ứng dụng kĩ thuật lưu chất siêu tới hạn trong tạo hạt dược phẩm

TS. Lê Thị Kim Phụng
Trường Đại học Bách Khoa
Lưu chất siêu tới hạn
Kĩ thuật tạo hạt sử dụng lưu chất
siêu tới hạn
Ứng dụng trong sản xuất dược
phẩm
Kết quả nghiên cứu tại PTN trọng
điểm CNHH & dầu khí
Thermodynamics and Properties Lab. Dept. of
Chemical and Biological Engineering, Korea Univ.
Rẻ tiền, dễ
tìm
Điểm tới
hạn thấp
Dễ phân
riêng sản
phẩm
Dễ điều
khiển thông
số vận hành
Không độc
hại, cháy nổ
Ưu điểm
CO
2
B.Gupta, R., Nanoparticle Technology for Drug Delivery, in Drug and The Phamaceutical
sciences, 2006, Taylor & Francis Group: New York. p. 51-82.
Micro
hóa
Donsi and Reverchon, 1991, Kerc et al., 1999, Snavely et al., 2002

Hạt
nano
Mohamed et al., 1989a, Gupta and Chattopadhyay, 2002, Elvassore, 2001

Đóng gói micro

Kim, 1996, Bleich and Muller, 1996, Young et al., 1999, Tu et al., 2002

Lớp phủ nano

York, 1995, Subramaniam et al., 1998, Wang et al., 2001

Biến đổi tinh thể

Robertson et al., 1996, Weber et al., 1997, Vemavarapu et al., 2002

Phân tán rắn

Mura, 1995, Kerc, 1999, York et al., 2001, Sethia and Squillante, 2002,
Juppo et al., 2003

Tăng khả năng hòa
tan

Loth and Hemgesberg, 1986, Van Hees et al., 1999, Moneghini et al., 2001,
Charoenchaitrakool et al
., 2002, Turk, 2002
Chuyển đổi vô định
hình

Ohgaki et al., 1990, Jaarmo et al., 1997, Reverchon and Della Porta, 1999,
Reverchon et al., 2002

Liposomes

Frederiksen et al., 1997, Castor and Chu, 1998, Imura et al., 2003

Kết hạt

Lindsay, 1992, Mandel, 1999

Phân tách đa hình

Edwards et al., 2001, Kordikowski et al., 2001, Velaga et al., 2002, Beach,
1999

Polymer hóa

Rajagopalan and McCarthy, 1998, Muth, 2000

Chandra Vemavarapu, M.J.M. and T.E.N. Mayur Lodaya, Design and process aspects of laboratory scale
SCF particle formation systems. International Journal of Pharmaceutics, 2005. 292: p. 1-16.
Liposomes

Micro nhũ
tương

Nano polymer
Hạt nano

thuốc

Thương mại hóa
Có thể

Rất có thể

Không thể

Rất có thể

Khả năng tải
thuốc

Đa dạng

Đa dạng

Đa dạng

Rất tốt

Truyền dẫn đúng
mục tiêu

Có thể

Không thể

Có thể

Tiềm năng được
thấy rõ

Giá thành

Đắt

Vừa phải

Đắt

Tương đối rẻ
hơn

Dẫn truyền thuốc
ít tan trong nước
Có thể

Khó

Có thể

Rất có thể

Hiệu
quả phụ
của
chất mang
Thấp

Vừa phải

Vừa phải

Không hoặc rất
thấp

Dẫn truyền cục
bộ

Có thể

Có thể

Có thể

Có
thể
Abhijit A. Datea, V.B.P., Current strategies for engineering drug nanoparticles. Current
Opinion in Colloid & Interface Science, 2004. 9: p. 222-235.
• RESS
• RESSOLV
• RESS-SC
Lưu chất siêu tới hạn
(SCF) hoạt động như
dung môi
• GAS, SAS, PCA
• ASES, SEDS
SCF hoạt động như dung

môi tạo kết tủa
(antisolvent)


• PGSS, DELOS
• CPCSP


Tạo hạt từ sự phân tán khí
bão hòa
• CAN-BD,
• SAA
CO
2
hỗ trợ phun khô
Irene Pasquali, R.B., Are pharmaceutics really going
supercritical? International Journal of Pharmaceutics, 2008.
364: p. 176-187.
RESS (
Rapid expansion of supercritical
solution
)
Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu
tới hạn

RESOLV
(Rapid Expansion of a
Supercritical Solution into a Liquid Solvent
)

Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới
hạn vào một
dung môi lỏng
RESS
-SC (RESS with solid cosolvent)
Kĩ thuật giãn nở nhanh của lưu chất siêu tới
hạn sử dụng đồng dung môi rắn

GAS (Gaseous Anti Solvent)

Kĩ thuật sử dụng khí làm dung môi
có kết tủa
PCA
– Kĩ thuật tạo hạt bằng dung môi nén
(Particles by Compressed Anti
-solvent)
Kĩ thuật tạo hạt bằng dung môi nén

SAS (Supercritical Anti
-solvent)
Kĩ thuật sử dụng lưu chất siêu tới hạn làm
dung môi ít tan

PGSS (Particles from gas saturated solutions
process)

Kĩ thuật tạo hạt từ quá trình phân tán của khí
bão hòa

SEDS (Solution Enhanced Dispersion by

Supercritical Fluids)

Kĩ thuật dung dịch được tăng cường khả năng
phân tán bằng lưu chất siêu tới hạn

Jennifer Jung, M.P., Particle design using supercritical fluids: Literature and patent survey.
The Journal of Supercritical Fluids, 2001. 20: p. 179-219.
Jennifer Jung, M.P., Particle design using supercritical fluids:
Literature and patent survey. The Journal of Supercritical
Fluids, 2001. 20: p. 179-219.
Jennifer Jung, M.P., Particle design using supercritical fluids:
Literature and patent survey. The Journal of Supercritical
Fluids, 2001. 20: p. 179-219.
Jennifer Jung, M.P., Particle design using supercritical fluids:
Literature and patent survey. The Journal of Supercritical
Fluids, 2001. 20: p. 179-219.
RESS

GAS/SAS/PCA

PGSS

Sự đưa vào khí
nén phân tán

Không liên tục

Bán
liên tục
Liên tục

Nhu
cầu khí
Cao

Trung
bình
Thấp

Áp
suất
Cao

Thấp
đến trung
bình

Thấp đến trung
bình

Dung
môi
Không

Có

Không

Thể tích thiết bị
chịu áp lực

Lớn

Trung
bình
đến
lớn
Nhỏ

Phân
tách khí/
rắn
Khó

Dễ

Dễ

Phân tách
khí/dung môi

Không cần thiết

Khó

Không
cần thiết
Zeljko Knez, E.W., Particles formation and particle design using supercritical fluids.
Current Opinion in Solid State and Materials Science, 2003. 7: p. 353-361.
Quá

trình
Chất tan (x1)

Dung môi (x2)

Dung môi tạo kết
tủa
- Antisolvent
(AS)

RESS

Thuốc hoặc hỗn hợp
thuốc

SCF nguyên chất hoặc bị
biến đổi

Không có

PGSS

Khí nén/SCF

Thuốc/hỗn hợp thuốc tan
chảy

Không có

GAS

Thuốc hoặc hỗn hợp
thuốc

Dung môi hữu cơ

SCF/khí nén

PCA

Thuốc hoặc hỗn hợp
thuốc

Dung môi hữu cơ

SCF/khí nén

ASES

Thuốc hoặc hỗn hợp
thuốc

Dung môi hữu cơ

SCF/khí nén

SAS

Thuốc hoặc hỗn hợp
thuốc

Dung môi hữu cơ

SCF

SEDS

Thuốc hoặc hỗn hợp
thuốc

Dung môi hữu cơ
với/không có nước

SCF

Chandra Vemavarapu, M.J.M. and T.E.N. Mayur Lodaya, Design and process aspects of laboratory scale
SCF particle formation systems. International Journal of Pharmaceutics, 2005. 292: p. 1-16.
Phương

pháp
Kĩ thuật của sự kết tủa
hạt
Các yếu tố ảnh hưởng hình
thái hạt
RESS

Dung dịch x1 + x2 giãn
nở đột ngột

Mất

năng lượng của
dung
môi SCF sau khi
bay
hơi nhanh
T, P của quá trình hòa tan, tiền
giãn nở, thu sản phẩm; hình
dạng thiết bị phun và bình thu
mẫu

PGSS

Dung dịch/sự phân tán
của x1 + x2 giãn nở đột
ngột

Chuyển pha trong x1 +
hệ thống làm lạnh Joule-
Thompson

T, P của Rxn, tiền giãn nở, thu
sản phẩm; hình dạng thiết bị
phun và bình thu mẫu

GAS

AS nổi bọt nhờ dung
dịch x1 + x2

Sự giãn nở thể tích của

dung môi bằng khí

Lựa chọn x2, tỷ lệ và mức độ
chất thêm vào;
T, P, hình học
của
bình Rxn

PCA

Lượng

x1 + x2 phun vào
AS hoặc x1 +
x2 và AS
phun
trong cùng
/ ngược
dòng
chế độ vào bình
R
xn (liên tục)
Sự hòa tan x2 bằng AS
và sự bay hơi x2 vào AS
Lựa chọn x2, tỉ lệ tương đối
của
chất thêm vào
của x1 + x2
và AS, T,
P, hình dạng của

bình
Rxn
SEDS

x1 + x2 và AS

chảy qua

vòi phun đồng trục

Sự phân tán của x1 + x2
bằng AS
, sự hòa tan x2
bởi AS + x2 bay hơi vào
AS

Lựa chọn x2; lưu lượng tương
đối của x1 + X2 và AS; hình
dạng của vòi phun đồng trục,
T, P của tàu Rxn

Chandra Vemavarapu, M.J.M. and T.E.N. Mayur Lodaya, Design and process aspects of laboratory scale
SCF particle formation systems. International Journal of Pharmaceutics, 2005. 292: p. 1-16.
Jennifer Jung, M.P., Particle design using supercritical fluids: Literature and
patent survey. The Journal of Supercritical Fluids, 2001. 20: p. 179-219.
Thuốc
Kích thước hạt trung

bình (μm)

Aspirin 2 – 5

Ibuprofen 2

Caffein 3 - 5

Cholesterol 0,3 – 0,5

Salicylic acid 1 – 5

Testosterone 2 - 5

Theophyline 4 – 12

α-tocopherol 1 – 2
Thuốc

Dung môi

P (bar)
T (K)

Kích thước hạt
(nm)

Albumin

Nước/ethanol

150

313

50
- 500
Amoxicilin

N
-Methylpyrrolidone
85

308

300
- 1200
Gentamicin/PLA

Methylene chloride

100

308

200
– 1000
Hydrocortisone

Dimethylsulfoxide

100

308

600

Ibuprofen

Dimethylsulfoxide

85

308

500
– 1000
Insulin

Nước/ethanol

50
- 500
Naltrexen/l
-PLA
Methylene chloride

85

308

200

- 1000
Nicotinic acid

Ethanol

400
- 750
Salbutamol

Methanol/acetoneEthanol
100

333

500

RhDNase

Ethanol

50
- 500
Naloxone/l
-PLA
Methylene chloride

85

308

200
– 1000
B.Gupta, R., Nanoparticle Technology for Drug Delivery, in Drug and The Phamaceutical sciences, U.B.K. Ram B.Gupta,
Editor. 2006, Taylor & Francis Group: New York. p. 51-82.
(RS) -2 - (4 - (2-methylpropyl) phenyl) axit
propanoic
Thuốc kháng viêm không có cấu
trúc steroid (NSAID)
Giảm đau, viêm, sốt
Thuốc cơ bản trong danh mục
thuốc thiết yếu của WHO
Độ tan trong H
2
0:  100mg/l
2-Hydroxybenzoic acid
Tinh thể hình kim không màu,
không mùi

Trị viêm da, vảy nến, trị mụn

Thuốc cơ bản trong danh mục
thuốc thiết yếu Việt Nam

Độ tan trong H
2
0: 2g/l
Nhiệt độ nóng chảy: 159
O
C

Tối ưu hóa
Đường kính trung bình hạt Tỉ lệ % hạt nhỏ/hạt lớn
Sản phẩm
Phân tích hóa lý và so sánh với nguyên liệu
Quy hoạch thực nghiệm
Các yếu tố ảnh hưởng Khoảng khảo sát
Nguyên liệu
Lượng mẫu sử dụng Kiểm tra tính chất
Máy RESS 100
Hãng: Thar – Mỹ

Tốc độ dòng CO
2
: 50g/phút
Áp suất bơm tối đa: 600 bar


Bình hòa tan:
V: 100ml, Áp suất làm việc
tối đa tối đa: 600 bar


Đường kính vòi phun:
0,004 inches

Ibuprofen
Nhiệt độ hòa tan
35 – 55
O
C

Áp suất hòa tan
90 – 150 bar

Nhiệt độ vòi phun
80 - 100
O
C

Salicylic
Nhiệt độ hòa tan
45 – 60
O
C
Áp suất hòa tan
150 – 300 bar

Nhiệt độ vòi phun
80 - 100
O
C

Quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa: phần mềm
Design Expert 7.0

Kính hiển vi
điện tử quét
(SEM)
Tán xạ ánh
sáng động
(DLS)

Đo nhiệt
lượng vi sai
(DSC)
Quang phổ
hồng ngoại
chuyển đổi
(FTIR)
Nhiễu xạ tia X
(XRD)

KẾT QUẢ IBUPROFEN
Ibuprofen
nguyên liêu
sản phẩm
trước khi
đánh siêu
âm
sản phẩm
sau khi
đánh siêu
âm
sản phẩm
sau khi
đánh siêu
âm
0
20
40
60
80

100
120
0
2
4
6
8
10
12
Dtb (µm)
0.076
0.115
0.172
0.259
0.389
0.584
0.877
1.318
1.981
2.976
4.472
6.72
10.097
15.172
22.797
34.255
51.471
77.34
116.21
174.616

262.376
394.244
592.387
890.116
1337.481
2009.687
% số hạt
% hạt tích lũy
Nguyên liệu
2
3
2
2
2
132
39,123,189,054,059,056,5 xxxxxy 
y: đường kính trung bình hạt,
x
1
: nhiệt độ hòa tan
x
2
: áp suất hòa tan
x
3
: nhiệt độ vòi phun
Nhiệt độ

hòa tan
(

o
C)
Áp
suất
hòa
tan (bar)
Nhiệt độ
vòi phun
(
o
C)
D
tb

( µm)
35 90 80
0,983409
KẾT QUẢ SALICYLIC
Y
1
= 2,2941 + 0,719x
1
– 0,8308x
2
+ 1,3379x
3
+2,3830x
3
2

y: đường kính trung bình hạt,
x
1
: nhiệt độ hòa tan
x
2
: áp suất hòa tan
x
3
: nhiệt độ vòi phun
Y
2
= 0,5304 - 0,3244x
1
+ 0,3124x
2

y: tỉ lệ % hạt nhỏ/hạt lớn
x
1
: nhiệt độ hòa tan
x
2
: áp suất hòa tan
x
3
: nhiệt độ vòi phun
Số

thứ

tự
Áp suất

hòa

tan (bar)
Nhiệt độ

hòa
tan (
o
C
)
Nhiệt độ

vòi phun
(
o
C)
Đường
kính
trung
bình của hạt
(μm)
Tỉ lệ %hạt

nhỏ/%hạt
lớn
1 150 60 85,56 0,2714
2 150 60 75 1,9327

3 150 60 81,7475 0,4842 1,7661
1. Phát triển kỹ thuật siêu tới hạn các lĩnh vực :
 Chế tạo vật liệu dược: phát triển các kỹ thuật tạo hạt kích thước nano và
submicro dược trong mơi trường siêu với hạn như RESS, RESOLV, RESS-SL,
SAS
 Trích ly và tinh chế dược liệu từ hợp chất thiên nhiên: sử dụng CO
2
siêu
tới hạn kết hợp đồng dung mơi trích ly và tinh chế một số dược liệu có giá
trị cao.
 Các ứng dụng của kỹ thuật phản ứng trong mơi trường lưu chất siêu tới
hạn vào các lĩnh vực:
 Các phản ứng tổng hợp bioethanol từ nguồn phế phẩm nơng nghiệp.
 Các phản ứng tổng hợp biodiesel từ dầu thực vật khơng ăn được trong
mơi trường cận và siêu tới hạn.
 Các phản ứng trong cơng nghệ hóa dầu như phản ứng hydrocracking cặn
dầu trong mơi trường dung mơi hữu cơ siêu tới hạn.
 Các phản ứng tổng hợp vật liệu nano hợp chất vơ cơ trong mơi trường
siêu và cận tới hạn.
 Các phản ứng phân hủy các hợp chất độc hại trong nước thải.

2. Công nghệ màng
Nghiên cứu chế tạo màng lọc (MF, UF, NF, RO) trên cơ sở vật liệu polymer
(polyamide, polysulfone,…) ứng dụng trong công nghệ hóa học, thực phẩm
và môi trường: sản xuất xăng sinh học, sản xuất nước ngọt từ nước biển,
cô đặc nước quả, xử lý nước sinh hoạt và nước thải…
3. Công nghệ chế biến biomass
 Vật liệu hấp phụ có nguồn gốc sinh khối (Biomass)
 Nghiên cứu công nghệ chế tạo chất hấp phụ để tinh chế biogas để làm
nhiên liệu cho động cơ.

 Nghiên cứu công nghệ chế tạo chất hấp phụ để thu hồi hơi xăng (hydro
carbons) thất thoát từ các tổng kho xăng dầu.
 Nghiên cứu công nghệ chế tạo than hoạt tính ứng dụng trong chế biến
thực phẩm và xử lý nước.
 Biethanol từ phế phụ phẩm công nông nghiệp: phát triển kỹ thuật sản
xuất bioethanol từ phế phụ phẩm rơm rạ, phế phụ phẩm trái cây, mỡ cá,
dầu phế thải
4. Ứng dụng kỹ thuật cao trong chế tạo vật liệu tiên
tiến ứng dụng trong vật liệu dược:
Các kỹ thuật phản ứng, kết tinh, tạo hạt, trích ly trong môi
trường siêu tới hạn, sóng siêu âm, vi sóng, thủy nhiệt

5. Pht triển cc kỹ thuật và phương php phân ch
hiện đại :
Các kỹ thuật khối phổ bao gồm: GC MS, ICP MS, HPLC MS, LC
MS MS trong phân tích các hợp chất hữu cơ và kim loại như
dư lượng thuốc trừ sâu; xử lý ion kim loại nặng trong nước