ứng quang hóa cộng hợp đóng vòng [2+2] giữa acetylene và maleic anhydride.

Phản ứng này đi từ các nguyên liệu rẻ tiền, tuy nhiên điều kiện phản ứng

tương đối khắc nghiệt. Hệ phản ứng cần được chiếu đèn UV với công suất cao
(1000 W) để giảm thời gian phản ứng và thực hiện ở nhiệt độ thấp (-60
0
C). Để duy
trì điều kiện này trong thời gian nhiều giờ là rất khó khăn và nguy hiểm. Khi bộ
phận làm lạnh không đạt hiệu quả cần thiết hay có trục trặc nhỏ nhiệt độ của hệ
phản ứng sẽ tăng lên rất nhanh, hệ quả là dung môi bị cháy và làm nổ hệ phản ứng.
Gần đây, Huet và các cộng sự đã hiệu chỉnh phương pháp trên để có thể thực hiện ở
điều kiện êm dịu hơn. Thay vì đi từ acetylene, 1,2-dichloroethene được sử dụng làm
chất đầu. Theo phương pháp này, phản ứng quang hóa cộng hợp đóng vòng [2+2]
của 1,2-dichloroethene và acide maleic được thực hiện khi chiếu đèn UV 400 W tại
nhiệt độ phòng, hệ thống đèn được làm mát bằng nước [18]. Trong phản ứng này,
cả hai đồng phân Z- và E-1,2-dichloroethene có thể được sử dụng. Sản phẩm tạo ra
là hỗn 3 đồng phân 2.

Cả 3 đồng phân đều được khử với Zn hoạt hóa để thu được cis-Cyclobut-3-
ene-1,2-dicarboxylic anhydride 3 [18].
Diol 4 thu được khi khử anhydride 3 bằng LiAlH
4
trong THF. THF được làm
khan bằng Na kim loại và chuyển tiếp luôn sang hệ phản ứng trong môi trường khí
Ar. Phản ứng xảy ra toàn lượng. Muối vô cơ tạo ra sau khi thêm KOH được rửa