Tìm hiểu về các vaccine Gardasil (Merck) và Cervarix (GSK) phòng ngừa ung thư cổ tử cung trên.

ii

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình thực hiện luận văn này em đã nhận được sự hướng dẫn, chỉ bảo
tận tình của các thầy cô Bộ môn Công Nghệ Sinh Học, Khoa Kỹ Thuật Hóa Học, Đại
Học Bách Khoa TP.HCM, cũng như sự hợp tác, hỗ trợ tích cực của các bạn lớp
HC06BSH. Em xin chân thành cảm ơn thầy cô và các bạn đã giúp đỡ em hoàn thành
luận văn này.
Đặc biệt em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất tới Th.S Hoàng Mỹ Dung, giảng
viên trực tiếp hướng dẫn em thực hiện đề tài này. Cô đã giúp em chọn đề tài, định
hướng luận văn, chia sẻ tài liệu và dành rất nhiều thời gian để sửa bài, góp ý cũng như
động viên tinh thần để em có thể hoàn thành cuốn luận văn này.
Cuối cùng em xin cảm ơn tới gia đình và bạn bè đã hỗ trợ cả về vật chất lẫn tinh
thần trong suốt quá trình em thực hiện luận văn này. Ba mẹ, người thân và bạn bè luôn
luôn ở bên cạnh để động viên, giúp đỡ em vượt qua những khó khăn, trở ngại cũng
như tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành luận văn tốt nghiệp.
iii

MỤC LỤC
DANH MỤC HÌNH v
DANH MỤC BẢNG vi
CHỮ VIẾT TẮT vii
TÓM TẮT viii
CHƯƠNG 1. HPV 1
1.1. Cấu tạo: 1
1.2. Phân loại: 3
1.3. Sinh sản: 3
CHƯƠNG 2. HPV VÀ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG 5
2.1. Lịch sử: 5
2.2. Ung thư cổ tử cung: 6
2.3. Các yếu tố nguy cơ : 9

2.4. Triệu chứng: 10
2.5. Giải phẫu bệnh: 11
2.5.1. Đại thể: 11
2.5.2. Vi thể: 12
2.6. Các giai đoạn: 13
2.7. Cơ chế bệnh sinh nhiễm HPV: 19
2.8. Tầm soát HPV & ung thư cổ tử cung: 22
2.8.1. Xét nghiệm Pap (Pap smear): 23
2.8.2. Quan sát bằng mắt thường với axít axêtic (VIA): 25
2.8.3. Quan sát bằng mắt thường với dung dịch iốt Lugol (VILI): 26
2.8.4. Xét nghiệm HPV DNA: 27
2.9. Điều trị ung thư cổ tử cung: 31
2.9.1. Các phương pháp điều trị: 31
2.9.2. Áp dụng điều trị: 33
2.9.3. Kết quả: 36
2.9.4. Biến chứng: 37
CHƯƠNG 3. VACCINE NGỪA UNG THƯ CỔ TỬ CUNG 38
iv

3.1. Cơ chế đáp ứng miễn dịch đối với vaccine: 38
3.2. Phân loại vaccine: 41
3.2.1. Vaccine cổ điển: 41
3.2.2. Vaccine thế hệ mới: 42
3.2.3. Vaccine dùng để điều trị: 43
3.3. Vaccine ngừa HPV: 43
3.3.1. Vaccine Gardasil: 43
3.3.2. Vaccine Cervarix: 46
CHƯƠNG 4. SẢN XUẤT VACCINE NGỪA UNG THƯ CỔ TỬ CUNG 57
4.1. Tối ưu hóa điều kiện sản xuất và tinh sạch HPV 16 L1 ở S. cerevisiae: 57
4.2. Nguyên liệu & phương pháp: 61

4.3. Kết quả: 62
4.3.1. Sự phụ thuộc của sản xuất HPV 16 protein L1 trên nguồn carbon: 62
4.3.2. Tối ưu hóa tinh sạch HPV 16 L1: 62
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN 67
TÀI LIỆU THAM KHẢO 69











v

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Virus HPV 1
Hình 1.2: Cấu trúc ADN của HPV. 2
Hình 1.3: Cơ chế sao chép HPV. 3
Hình 1.4: Giai đoạn HPV xâm nhiễm tế bào chủ. 4
Hình 2.1: Công trình đoạt giải Nobel Y học 2008. 5
Hình 2.2: Cổ tử cung 6
Hình 2.3: Ung thư cổ tử cung. 7
Hình 2.4: Tỷ lệ mắc HPV theo tuổi ở phụ nữ trên thế giới. 8
Hình 2.5: Các yếu tố nguy cơ của ung thư cổ tử cung. 9
Hình 2.6: Tế bào biểu mô lát ác tính trong ung thư cổ tử cung. 13
Hình 2.7: Cấu trúc ADN HPV 16. 19

Hình 2.8: Cơ chế sinh bệnh nhiễm HPV. 20
Hình 2.9: Cơ chế sinh bệnh ung thư cổ tử cung. 21
Hình 2.10: Các dụng cụ trong pap smear 23
Hình 2.11: Phương pháp pap smear. 24
Hình 2.12: Vị trí các gen L1 và E6/E7 của HPV và độ dài sản phẩm PCR. 28
Hình 2.13: Kết quả ts-PCR định type HPV type 33, 6/11, 58, 52 và 56. 29
Hình 2.14: Kết quả ts-PCR định type HPV type 35, 42, 43 và 44. 29
Hình 2.15: Kết quả ts-PCR định type HPV type 68, 39, 51 và 66. 29
Hình 2.16: Kết quả ts-PCR định type HPV type 16, 18, 31, 59 và 45. 30
Hình 2.17: Phát hiện và định type HPV bằng kỹ thuật NMPCR. 30
Hình 3.1: Đáp ứng miễn dịch qua dịch thể và trung gian tế bào. 39
Hình 3.2: Vaccine Gardasil. 46
Hình 3.3: Vaccine Cervarix 46
Hình 4.1: Sinh tổng hợp vaccine HPV L1 VLP. 58
Hình 4.2: Quy trình tinh sạch HPV 16 L1 VLP. 61
Hình 4.3: Sự phụ thuộc của HPV 16 L1 ở S.cerevisiae trên nguồn carbon. 62
Hình 4.4: Tinh sạch HPV 16 L1 bằng sắc ký trao đổi cation. 64
Hình 4.5: Hình ảnh lắp ráp protein HPV 16 L1 dưới KHV điện tử. 65
vi

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1: Triệu chứng ung thư cổ tử cung. 11
Bảng 2.2: Hình dạng đại thể ung thư cổ tử cung 12
Bảng 2.3: Phân loại ung thư cổ tử cung theo FIGO & UICC. 14
Bảng 2.4: Phân loại theo CIN 17
Bảng 2.5: Phân loại theo WHO. 18
Bảng 2.6: Kết quả điều trị. 36
Bảng 3.1: Hiệu quả vaccine Cervarix trên quần thể chưa phơi nhiễm. 49
Bảng 3.2: Hiệu quả vaccine Cervarix trên quần thể chung. 50
Bảng 3.3: Vaccine Gardasil và Cervarix. 56

Bảng 4.1: Các phương pháp tinh sạch HPV 16 L1 tái tổ hợp. 60














vii

CHỮ VIẾT TẮT
ASC – H: Atypical Squamous Cells, cannot rule out a High-grade lesion, tế bào trụ
không điển hình, không thể loại trừ khả năng một tổn thương cao cấp
ASC – US: Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance, tế bào trụ không
điển hình, không xác định nguyên nhân.
ASC: Atypical Squamous Cells, tế bào trụ không điển hình
CIN: Cervical Intraepithelial Neoplasia, tân sinh biểu mô cổ tử cung
DNA: Deoxyribonucleic Acid
E: Early, vùng gen sớm
FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics, Hiệp hội Phụ khoa và
Phụ sản quốc tế
HPV: Human papillomavirus
HSIL: High-grade Squamous Intraepithelial Lesion, tổn thương biểu mô lát mức độ

cao
L: Late, vùng gen trễ
LCR: Long Control Region, vùng kiểm soát dài
LSIL: Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion, tổn thương biểu mô lát mức độ
thấp
NCCC: National Cervical Cancer Coalition, Liên minh ung thư cổ tử cung Hoa Kỳ
PCR: Polymerase Chain Reaction
UICC: Union for International Cancer Control, Hiệp hội kiểm soát ung thư quốc tế
UTCTC: Ung thư cổ tử cung
VaIN: Vaginal Intraepithelial Neoplasia, tân sinh biểu mô âm đạo
VIA: Visual Inspection with Acetic acid, quan sát bằng mắt thường với acid acetic
VILI: Visual Inspection with Lugol's Iodine, quan sát bằng mắt thường với dung dịch
Iốt Lugol
VIN: Vulvar Intraepithelial Neoplasia, tân sinh biểu mô âm hộ
WHO: World Health Organization, Tổ chức Y tế thế giới

viii

TÓM TẮT
Ung thư cổ tử cung là một trong những căn bệnh ung thư phổ biến nhất ở phụ
nữ, đứng hàng thứ hai trên thế giới (sau ung thư vú). Theo các nghiên cứu ung thư tại
Việt Nam thì trong các ung thư ở phụ nữ, ung thư cổ tử cung đứng hàng thứ hai sau
ung thư vú tại Hà Nội và đứng đầu tại Thành Phố Hồ Chí Minh. Tuy nhiên, đa số
những căn bệnh ung thư cổ tử cung đều có thể được chữa khỏi nếu phát hiện sớm bằng
các xét nghiệm pap smear và HPV DNA.
Nguyên nhân chính của ung thư cổ tử cung là do sự có mặt của virus gây u nhú
ở người Human papillomavirus (HPV). Hiện nay, trên thế giới đã sản xuất được 2
chủng vaccine phòng ngừa HPV là Gardasil (Merck) và Cervarix (GSK). Luận văn sẽ
tìm hiểu về các loại vaccine phòng ngừa ung thư cổ tử cung trên.

ABSTRACT
Cervical cancer is one of the most popular cancers in women. It has ranked
second in worldwide (after breast cancer). According to the cancer researchs in
Vietnam, among of women’s cancers, cervical cancer ranks second after breast cancer
in Hanoi and first in Ho Chi Minh City. However, most cervical cancers can be hell if
detected early by Pap smear and HPV DNA.
The main cause of cervical cancer is the presence of Human papillomavirus
(HPV). Currently, there are two vaccines protecting against HPV infections, Gardasil
(Merck) and Cervarix (GSK). This thesis will learn about these vaccines to prevent
cervical cancer.






Chương 1. HPV

1

CHƯƠNG 1. HPV
1.1. Cấu tạo:
Human papillomavirus (HPV) thuộc họ Papillomaviridae, gồm các chi:
Alphapapilloma, Betapapilloma, Gammapapilloma, Mupapilloma, Nupapilloma.
[1]
HPV là một loại virus chứa DNA kép, dạng vòng, kích thước 5300 – 8000
nucleotid, guanine + cytosine chiếm 40-50%, khối lượng phân tử khoảng 3 – 5 x 10
6

Dalton. HPV có cấu trúc đối xứng lập phương, hạt hình đa diện, capsid dạng khối,

không có vỏ ngoài, đường kính 40-55nm, gồm 72 capsome sắp xếp nghiêng.
[2]



Hình 1.1: Virus HPV
[Nguồn: www.med-ars.it]
DNA của HPV gồm 3 vùng chính: vùng kiểm soát dài (LCR), vùng gen sớm
(E1-8) và vùng gen trễ (L1-2). Vùng gen sớm (E) bao gồm một số gen điều khiển quá
Chương 1. HPV

2

trình tự sao, phiên mã virus và kiểm soát chu trình tế bào. Vùng gen trễ (L) chứa 2 gen
mã hóa protein capsid. Vùng kiểm soát dài (LCR) có tất cả các yếu tố điều hòa cis cần
thiết cho HPV phiên mã bao gồm promoter sớm và điểm bắt đầu sao chép (ori).
[3]


Hình 1.2: Cấu trúc ADN của HPV.


Chương 1. HPV

3

1.2. Phân loại:
Có hơn 100 loại HPV, chia làm 2 nhóm: HPV nguy cơ cao và HPV nguy cơ
thấp (về tính gây ung thư). Những nhóm có nguy cơ cao có liên quan mạnh đến bệnh
lý ung thư: hầu như các trường hợp ung thư cổ tử cung đều phát hiện có nhiễm HPV

nguy cơ cao; trái lại nhóm HPV nguy cơ thấp thì hiếm khi gặp trong các trường hợp
ung thư.
Trong 40 loại HPV gây bệnh ở cơ quan sinh dục con người, có 14 loại được
liệt vào hạng "độc" (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68). Hai loại
thường gặp nhất là HPV-16 và HPV-18 có khả năng nhiễm sâu vào cổ tử cung phụ nữ,
sau đó làm tân sinh biểu mô tử cung (CIN: cervical intraepithelial neoplasia) và gây
bệnh ung thư cổ tử cung. Ngoài ra HPV loại độc cũng là nguyên nhân gây ung thư âm
đạo, ung thư âm hộ, ung thư hậu môn, ung thư dương vật, ung thư đầu và cổ. Loại ít
độc hơn, HPV-6 và HPV-11, có thể gây 90% chứng mụn cóc (mào gà) của cơ quan
sinh dục. Loại nhẹ gây chứng mụn cóc ở tay (HPV-2) và bàn chân (HPV-1).
[4]

1.3. Sinh sản:

Hình 1.3: Cơ chế sao chép HPV.
Chương 1. HPV

4

Cơ chế sao chép: Virus HPV bám, gắn vào các cơ quan thụ cảm (receptor) trên
màng tế bào chủ nhờ các gai glycoprotein (giai đoạn hấp phụ). Virus HPV xâm nhập
và giải phóng DNA vào bên trong tế bào vật chủ (gia đoạn xâm nhiễm). Tiếp theo,
virus thực hiện quá trình sinh tổng hợp DNA và protein nhờ nguồn nguyên liệu và
enzyme do tế bào chủ cung cấp, tạo nên thành phần cấu trúc của virus (LCR, E1-8, L1-
2) (giai đoạn sinh tổng hợp).Sau đó tự lắp ráp các thành phần cấu trúc tạo nên 1 virion
trưởng thành (giai đoạn lắp ráp). Cuối cùng virus phóng thích ra ngoài bằng cách ly
giải làm tan tế bào chủ (giai đoạn giải phóng).


Hình 1.4: Giai đoạn HPV xâm nhiễm tế bào chủ.

Chương 2. HPV và ung thư cổ tử cung
5

CHƯƠNG 2. HPV VÀ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG
2.1. Lịch sử:
Năm 1972, Stefania Jablonska (Ba Lan) phát hiện sự liên quan giữa HPV với
ung thư da. Năm 1978, Jablonska và Gerard Orth (Viện Pasteur) phát hiện HPV-5
trong ung thư da. Năm 1976, Harald zur Hausen công bố giả thuyết HPV là nguyên
nhân quan trọng gây ra ung thư cổ tử cung. Năm 1983 và 1984, zur Hausen và các
cộng sự xác định HPV16 và HPV18 trong ung thư cổ tử cung.
[5]

Năm 2008, Harald zur Hausen (Đức) được trao giải Nobel Y học nhờ phát hiện
ra HPV là nguyên nhân gây ung thư cổ tử cung.
[6]


Hình 2.1: Công trình đoạt giải Nobel Y học 2008.
Chương 2. HPV và ung thư cổ tử cung
6

HPV DNA được tìm thấy ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung nhờ mẫu dò PNAS
1983. HPV sau khi nhiễm vào cổ tử cung sẽ được nhân lên. Tuy nhiên, 90% các
trường hợp nhiễm HPV sẽ tự khỏi sau 2 năm. Nếu bị nhiễm HPV lâu dài (10-30 năm)
sẽ gây ung thư xâm lấn.
2.2. Ung thư cổ tử cung:
Hệ thống cơ quan sinh sản phụ nữ bao gồm buồng trứng, ống dẫn trứng, tử
cung và âm đạo. Cổ tử cung là phần hẹp, bên dưới của tử cung (dạ con). Kênh cổ tử
cung đi ngang qua cổ tử cung, cho phép kinh nguyệt hoặc bào thai đi từ tử cung vào
âm đạo, và tinh dịch đi từ âm đạo vào tử cung. Âm đạo là cấu trúc của hàng triệu tế

bào nhỏ. Thỉnh thoảng, những thay đổi có thể xảy ra đối với các tế bào này. Những
thay đổi này nếu không được điều trị kịp thời có thể phát triển thành ung thư cổ tử
cung. Nhiễm trùng cổ tử cung với virus HPV là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra ung
thư cổ tử cung. Những tế bào bất thường này được gọi là tân sinh trong biểu mô cổ tử
cung (CIN). Nếu không được điều trị, nó sẽ dần trở thành ung thư.

Hình 2.2: Cổ tử cung.
[Nguồn: www.giaoducsuckhoe.com]
Chương 2. HPV và ung thư cổ tử cung
7

Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), ung thư cổ tử cung là loại ung thư thường
gặp ở phụ nữ, do quá trình viêm nhiễm kéo dài (khoảng 20 năm) các loại vi rút HPV,
ung thư cổ tử cung đứng hàng thứ hai trên thế giới sau ung thư vú. Theo các nghiên
cứu ung thư tại Việt Nam thì trong các ung thư ở phụ nữ, ung thư cổ tử cung đứng
hàng thứ hai sau ung thư vú tại Hà Nội và đứng đầu tại TP.HCM. Các chuyên gia ung
thư chưa lý giải được vì sao phụ nữ ở TP.HCM lại có tỷ lệ mắc cao như thế.
[7]
Thống kê của Liên minh ung thư cổ tử cung Hoa Kỳ (NCCC) cho thấy mỗi năm
trên thế giới có 473.000 phụ nữ mắc ung thư cổ tử cung (UTCTC) và 253.000 trường
hợp tử vong vì bệnh này. Đáng nói là 85% trường hợp bệnh cũng như tử vong đều xảy
ra cho phụ nữ ở các nước đang phát triển.
Đây là loại ung thư thường gặp ở phụ nữ, chiếm khoảng 12% của tất cả các
loại ung thư ở nữ giới. Bệnh gây tử vong cao ở nữ giới, cao gấp 10 lần tử vong do HIV
gây ra. Theo Hội Ung thư Việt Nam, mỗi năm cả nước phát hiện khoảng 120.000 ca
ung thư mới và con số này có xu hướng tăng. Tại Việt Nam, ước tính cứ 100.000 phụ
nữ thì có 20 trường hợp mắc bệnh và 11 trường hợp tử vong. Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi
nhiều theo yếu tố địa lý. Ở miền Bắc, tỷ lệ mắc mới mỗi năm là 9,5/100.000 dân, đứng
hàng thứ năm trong các loại ung thư ở phụ nữ . Ở miền Nam, tỷ lệ này lên tới
26,8/100.000 dân, đứng đầu và chiếm hơn 20% các ung thư ở nữ.

Hình 2.3: Ung thư cổ tử cung.
[Nguồn: www.adam.com]
Chương 2. HPV và ung thư cổ tử cung
8

Tuổi thường gặp ung thư cổ tử cung là 30-59, đỉnh cao là 48-52 tuổi. Có thể
nhận thấy là đỉnh của ung thư cổ tử cung muộn hơn tân sinh cổ tử cung khoảng 10-15
năm.
[8]

Hình 2.4: Tỷ lệ mắc HPV theo tuổi ở phụ nữ trên thế giới.
[Nguồn: www.medscape.org]
Tỷ lệ nhiễm HPV cao nhất ở lứa tuổi 20-24 trong khi tỷ lệ ung thư cổ tử cung
cao nhất ở lúa tuổi 45-49.
Những yếu tố thuận lợi cho UTCTC cũng là những yếu tố thuận lợi cho tân sinh
trong biểu mô cổ tử cung. Vài năm sau khi bắt đầu sinh hoạt tình dục và giao hợp
thường xuyên, người ta có 50-80% khả năng nhiễm HPV và nguy cơ mắc bệnh tăng
theo con số bạn tình trong đời. Phần lớn, cơ thể con người có khả năng tạo miễn nhiễm
tiêu diệt HPV và trong vòng 1-2 năm HPV sẽ biến mất trong cơ thể. Tuy nhiên 2-7%
phụ nữ không diệt được virus HPV và bị nhiễm dần nặng lên. Sau vài năm, HPV sẽ
gây biến đổi bất thường trong niêm mạc cổ tử cung, tạo ra những tế bào bất thường, có
khả năng hóa ác. Nếu không được khám nghiệm, phát giác và theo dõi, những tế bào
này phát triển thành ác tính, xâm lấn đưa đến ung thư cổ tử cung.
Chương 2. HPV và ung thư cổ tử cung
9

Cho đến nay, UTCTC chưa xác định được nguyên nhân. Và vì thế nhiễm trùng
HPV không phải là nguyên nhân chính của UTCTC mà nó chỉ là một yếu tố nguy cơ
cao của hậu quả UTCTC về sau mà thôi. Có nghĩa là đa số những người bị UTCTC thì

có tiền sử nhiễm HPV, nhưng không phải mọi người nhiễm HPV đều bị UTCTC.
Nhiễm trùng HPV được coi là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của UTCTC.
Do đó, không phải ai bị HPV cũng sẽ bị ung thư cổ tử cung. Nhưng ngược lại,
có đến 95% các trường hợp ung thư cổ tử cung phát hiện thấy DNA của virus HPV.
[9]
2.3. Các yếu tố nguy cơ :

Hình 2.5: Các yếu tố nguy cơ của ung thư cổ tử cung.
Có nhiều tác nhân dẫn đến ung thư cổ tử cung, mà nhiễm virus HPV là nguy cơ
chính. Trong hơn 100 chủng HPV, có 14 chủng (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,
58, 59, 66, 68) dẫn đến ung thư, thường gặp nhất là 2 chủng HPV 16, 18. Quá trình
Chương 2. HPV và ung thư cổ tử cung
10

diễn tiến từ nhiễm virus đến ung thư thường lâu dài, từ loạn sản nhẹ, vừa, nặng đến
ung thư tại chỗ carcinoma in situ (giai đoạn tổn thương có thể phục hồi và chữa khỏi
hoàn toàn) đến ung thư xâm lấn (không có khả năng phục hồi). Không phải ai nhiễm
các chủng HPV "độc" cũng bị ung thư cổ tử cung. Bệnh này thường xuất hiện khi có
thêm các yếu tố nguy cơ như quan hệ tình dục sớm, với nhiều người, vệ sinh kém, hút
thuốc lá, suy giảm miễn dịch, đẻ, nạo hút hay sẩy thai nhiều lần Những tổn thương
này tạo điều kiện cho virus HPV dễ tiếp cận hơn với lớp tế bào đáy cổ tử cung, vốn
nằm sâu bên dưới. Sau khi xâm nhập, HPV gây biến đổi các tế bào này. Trải qua nhiều
năm, tế bào trở thành ác tính.
[10]
Đối với phụ nữ, nguy cơ viêm nhiễm HPV có liên quan chủ yếu đến họat động
tình dục, đặc biệt là các hành vi tình dục của các bạn tình của họ. Tuy nhiên, viêm
nhiễm HPV cũng khác so với các viêm nhiễm lây qua đường tình dục khác, tức là có
thể viêm nhiễm HPV ngay cả khi không có tiếp xúc trong âm đạo (ví dụ như sau khi
xuất tinh ngay ngoài âm đạo). Quan hệ tình dục sớm là một yếu tố nguy cơ cho viêm
nhiễm HPV bởi vì cổ tử cung chưa phát triển hoàn toàn có lớp biểu mô chưa trưởng

thành, từ đó làm cho vi rút càng dễ dàng thâm nhập. Các yếu tố cộng hưởng khác bao
gồm sinh con sớm, nhiễm HIV hoặc các viêm nhiễm lây qua đường tình dục khác (ví
dụ như virus Herpes hoặc Chlamydia trachomatis). Đối với nam giới, các yếu tố nguy
cơ viêm nhiễm HPV bao gồm có nhiều bạn tình, có bạn tình đồng giới, và không cắt
bao quy đầu.
[11]
2.4. Triệu chứng:
Giai đoạn sớm của bệnh thường không có triệu chứng, âm thầm tiến triển trong
khoảng 10 – 15 năm, đến khi thấy ra máu bất thường, đi khám đã ở giai đoạn muộn.
Tỷ lệ điều trị khỏi ung thư cổ tử cung ở giai đoạn sớm là 90%, nhưng tỷ lệ chữa khỏi
chung cho mọi giai đoạn ung thư cổ tử cung chỉ đạt được 60%.
[12]
Các triệu chứng mới mắc bệnh thường gặp như: xuất huyết âm đạo bất thường:
xuất huyết giữa 2 kỳ kinh hoặc xuất huyết khi giao hợp, huyết trắng có mùi hôi. Khi
huyết trắng lẫn lộn huyết đỏ; đau bụng vùng chậu; chảy nước tiểu hoặc phân qua ngã
Chương 2. HPV và ung thư cổ tử cung
11

âm đạo (rò bàng quang – âm đạo, rò trực tràng – âm đạo); sụt cân, suy nhược cơ thể;
hạch trên đòn là bệnh đã ở thể nặng.
[13],

[14]

Triệu chứng Nguyên nhân
Khí hư không bình thường Tế bào xung quanh miệng cổ tử cung bị
tróc ra, làm sản sinh rất nhiều khí hư
Đau, chảy máu âm đạo Bề mặt cổ tử cung bị khô, nứt, rách gây
chảy máu
Thiếu máu Chảy máu âm đạo làm giảm số tế bào

hồng cầu và lượng ôxi trong cơ thể
Đau lưng, chân, khung xương chậu
liên tục
Cản trở sự lưu thông máu từ gót bàn
chân lên phần còn lại của cơ thể, gây đau
đớn
Tiểu tiện khó khăn Thận và cơ khó tiếp cận, nước tiểu bị
đẩy tới bàng quang gây khó tiểu.
Chảy máu từ trực tràng, bàng
quang
CTC sưng phồng làm tắc nghẽn bàng
quang và trực tràng
Giảm cân đột ngột CTC phồng lên áp sát vào dạ dày

Bảng 2.1: Triệu chứng ung thư cổ tử cung.

2.5. Giải phẫu bệnh:
2.5.1. Đại thể:
Giai đoạn đầu, thường không có triệu chứng gì rõ rệt. Có thể chỉ là một lở loét
nhẹ khi nhìn qua mỏ vịt. Tiến triển, có 3 hình dạng đại thể khác nhau:



Chương 2. HPV và ung thư cổ tử cung
12

Hình dạng đại
thể
Đặc điểm Hình ảnh
Dạng chồi

(sùi)
Ăn vào kênh cổ tử cung, có thể
lấp đầy nửa trên âm đạo, đôi
khi bị bội nhiễm và hoại tử.


Dạng thâm
nhiễm
Xuất phát từ kênh cổ tử cung,
tiến tới ăn toàn bộ cổ tử cung.


Dạng loét Hủy hoại cấu trúc cổ tử cung
và sớm ăn lan vào tận cùng âm
đạo.

Bảng 2.2: Hình dạng đại thể ung thư cổ tử cung.
2.5.2. Vi thể:
Nghịch sản cổ tử cung (CIN): dị dạng tế bào xảy ra ở biểu mô cổ tử cung,
thường được phát hiện bằng phết tế bào cổ tử cung, và chia làm 3 độ. CIN là chỉ dành
cho tế bào biểu mô lát.
Carcinoma tế bào biểu mô lát (malpighienne) (tế bào biểu mô vẩy, tế bào biểu
mô gai): chiếm 95-97%. Trong đó có carcinoma in situ: hội đủ các tính năng và sự dị
dạng của tế bào dày đặc trong lớp biểu mô nhưng chưa qua khỏi màng đáy.
Chương 2. HPV và ung thư cổ tử cung
13

Carcinoma tế bào tuyến (adénocarcinomes): chiếm tỉ lệ khoảng 5%, thường gặp
ở người trẻ tuổi, xuất hiện từ lỗ trong cổ tử cung ăn lan ra cổ ngoài. Tiên lượng thường
xấu hơn ung thư tế bào biểu mô lát.

[15]



Hình 2.6: Tế bào biểu mô lát ác tính trong ung thư cổ tử cung.

2.6. Các giai đoạn:
Ung thư cổ tử cung được xác định thông qua xét nghiệm phiến đồ cổ tử cung và
tuỳ theo mức độ tổn thương của tế bào cổ tử cung mà UTCTC được xếp thành nhiều
mức độ khác nhau từ nhẹ đến nặng. Có nhiều cách phân loại mức độ tổn thương tế bào
cổ tử cung.
Theo phân loại FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et
d'Obstétrique) & UICC (Union Internationale Contre le Cancer), ung thư cổ tử cung
gồm các giai đoạn:
Chương 2. HPV và ung thư cổ tử cung
14

FIGO

Biểu hiện của tế bào cổ tử cung UICC

0 Ung thư tại chỗ Tis
I Khư trú ở cổ tử cung T1
IA Vi xâm lấn, chỉ thấy ở kính hiển vi T1a
IB Xâm lấn, tổn thương có d>2mm T1b
II Lan quá CTC, tới âm đạo nhưng chưa tới vách chậu T2
IIA Âm đạo (trừ 1/3 dưới) T2a
IIB Chu cung nhưng đáy tử cung còn di động được T2b
III Lan tới 1/3 dưới âm đạo, lan đến chu cung, vách chậu T3
IIIA Lan tới 1/3 dưới âm đạo T3a

IIIB Lan tới vách chậu T3b
IVA Lan ra các cơ quan vùng chậu như bàng quang, trực tràng…

T4
IVB Di căn xa, các hạch xa M1
Bảng 2.3: Phân loại ung thư cổ tử cung theo FIGO & UICC.
Giai đoạn sớm 0: tiền ung thư, hoặc ung thư tại chỗ, chỉ khu trú ở cổ tử cung.
Giai đoạn 1B-2A: ung thư xâm lấn thân tử cung, âm đạo
Giai đoạn 2B-4A: ung thư di căn đến các cơ quan gần: bàng quang, trực tràng.
Chương 2. HPV và ung thư cổ tử cung
15

Giai đoạn 4B: ung thư đã di căn xa như phổi, não, gan, xương.
Theo tiêu chuẩn Tổ chức y tế thế giới, bước vào 1A đã là muộn để điều trị.
Tuy nhiên, ở giai đoạn 0 (tiền ung thư) số bệnh nhân tìm đến được bệnh viện
kịp thời quá hiếm hoi. Trong khi lúc này, hiệu quả điều trị bằng phẫu, xạ trị đạt trên
95%. Bước vào giai đoạn bệnh nặng hơn là khi triệu chứng xuất hiện: xuất huyết âm
đạo bất thường: khi đã mãn kinh, sau giao hợp, giữa hai kỳ kinh, hoặc rong kinh nhiều
lần, lượng lớn. Giai đoạn này vẫn còn cơ may chữa khỏi đến 70-80%. Tỷ lệ chỉ còn
40-60% nếu bệnh nhân đến trễ hơn, với các triệu chứng đau nhức vùng chậu, hạ chi,
phù nề, xạ và phẫu trị đã không còn hiệu quả. Giai đoạn cuối cùng, 4B, di căn xa thì
hầu như không thể chữa khỏi, chỉ dùng hoá chất giảm sự tiến triển của bệnh.
[16]

Cách phân loại thứ 2 đối với ung thư cổ tử cung là chia quá trình phát triển của
một tế bào bình thường đến ung thư làm 4 giai đoạn chính, từ nhẹ đến nặng như sau:
- Giai đoạn 1 là bị nhiễm HPV: Như nói trên phần lớn ung thư cổ tử cung là do
nhiễm HPV, nhưng không phải bất cứ ai bị nhiễm HPV đều bị ung thư. Trong thực tế,
ở độ tuổi đôi mươi (hay khi mới có quan hệ tình dục), có khoảng 60% đến 80% phụ nữ
bị nhiễm virus HPV; nhưng sau 12 tháng, 70% trong số này không còn bị nhiễm nữa,

và sau 24 tháng chỉ còn 9% tiếp tục bị nhiễm HPV. Sau khi bị nhiễm HPV, một trong
ba tình huống lâm sàng sẽ xảy ra: hoặc là virus chỉ thụ động (tức là chỉ có mặt trong tế
bào nhưng không gây tác hại); hoặc là virus sẽ gây nên một vài bệnh liên quan đến cổ
tử cung; hoặc virus sẽ tiến triển và làm hại tế bào gây tên tình trạng “tiền ung thư”.
- Giai đoạn 2 là tiền ung thư: Phụ nữ nằm trong tình trạng này vẫn bình thường,
và vẫn chưa thể gọi là mắc bệnh “ung thư”. Đây chính là giai đoạn mà y khoa muốn
nhận bệnh và ngăn ngừa bệnh trước khi tế bào phát triển thành ung thư. Chỉ có khoảng
10% phụ nữ bị nhiễm HPV (giai đoạn 1) trở thành tiền ung thư. Phần lớn những phụ
nữ bị tiền ung thư thường ở độ tuổi 25 đến 29. Nói cách khác, thời gian từ khi bị
nhiễm HPV đến tiền ung thư kéo dài từ 5 đến 10 năm. Khoảng 1/3 trường hợp trong
Chương 2. HPV và ung thư cổ tử cung
16

giai đoạn này sẽ không phát triển thành ung thư, nhưng khoảng 12% sẽ phát triển
thành ung thư chưa di căn (giai đoạn 3).
- Giai đoạn 3 là ung thư chưa di căn / ung thư tại chỗ (carcinoma in-situ): Ở giai
đoạn này, tế bào có dấu hiệu ung thư nhưng chỉ giới hạn trong cổ tử cung, và do đó
điều trị có thể đem lại kết quả khả quan. Một số trường hợp ung thư cổ tử cung ở giai
đoạn này cũng không phát triển thêm, và một số trường hợp thì bệnh tự nhiên biến
mất.
- Giai đoạn 4 là ung thư di căn: tức là tế bào ung thư xâm lấn sang các cơ phận
khác, và đây chính là giai đoạn nguy hiểm nhất của bệnh. Nhưng chỉ khoảng 1%
trường hợp từ giai đoạn 2 phát triển thành loại ung thư nguy hiểm ở giai đoạn cuối
này. Phần lớn phụ nữ mắc bệnh trong giai đoạn này là 50 tuổi trở lên, tức sau thời kì
mãn kinh.
Tuy nhiên phân loại thông dụng nhất là dựa vào biến đổi thương tổn của tế bào
nội thượng bì cổ tử cung, gọi là CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia - loạn sản nội
thượng bì cổ tử cung):

Chương 2. HPV và ung thư cổ tử cung
17

Giai đoạn Đặc điểm Hình ảnh
Bình thường Tế bào chưa nhiễm HPV

CIN1 (LSIL). Loạn sản mức độ nhẹ, 1/3 dưới
của lớp biểu mô bị ảnh hưởng

CIN2 (HSIL) Loạn sản mức độ trung bình, 2/3
dưới của lớp biểu mô bị ảnh
hưởng

CIN3 (HSIL) Loạn sản mức độ nặng, 1/3 trên
của lớp biểu mô bị ảnh hưởng

Ung thư tại chỗ

(carcinoma in situ)
Ung thư giai đoạn chưa xâm lấn

Ung thư xâm lấn

(invasive cancer)
Ung thư di căn xuống dưới hoặc

ra xung quanh

Bảng 2.4: Phân loại theo CIN.
Về tiến triển và quy mô của các giai đoạn ung thư, thì theo ước tính, cứ khoảng
1 triệu phụ nữ bị nhiễm HPV thì có 10% (100000 nghìn) người sẽ có biểu hiện loạn
Chương 2. HPV và ung thư cổ tử cung
18

sản ở giai đoạn tiền ung thư; trong số này thì có khoảng 8% (8000 người) sẽ tiến triển
thành dạng ung thư giai đoạn sớm hay chưa xâm lấn; và khoảng 10-20% số người ung
thư ở giai đoạn chưa xâm lấn này nếu không điều trị thì mới tiến triển thành ung thư
dạng xâm lấn. Như vậy, trong tổng số 1 triệu phụ nữ bị nhiễm trùng HPV ban đầu, chỉ
có 0.16% hay 1600 người bị ung thư thực thụ về sau.
[17]


Bảng 2.5: Phân loại theo WHO.