tìm hiểu đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản, bệnh viện phụ sản trung ương

đặt vấn đề
Louise Brown - đứa trẻ đầu tiên trên thế giới ra đời từ kỹ thuật thụ tinh
trong ống nghiệm tại Anh năm 1978 đã đánh dấu một bước đột phá trong điều
trị vô sinh, mang lại niềm hy vọng được làm cha, làm mẹ cho hàng triệu cặp
vợ chồng vô sinh. Kỹ thuật này ngày càng phát triển nhanh chóng và không
ngừng được hoàn thiện ở nhiều nước trên thế giới [24].
Song song với sự phát triển vượt bậc của kỹ thuật thụ tinh trong ống
nghiệm là các kỹ thuật liên quan, đặc biệt là kích thích buồng trứng - mét
trong những tiến bộ chính trong điều trị vô sinh ở nửa sau thế kỷ 20. Với sự
phát triển của các thuốc kích buồng trứng và các phác đồ kích thích buồng
trứng, kết quả của thụ tinh trong ống nghiệm ngày càng được cải thiện.
Nếu nh kích thích buồng trứng thành công có mang mét ý nghĩa đặc biệt
quan trọng trong kỹ thuật hỗ trợ sinh sản thì đáp ứng kém với kích thích
buồng trứng đang là một khó khăn trong thô tinh trong ống nghiệm [19].
Khả năng đáp ứng của buồng trứng với gonadotropin giảm dần khi
tuổi bệnh nhân càng tăng lên. Tuy nhiên, chóng ta vẫn quan sát thấy một
tình trạng không đáp ứng với gonadotropin trên bệnh nhân trẻ tuổi. Bệnh
nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng không phải là nhóm đông
nhất [19]. Việc tiên đoán chính xác những bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng
kém với kích thích buồng trứng có thể gióp cho thầy thuốc thay đổi chế độ
kích thích buồng trứng phù hợp nhằm đạt kết quả tối ưu nhất [43]. Vì vậy,
việc tìm hiểu đặc điểm và các yếu tố liên quan của nhóm bệnh nhân này
góp phần quan trọng trong việc xây dựng phác đồ điều trị và tiên lượng về
khả năng thành công của chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm.
1
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Tìm
hiểu đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng
trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản – Bệnh viện Phụ sản Trung ương”
với các mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích
buồng trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản - Bệnh viện Phụ sản

Trung ương.
2. Xác định một số yếu tố ảnh hưởng, tỷ lệ noãn thụ tinh và tỷ lệ có
thai của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém.

2
Chương 1
Tổng quan
1.1. Định nghĩa, tình hình và nguyên nhân vô sinh
1.1.1. Định nghĩa vô sinh
Theo Tổ chức Y tế Thế giới, vô sinh là tình trạng không có thai sau một
năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháp tránh thai nào, đồng
thời tần suất giao hợp Ýt nhất phải 2 lần mỗi tuần. Đối với những phụ nữ trên
35 tuổi thì chỉ tính thời gian là 6 tháng [12], [14].
Đối với những trường hợp trong đó nguyên nhân VS đã tương đối rõ
ràng thì việc tính thời gian không còn được đặt ra.
Vô sinh nguyên phát là chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát là
trong tiền sử đã từng có thai Ýt nhất một lần.
VS nữ là VS có nguyên nhân hoàn toàn do người vợ, VS nam là VS có
nguyên nhân hoàn toàn do người chồng. VS không rõ nguyên nhân là trường
hợp khám và làm các xét nghiệm thăm dò kinh điển mà không phát hiện được
nguyên nhân nào khả dĩ giải thích được [12], [14].
1.1.2. Tình hình và nguyên nhân vô sinh
* Trên thế giới
Tuỳ từng nước, tỷ lệ VS thay đổi từ 10 - 18%, đột xuất có nơi lên tới
40%. Về nguyên nhân VS theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 1985, có khoảng
20% không rõ nguyên nhân, 80% có nguyên nhân trong đó VS nữ 40%, VS
nam 40% và do cả hai là 20% [12], [14].
3
Các nguyên nhân chính gây nên tình trạng VS nữ là do rối loạn phóng
noãn (30%); rối loạn chức năng của vòi TC (30%). Rối loạn chức năng của vòi

TC xảy ra do dính vòi TC sau viêm nhiễm. Nhiễm khuẩn lậu cầu và Chlamydia
Trachomatis là nguyên nhân chính gây nên những rối loạn này. Một số nguyên
nhân khác gây nên VS là do bệnh lạc nội mạc tử cung, bất thường về giải phẫu,
các kháng thể kháng tinh trùng và một yếu tố khác chưa được biết tới [3].
Nguyên nhân chính dẫn đến VS nam là suy giảm sinh tinh có thể do di
truyền, hoặc do di chứng của bệnh quai bị và các vết sẹo ở thừng tinh xuất
hiện sau các nhiễm khuẩn lây qua đường sinh dục [3]. Theo tác giả Aribary
(1995) VS nam có tinh dịch đồ bất thường khoảng 35,2% [25].
* Ở Việt Nam
Theo điều tra dân số quốc gia năm 1982, VS chiếm 13% [12]. Theo
nghiên cứu (NC) của Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự tại Viện Bảo vệ Bà mẹ
trẻ sơ sinh trong các năm 1993 - 1997 trên 1000 trường hợp vô sinh có đầy đủ
các xét nghiệm thăm dò về độ thông đường sinh dục nữ, về phóng noãn, về
tinh trùng, thống kê tỷ lệ VS nữ chiếm 54,4%, VS nam chiếm 35,6% và
không rõ nguyên nhân 10% [12]. Trong sè VS nữ theo tác giả, nguyên nhân
do tắc vòi TC là 46,7%. NC của Phạm Như Thảo (2003) tại Bệnh viện Phụ
sản Trung ương cho thấy nguyên nhân VS nữ do tắc vòi TC là 58,6% [20].
Nguyên nhân chủ yếu dẫn đến VS nam là do rối loạn sinh tinh [6]. Theo
Trần Đức Phấn (2001) trong số các cặp vợ chồng VS có 44% có tinh dịch đồ
bất thường [16]. Theo Phạm Như Thảo (2003), 58,4% các cặp vợ chồng VS
có tinh dịch đồ bất thường [20].
4
1.2. Vai trò của trục: vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng
Chức năng của buồng trứng (BT) có liên quan mật thiết với hoạt động
của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng. Trong mối liên quan của
các hormon được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết
được thực hiện hài hoà nhờ có cơ chế hồi tác [1].
1.2.1. Vùng dưới đồi
Vùng dưới đồi (hypothalamus) thuộc trung não, nằm quanh não thất 3
và nằm chính giữa hệ thống viền, tiết ra hormon giải phóng FSH và LH gọi là

GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone). GnRH được giải phóng vào hệ
thống mạch máu tới thuỳ trước tuyến yên qua sợi trục thần kinh và được bài
tiết theo nhịp, cứ 1 đến 3 giê GnRH được bài tiết một lần, mỗi lần kéo dài
trong vài phút [5].
Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thuỳ trước tuyến yên bài tiết
FSH và LH theo cơ chế: gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiến
calci nội bào tăng và hoạt hoá các tiểu đơn vị của gonadotropin [51]. Khi sử
dụng GnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh calci và dẫn đến làm
giảm thụ thể, do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống. Vì vậy, thiếu
GnRH hoặc nếu đưa GnRH liên tục vào máu đến tuyến yên thì cả FSH và LH
đều không được bài tiết [58], [59].
1.2.2. Tuyến yên
Tuyến yên là một tuyến nhỏ nằm trong hố yên của xương bướm. Tuyến
yên gồm 2 phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hoàn toàn khác nhau
đó là thùy trước và thùy sau [5].
5
Thùy trước tuyến yên được cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế
tiết nhiều loại hormon khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormon
hướng sinh dục FSH và LH dưới tác dụng của GnRH [5], [39].
Mỗi hormon mang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quan đến
tác dụng hiệp lực:
* FSH: Có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát
triển và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành
lớp vỏ của nang noãn.
* LH: Có tác dụng:
- Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành.
- Phối hợp FSH gây hiện tượng phóng noãn.
- Kích thích tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng
thời duy trì sự tồn tại của hoàng thể.
- Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết progesteron

và tiếp tục bài tiết estrogen.
1.2.3. Buồng trứng
Mỗi phụ nữ có 2 buồng trứng nằm ở 2 hố chậu. BT có rất nhiều nang
noãn, số lượng nang noãn này giảm rất nhanh theo thời gian, đến tuổi dậy thì chỉ
còn khoảng 400.000 nang. Trong suốt thời kỳ sinh sản chỉ có khoảng 400 - 500
nang phát triển tới trưởng thành và phóng noãn hàng tháng, số còn lại bị thoái
hoá [3], [5], [51].
BT hoạt động chịu sự kiểm soát của tuyến yên qua 2 hormon hướng
sinh dục FSH và LH. Buồng trứng có 2 chức năng: chức năng ngoại tiết tạo ra
noãn và chức năng nội tiết tạo ra các hormon sinh dục.
6
* Chức năng ngoại tiết (sinh noãn)
Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm. Dưới tác dụng của
FSH nang noãn lớn lên, chín. Nang noãn chín có đường kính xấp xỉ 20 mm.
Noãn chứa trong nang này cũng chín và chịu tác dụng phân bào. Noãn chín có
đường kính khoảng 100 µm. Dưới tác dụng của LH nang noãn chín phóng ra
1 noãn chín có thể thụ tinh được vào giữa chu kỳ kinh nguyệt [2], [3].
* Chức năng nội tiết (chế tiết hormon sinh dục)
BT chế tiết ra 3 hormon chính: estrogen, progesteron và androgen là các
hormon sinh dục có nhân steran nên còn được gọi là các steroid sinh dục.
Estrogen do các tế bào hạt các lớp áo trong của nang noãn bài tiết trong
nửa đầu CKKN và nửa sau do hoàng thể bài tiết ra.
Progesteron do các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết ra.
Các tế bào rốn của BT chế tiết androgen.
Các hormon của nang noãn và cả hoàng thể đủ để làm thay đổi NMTC
giúp cho phôi làm tổ và nếu như người phụ nữ không thụ thai thì cũng đủ gây
ra kinh nguyệt [2], [5], [30].
1.3. Sự phát triển nang noãn và sự trưởng thành của noãn
Sự phát triển và trưởng thành của noãn không thể tách rời với sự phát
triển và trưởng thành của nang noãn trong BT của một người phụ nữ [23].

1.3.1. Sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis)
Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một
cách có trật tự dẫn tới sự phóng noãn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự huy động
các nang noãn (recruitment), sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vượt trội
7
ca mt nang noón (dominance), s thoỏi hoỏ ca nang noón (atresia) v s
phúng noón (ovulation) [3], [23].
Quỏ trỡnh ny bt u t s phỏt trin ca nang noón nguyờn thu
(primordial follicle), qua cỏc giai on nang noón s cp (preantral follicle),
nang noón th cp (antral follicle) v nang trc phúng noón (Graafian
follicle hay preovulatory follicle) (hỡnh 1.1). Một chu k phỏt trin nang noón
trung bỡnh kộo di 85 ngy (khong 3 chu k kinh) v thụng thng ch cú
mt nang trng thnh v phúng noón trong mi chu k kinh [3], [15], [23].
Hỡnh 1.1. S phỏt trin ca nang noón trong chu k kinh nguyt [23]
* Cu trỳc ca nang noón trng thnh
- T bo v ngoi (Theca externa cells)
- T bo v trong (Theca interna cells)
- H thng li mao mch (Capillary network)
- Mng ỏy (Basement membrane)
- Cỏc lp t bo ht (Granulosa cells)
8
Các lớp tế bào hạt
Noãn
Các lớp tế bào hạt quanh noãn
Khoang chứa dịch
Màng đáy
Tế bào vỏ trong
Tế bào vỏ ngoài
- Khoang chứa dịch nang (Follicular fluid)
- Noãn (Oocyte)

- Các lớp tế bào hạt bao quanh noãn (Cumulus and corona radiate cells)
1.3.2. Sự hình thành và phát triển của noãn (Oogenesis)
Sự phát triển của noãn là sự hình thành, lớn lên và trưởng thành của
noãn. Quá trình này bắt đầu từ rất sớm trong bào thai và chấm dứt vào tuổi
mãn kinh của người phụ nữ, gồm có 4 giai đoạn:
- Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự
di chuyển các tế bào mầm vào cơ quan sinh dục.
- Sù gia tăng số lượng các tế bào mầm bằng gián phân.
- Sự giảm chất liệu di truyền bằng giảm phân.
- Sự trưởng thành về cấu trúc và chức năng của noãn.
* Cấu trúc của noãn
Giai đoạn trước khi chín, noãn là một tế bào hình tròn lớn có nhân
tương đối to. Nhân này được gọi là nang mầm. Noãn bào được bao quanh bởi
lớp trong suốt gọi là vùng trong suốt. Lớp tế bào hạt bao quanh vùng trong
suốt và tạo thành các tia nhánh ăn sâu vào noãn bào, đó là đường vận chuyển
thông tin và cung cấp chất dinh dưỡng [3].
Noãn bào được bao bọc bởi một màng huyết tương. Màng này có nhiều
phần kéo dài ra tạo thành những vi lông mao. Dưới lớp màng tế bào là lớp hạt
có vai trò là một cơ quan nội bào bao vòng quanh [3].
Trong giai đoạn chín, các tia nhánh từ tế bào hạt thu lại do đó noãn có
thể phát triển thêm. Nang mầm biến mất, là bắt đầu noãn bào chín muồi.
Ngay trước khi noãn bào I được giải phóng ra khái nang noãn, nhân của nó
9
được phân chia giảm nhiễm và cực cầu thứ nhất được tách khỏi nhân. Sau đó
noãn bào I trở thành noãn bào II chỉ còn lại 23 nhiễm sắc thể. Vào cuối thời
kỳ phân bào nguyên nhiễm, noãn bào II loại cực cầu II ra ngoài để trở thành
tiền nhân cái có 23 NST [3], [5].
1.3.3. Sinh lý phóng noãn
Trong những ngày đầu của chu kỳ kinh (từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 5)
có khoảng 100 nang noãn sẵn sàng đi vào sự lựa chọn (vượt trội) để chín. Trong

số này có 10 nang được lựa chọn để tiếp tục trưởng thành (ngày thứ 6 - 8).
Nhưng chỉ có một nang chiếm ưu thế được chọn để trưởng thành và chín rồi
phóng noãn vào vào ngày thứ 14 (ngày phóng noãn). Còn các nang khác lâm
vào tình trạng thoái hóa rồi teo đi [10].
Khi có phóng noãn, vỏ nang còn lại của buồng trứng thay đổi thành
hoàng thể. Nếu không có thai, không có hCG sản sinh ra do các tế bào nuôi
của thai, thì giai đoạn hoàng thể chỉ kéo dài 14 ± 2 ngày trước khi thoái triển
và thấy kinh (có kinh nguyệt).
Thời điểm phóng noãn thay đổi rất nhiều trong từng chu kỳ, ngay cả
trên cùng một người phụ nữ. Ước tính thời gian trung bình của phóng noãn là
34 – 38 giê sau sự khởi phát của đỉnh LH. Tuy nhiên, nồng độ đỉnh LH phải
được duy trì Ýt nhất trong 14 – 27 giờ để đảm bảo cho sự trưởng thành hoàn
toàn của noãn. Thông thường đỉnh LH kéo dài 48 -50 giê.
Các hiện tượng xẩy ra lúc phóng noãn:
- Đỉnh LH kích thích sự tiếp tục phân chia giảm phân của noãn, sự hoàng
thể hóa của các tế bào hạt, và sự tổng hợp progesteron và prostaglandin bên
trong nang.
10
- Progesteron làm gia tăng hoạt động của các men phân giải, cùng với
prostaglandin sẽ “tiêu hóa” và làm vỡ thành nang trứng.
- Đỉnh FSH ở giữa chu kỳ góp phần làm chuyển plasminogen thành
plasmin, là một men ly giải và cũng để đảm bảo đầy đủ thụ thể của LH trên tế
bào hạt để tạo một giai đoạn hoàng thể bình thường [10].
11
1.4. Kích thích buồng trứng trong TTTON
1.4.1. Mục đích của KTBT trong TTTON
Nhằm tăng số lượng nang noãn phát triển ở cả 2 BT trong chu kỳ điều
trị TTTON, số noãn và số phôi thu được sẽ nhiều hơn. Từ đó, có thể chuyển
vào buồng TC nhiều hơn một phôi và có cơ hội để chọn lựa được nhiều phôi
chất lượng tốt, có khả năng làm tổ cao. Hơn nữa, số phôi tốt còn lại sau

chuyển phôi còn có thể trữ lạnh và sử dụng lại sau này, góp phần gia tăng khả
năng có thai cho bệnh nhân với một lần KTBT. Ngoài ra phác đồ KTBT phù hợp
sẽ tạo điều kiện NMTC thuận lợi cho sự làm tổ của phôi [17], [21], [22], [36].
1.4.2. Nguyên lý của sự KTBT
- Gia tăng số lượng các nang noãn nhỏ phát triển đến giai đoạn trưởng thành.
- Vượt qua giai đoạn chọn lọc và vượt trội của các nang noãn.
- Giảm đi sự thoái hoá của các nang noãn và vì thế nhiều nang noãn phát
triển đến giai đoạn trưởng thành.
- NMTC được chuẩn bị tốt với estradiol được tiết ra từ các nang noãn,
thuận lợi cho quá trình làm tổ [9], [17], [21], [23].
1.4.3. Vai trò của LH và FSH trong KTBT
Sự phát triển nang noãn cần thiết cả FSH và LH. KTBT với một lượng
đầy đủ, phù hợp FSH và LH là rất quan trọng cho sự phát triển của nang noãn.
Nghiên cứu sự phối hợp của FSH và LH trong quá trình phát triển của
nang noãn và sự ứng dụng của nó trong thực tế lâm sàng đã đưa đến các khái
niệm về "giá trị ngưỡng” FSH và "giá trị trần" LH [29], [41]. Sự phát triển
hoàn chỉnh và có khả năng thụ tinh của nang noãn chỉ xảy ra khi nồng độ FSH
vượt qua giá trị ngưỡng và nồng độ LH không nên vượt quá giá trị trần cần
12
thiết. Nồng độ LH thấp hơn giá trị trần sẽ dẫn đến sự phát triển nang noãn
kém và giảm sự sản xuất estradiol ở tế bào hạt. Tuy nhiên, nếu nồng độ LH
quá cao vượt quá giá trị trần, quá trình thoái hoá nang noãn gia tăng, kết quả
của chu kỳ điều trị kém và tần suất sẩy thai sớm tăng [22], [29], [41].
1.4.4. Đánh giá chất lượng noãn bào
Không có một sự thống nhất quốc gia về sự phân loại của noãn. Sự phân
loại hỗn hợp gò mầm noãn dưới đây sử dụng ở Bệnh viện đa khoa Boum Hall
ở Cambridge [3]. Tiêu chuẩn này cũng được áp dụng tại Trung tâm HTSS
Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
- Noãn bào rất non: các tế bào gò mầm và tế bào vòng tia vẫn còn dày
đặc xung quanh noãn. Nếu noãn được phóng ra có thể thấy nhân to và túi

mầm. Thể cực chưa hình thành.
- Noãn bào non: các tế bào vòng tia vẫn còn bao dày đặc quanh noãn, bắt
đầu có sự phát triển của gò mầm, thể cực chưa hình thành.
- Noãn bào trước khi phóng noãn: Các tế bào vòng tia từ noãn tỏa ra, gò
mầm mở rộng nhưng vẫn cấu tạo bằng tế bào. Hình thành thể cực.
- Noãn bào giai đoạn trưởng thành: có một số tế bào vòng tia, không còn
bao dày đặc quanh noãn nữa. Gò mầm mở rộng nhưng vẫn cấu tạo bằng tế
bào. Thường có thể nhìn thấy thể cực thứ nhất.
- Noãn bào ở giai đoạn hoàng thể hóa: các tế bào vòng tia của gò mầm
tạo thành từng mảng bao quanh noãn, phần còn lại của gò mầm tạo thành khối
gelatin chứa một Ýt tế bào.
- Noãn bào thoái triển: chỉ còn một số tế bào hạt bao quanh noãn, có rất
Ýt hoặc không có tế bào mầm và thường có màu tối.
13
1.5. các Phác đồ KTBT trong TTTON
1.5.1. Phác đồ dài
Phác đồ dài là phác đồ được sử dụng nhiều nhất. GnRHa được sử dụng
từ giai đoạn hoàng thể hay từ đầu chu kỳ trước. Phác đồ này chỉ sử dụng tác
dụng ức chế của GnRHa.
Hình 1.4. Sơ đồ phác đồ dài [22], [31].
- Ưu: + Phác đồ dài đã hạn chế gần như hoàn toàn hiện tượng phóng
noãn và hoàng thể hoá sớm (chỉ còn 1 - 2%), giảm số chu kỳ phải ngưng do
phóng noãn sớm, hầu hết các chu kỳ KTBT đều thu được noãn trưởng thành
[22], [31].
+ Làm tăng số noãn thu được trong mét chu kỳ và tỷ lệ noãn trưởng
thành cao. Điều này giúp làm tăng số phôi có được trong một lần KTBT.
+ Giúp các bác sĩ chủ động trong việc lên chương trình và sắp xếp bệnh nhân.
- Nhược: Do ức chế gần như hoàn toàn tuyến yên, do đó phải tăng
lượng FSH ngoại sinh để KTBT dẫn đến tăng giá thành điều trị [22], [31].
1.5.2. Phác đồ ngắn

- GnRHa được cho từ đầu CKKN kết hợp với FSH.
- Chỉ định: bệnh nhân lớn tuổi hoặc tiền sử đáp ứng kém với KTBT.
14
N1/N21 chu
kú kinh
nguyÖt
hCG
LH < 5 IU/l
E2 < 50 pg/ml
GnRHa
FSH
1 th¸ng
- Ưu: ức chế tuyến yên Ýt hơn nên số đơn vị FSH ngoại sinh sử dụng Ýt
hơn PĐ dài.
- Nhược: kiểm soát sự xuất hiện đỉnh LH kém dẫn đến tỷ lệ phóng noãn
sớm và hoàng thể hoá cao hơn PĐ dài, thu được Ýt noãn hơn.
1.5.3. Phác đồ sử dụng GnRH đối vận
- KTBT bằng FSH từ ngày thứ 2 chu kỳ kinh nguyệt, GnRH đối vận bắt
đầu từ ngày thứ 6 – 7 của chu kỳ đến trước ngày chọc hút noãn.
- Ưu: thời gian điều trị ngắn, thuốc sử dụng Ýt hơn, kiểm soát được đỉnh LH.
- Nhược: tỷ lệ thai lâm sàng giảm nhẹ so với PĐ dài.
1.6. Các thuốc được sử dụng trong KTBT
1.6.1. Chất đồng vận (Agonist) của Gonadotropin Releasing Hormone
(GnRHa)
GnRHa là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi polypeptid
gồm 10 acid amin, tương tự như GnRH trong cơ thể người. Tuy nhiên, người
ta thay thế 2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10. Các GnRHa có tác dụng sinh học
và thời gian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với GnRH trong cơ thể [21],
[22], [32].
GnRHa khi tiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăng tiết FSH,

LH trong một thời gian ngắn. Tuy nhiên, sau đó nếu cho liên tục, nó làm giảm
dần các chức năng và số lượng các thụ thể của GnRH ở tế bào dẫn đến việc
tuyến yên giảm đáp ứng với GnRH và giảm tiết FSH, LH. Do đó khi dùng
GnRHa kéo dài phối hợp với FSH để KTBT sẽ giúp loại bớt các tác dụng
không có lợi của LH nồng độ cao đến sự phát triển các nang noãn [21], [22],
[32].
15
GnRHa thường được đóng dưới dạng: dạng tiêm mỗi ngày và dạng
phóng thích chậm, liên tục trong 1 tháng. Liều lượng sử dụng tuỳ thuộc vào
hoạt tính sinh học của từng loại [21], [22], [32].
Có ba cách sử dụng GnRHa:
- Tiêm thuốc tác dụng kéo dài (1 liều duy nhất)
- Tiêm liều thấp hàng ngày cho đến tận ngày tiêm hCG.
- Sử dụng chế phẩm dưới dạng khí dung, loại này dễ sử dụng cho
người bệnh nhưng Ýt được ưa chuộng vì liều thuốc đưa vào không ổn định
Các chế phẩm GnRHa hiện có: Decapeptyl 0,1 mg, Decapeptyl Depot
3mg, Suprefact 6mg/6ml, Diphéreline 0,1 mg [21].
* Tác dụng không mong muốn:
- Nóng bừng, suy nhược, khô âm đạo.
- Nguy cơ loãng xương khi dùng kéo dài [21], [22].
1.6.2. Follicle Stimulating Hormone tái tổ hợp (FSHr)
Nước tiểu người thường chứa nhiều các tạp chất, không thể loại được
hoàn toàn trong quá trình chiết xuất. Người ta còng lo ngại sự tạp nhiễm trong
nước tiểu người trong quá trình thu thập, quản lý và chiết xuất gonadotropins.
Đồng thời để đảm bảo nguồn cung cấp FSH ổn định phục vụ nhu cầu sử dụng
ngày càng tăng, vào đầu những năm 90, FSH tinh khiết được tổng hợp bằng
công nghệ tái tổ hợp đã được giới thiệu và đưa vào sử dụng KTBT [22], [31].
FSHr được sản xuất dưới dạng ống, dùng tiêm dưới da, với liều lượng rất
đa dạng từ 50 IU đến 600 IU dưới các tên biệt dược: Puregon (Organon),
Gonal - F (Serono), gần đây còn có dạng đóng ống lớn đến 1200 IU [22], [31].

Sử dông FSH tái tổ hợp làm:
16
- Kích thích phát triển các nang noãn
- Tránh được LH ngoại sinh
- Giảm sự xuất hiện đỉnh LH, tránh được hiện tượng hoàng thể hoá sớm
vì vậy cải thiện được chất lượng noãn [21].
Liều thuốc sử dụng phụ thuộc yếu tố tiền sử, tuổi và cân nặng của bệnh
nhân [21], [42].
* Chống chỉ định:
- UBT, u vó, u tử cung, u tuyến yên, u vùng dưới đồi.
- Phụ nữ có thai, cho con bó.
- Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân.
- Dị ứng thành phần của thuốc
- Suy BT nguyên phát.
- Nang BT hoặc BT to bất thường không phải do BTĐN.
- Dị dạng cơ quan sinh dục không thích hợp cho việc có thai [21], [22].
* Tác dụng không mong muốn:
- Hội chứng QKƯBT.
- Phản ứng tại chỗ tiêm: thâm tím, đau, đỏ, sưng, ngứa… [21], [22].
1.6.3. Human Chorionic Gonadotropin (hCG)
hCG là một gonadotropin do rau thai tiết ra, do cấu trúc hoá học có chứa
chuỗi β hoàn toàn tương tự như LH vì vậy có thể gây đáp ứng tương tự LH
lên nang noãn và noãn. Mặt khác, hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh
hơn và thời gian tác dụng kéo dài hơn, nên thường được sử dụng thay thế LH
để kích thích sự phát triển của noãn và gây phóng noãn [21], [22].
17
hCG thường được cho vào thời điểm nang noãn đã phát triển tốt và
chuẩn bị phóng noãn. Liều sử dụng thường 5.000 hoặc 10.000 IU.
Các chế phẩm hCG hiện có: Pregnyl (Organon), Profasi (Serono) [21], [22].
* Chống chỉ định: Nghi ngờ khối u phụ thuộc androgen.

* Thận trọng:
- Suy tim, suy thận, cao huyết áp, động kinh, đau nửa đầu.
- Đa phóng noãn, hội chứng QKƯBT [21], [22].
* Tác dụng không mong muốn:
- Giữ nước và muối.
- Nổi sẩn ngoài da (hiếm) [21], [22].
1.7. Theo dõi sự phát triển nang noãn trong chu kỳ có KTBT trong TTTON
Theo dõi sự phát triển nang noãn là rất cần thiết nhằm đánh giá sự đáp
ứng của BT với các thuốc KTBT và quyết định tiến hành các kỹ thuật HTSS
đúng thời điểm. Theo dõi qua siêu âm và xét nghiệm nội tiết giúp cho việc
đánh giá sự phát triển nang noãn một cách toàn diện hơn [4], [9], [14], [57].
1.7.1. Theo dõi sự phát triển nang noãn trên siêu âm trong chu kỳ có KTBT
Số lượng nang noãn phát triển cũng như tốc độ gia tăng kích thước của
nang noãn thay đổi rất nhiều tuỳ theo loại thuốc và phác đồ kích thích được sử
dụng.
Xác định ngày sắp phóng noãn, noãn chín muồi dựa vào các dấu hiệu sau [4].
+ Kích thước nang noãn trước ngày phóng noãn thay đổi từ 17 - 24 mm
và ngay trước khi phóng noãn cũng thay đổi từ 18 - 29 mm.
18
+ Vùng xám tương ứng với mật độ âm vang thưa ở khoang liên nang
noãn quanh vùng không âm vang (nước nang) phản ánh hiện tượng tăng sản
tế bào hạt ở thời kỳ tiền phóng noãn.
+ Hình ảnh âm vang của gò mầm thường thấy trước khi phóng noãn
khoảng 36 giê.
+ Lưu lượng máu chảy ở động mạch BT tăng đo bằng siêu âm có giá trị
xác định chẩn đoán phóng noãn trong vòng 36 giê.
Trong quá trình siêu âm theo dõi nang noãn, cần chú ý phân biệt các cấu
trúc khác có thể nhầm với nang noãn BT: mặt cắt ngang của mạch máu vùng
chậu, các quai ruột hay ứ dịch vòi TC [4].
Nang noãn được đo một đường kính từ bờ trong bên này đến bờ trong

bên kia của nang nếu hình ảnh nang tròn. Đo cả 2 đường kính lớn nhất rồi tính
trung bình nếu hình ảnh nang không tròn [9].
Hình 1.5. Hình ảnh các nang noãn trên siêu âm vào ngày tiêm hCG
1.7.2. Đánh giá NMTC
19
Độ dày và hình ảnh NMTC cũng là một yếu tố cần đánh giá trong quá
trình phát triển nang noãn [9], [59].
20
* Cách đánh giá độ dày NMTC trên siêu âm
Độ dày NMTC được đo trên mặt phẳng siêu âm theo trục dọc giữa của
TC, đo từ chỗ tiếp giáp của lớp NMTC với cơ TC của một bên đối xứng qua
bên kia [9], [63].
Hình 1.6. Cách đo NMTC trên siêu âm [9]
* Sự phát triển của NMTC
Vào đầu chu kỳ, trước khi KTBT, NMTC thường mỏng ≤ 5 mm. Độ dày
NMTC tăng chậm trong vài ngày đầu của chu kỳ, tăng nhanh khoảng 1 - 2
mm/ngày vào 2 - 3 ngày trước phóng noãn, ở thời điểm phóng noãn NMTC
dày từ 10 - 14 mm [9],[49].
Nhiều NC đã ghi nhận tỷ lệ thụ thai cao hơn ở những phụ nữ có NMTC
dày và phát triển nhanh hơn. Ngoài ra, nhiều báo cáo cũng ghi nhận hiếm có
thụ thai khi độ dày NMTC < 6 mm [49], [63].
21
* Hình ảnh NMTC
Hình ảnh NMTC thay đổi theo từng giai đoạn của CKKN. Đầu chu kỳ,
NMTC thường có dạng phản âm đồng nhất với hình ảnh lòng TC là một
đường tăng sáng. NMTC có hình ảnh hạt cà phê (hình 3 lá) trong pha
nang noãn. Trong khi đó, trong pha hoàng thể, hình ảnh NMTC có dạng
tăng sáng đồng nhất [9], [49].
Ở giữa chu kỳ, hình ảnh NMTC được chia làm 3 dạng (Theo trung tâm
phụ khoa và vô sinh của Luân Đôn) [9].

Dạng 1: Có sự phân chia rõ rệt của 3 đường tăng âm so với 2 vùng
giảm âm (hình hạt cà phê hay hình 3 lá). Đây là NMTC thuận tiện cho
quá trình làm tổ.
Dạng 2: Có hình ảnh 3 đường tăng âm nhưng sự khác biệt với vùng
giảm âm không rõ. Dạng 2 sau một thời gian thường diễn tiến về dạng 1.
Dạng 3: Tăng âm toàn bộ, không thấy vùng giảm âm. Đây là dạng
NMTC không thuận tiện cho quá trình làm tổ.
Các chu kỳ KTBT có sử dụng gonadotropins thường cho hình ảnh NMTC
dạng 1 (3 lá) vào ngày sử dụng hCG [9].
1.7.3. Định lượng estradiol (E2)
Thường được sử dụng trong quá trình theo dõi phát triển nang noãn do
có sự tương quan giữa nồng độ E2 trong máu và sự phát triển của nang noãn
trong các chu kỳ tự nhiên. Tuy nhiên, sự tương quan này Ýt hơn ở những chu
kỳ có KTBT do nồng độ E2 trong máu lúc này là tổng lượng E2 của nhiều
nang đang phát triển không phụ thuộc kích thước của nang, do đó nồng độ E2
chỉ phản ánh một cách tương đối chất lượng nang noãn. Thông thường nồng
độ E2 tăng gấp rưỡi hay gấp đôi nồng độ của ngày hôm trước, dự báo nang
22
noãn phát triển tốt. Nếu nồng độ E2 Ýt tăng, có thể là chất lượng nang noãn
kém, nang cơ năng hay có thể xảy ra hiện tượng hoàng thể hoá sớm. Khi nồng
độ E2 trung bình 150 – 200pg/ml/nang chứng tá nang noãn đã trưởng thành
[9], [14], [61].
1.8. Đáp ứng kém với KTBT và một số yếu tố ảnh hưởng
Đáp ứng kém với KTBT là một vấn đề khó khăn trong TTTON, làm hạn
chế thành công của TTTON. Nhưng những can thiệp để đánh giá rất khó vì có
rất nhiều định nghĩa khác nhau, chưa có một định nghĩa thống nhất nào về đáp
ứng kém với KTBT ở trên thế giới [44].
Theo Vương Thị Ngọc Lan, Hồ Mạnh Tường, Eldar thì đáp ứng kém với
KTBT được xác định khi có Ýt hơn 5 nang noãn trưởng thành, nồng độ E2
trong máu thấp hay giảm rõ rệt sau khi tiêm hCG. [9], [23], [37]. Đáp ứng kém

xảy ra ở 15 - 20% các chu kỳ KTBT [9]
Đáp ứng kém với KTBT thường xảy ra ở những phụ nữ lớn tuổi, những
người có tiền sử phẫu thuật vùng bụng có dính gây co kéo, phẫu thuật trên BT
làm giảm thể tích mô lành của BT, lạc NMTC, suy BT sớm và trong một số
trường hợp không rõ nguyên nhân [9], [23], [37].
Các phương pháp xử trí đối víi các trường hợp đáp ứng kém bao gồm
[9], [37]:
- Tăng liều sử dụng ban đầu của gonadotropin.
- Sử dụng phác đồ KTBT ngắn, cực ngắn.
- Thuốc viên tránh thai 3 tháng, sau đó KTBT lại.
- Kết hợp sử dụng hormon tăng trưởng (GH).
- TTTON với noãn người cho, có thể nói đây là giải pháp hiệu quả nhất
cho các trường hợp đáp ứng kém và với phụ nữ lớn tuổi.
23
* Một sè yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng kém với KTBT bao gồm:
- Tuổi
Tuổi là một trong những yếu tố quan trọng để đánh giá và tiên lượng đáp
ứng của BT. Tuổi càng cao thì dự trữ của BT càng giảm do đó đáp ứng với
các thuốc KTBT giảm.
Theo Popovic ở Đan Mạch (2003) và Mathur ở Anh (2006) tuổi là yếu tố dự
báo có ý nghĩa với liều FSH, sè nang noãn và số noãn thu được khi KTBT [18],
[27]. NC của Van Rooij (2003) và Qublan (2005) cũng chỉ ra rằng: tỷ lệ có
thai trong TTTON còng giảm theo tuổi của phụ nữ [50], [62].
- Chỉ số khối lượng cơ thể (BMI)
BMI cũng có giá trị để đánh giá đáp ứng BT khi KTBT. Các NC của
Salha tại Anh (2001), Dechaud ở Pháp (2006) đã chỉ ra rằng BMI tăng > 30 sẽ
làm tăng liều FSH, tăng số ngày KTBT và thu được Ýt nang noãn ≥ 14 mm
vào ngày tiêm hCG [33], [52]. Ian D. Cook ở Anh (2006) cũng khuyên rằng
để TTTON đạt kết quả tốt thì 19 < BMI < 30 trước khi KTBT [8].
- Lạc NMTC

Là mét trong những nguyên nhân gây giảm đáp ứng của BT khi KTBT.
Theo Somigliana và CS ở ý (2006): nồng độ E2, sè nang noãn ≥ 15 mm vào
ngày tiêm hCG và số noãn thu được giảm dần theo các nhóm: không bị
LNMTC, có 1 nang LNMTC ở BT, có > 1 nang LNMTC ở BT. Trong nhóm có
1 nang LNMTC ở BT, kích thước nang càng lớn thì đáp ứng của BT càng giảm
[55].
- Tiền sử phẫu thuật ở tiểu khung
Tiền sử phẫu thuật tiểu khung (PTTK) với những can thiệp vào vùng tiểu
khung có thể gây dính vùng tiểu khung, làm thay đổi giải phẫu. Đặc biệt, các
24
phẫu thuật ở vòi TC và BT có thể làm giảm lưu lượng máu đến BT, làm mất
phần tổ chức lành của BT do đó làm giảm dự trữ của BT, BT bị giảm chức
năng, đáp ứng kém với KTBT.
Các NC của Demirol và Esinler tại Thổ Nhĩ Kỳ (2006) đã cho thấy rằng
việc PT cắt bỏ nang LNMTC ở BT đã làm giảm đáp ứng của BT với KTBT:
nhóm PT cắt bỏ nang LNMTC có thời gian KTBT dài hơn, tổng liều FSH
nhiều hơn nhưng thu được số noãn Ýt hơn nhóm không PT [34], [38].
PT ở vòi TC cũng ảnh hưởng nhất định đến đáp ứng của BT. Theo
Gelbaya và CS ở Anh (2006) nhóm cắt vòi TC có nồng độ FSH cơ bản tăng
so với trước PT. Khi KTBT nhóm cắt vòi TC cho sè nang noãn kích thước 15
– 20 mm Ýt hơn, nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG thấp hơn và số noãn thu
được cũng Ýt hơn so với nhóm không PT cắt vòi TC [40].
- Các thăm dò về dự trữ BT
Xét nghiệm nội tiết ngày thứ 3 của chu kỳ kinh nguyệt, đếm số nang sơ
cấp và đo thể tích BT bằng SÂ là các thăm dò có khả năng dự đoán được đáp
ứng BT và liều FSH phù hợp để đạt được kết quả khi KTBT.
Theo Ashrafi ở Iran: nhóm nồng độ FSH cơ bản ≥ 15 IU/l thu được
số nang noãn, số noãn Ýt hơn và số chu kỳ bị ngừng cao hơn so với nhóm FSH
< 15 IU/l [26]. NC của Shrim tại Israel (2006) cho thấy tỉ lệ FSH/LH có giá trị
trong tiên lượng đáp ứng của BT với KTBT. Nhóm có xét nghiệm ngày thứ 3

chu kỳ kinh nguyệt FSH/LH ≥ 3 thì nồng độ E2 vào ngày chọc noãn, số noãn
thu được và tỉ lệ có thai lâm sàng giảm hơn so với nhóm FSH/LH < 3 [54].
Cùng với xét nghiệm nội tiết ngày thứ 3 CKKN, đếm số nang sơ cấp
(Antral follicle count – AFC) và đo thể tích BT bằng SÂ cũng là một trong
những yếu tố dự báo có ý nghĩa về đáp ứng của BT khi KTBT. Theo
Muttukrishna ở Anh (2005), Keck ở Thuỵ sĩ (2005), Ng EH ở Trung Quốc
25