Báo cáo khoa học : Tác dụng hạ acid uric của cao chiết Diệp Hạ Châu - Râu mèo trên thực nghiệm

SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THÀNH ĐOÀN
TP. HỒ CHÍ MINH TP. HỒ CHÍ MINH


CHƯƠNG TRÌNH VƯỜN ƯƠM
SÁNG TẠO KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TRẺ
 * 







B
B
Á
Á
O
O


C
C
Á
Á
O
O

N
N
G
G
H
H
I
I
Ệ
Ệ
M
M


T
T
H
H
U
U


(
Đã được chỉnh sửa theo góp ý của Hội đồng nghiệm thu ngày 25/04/2013)



T
T

Á
Á
C
C


D
D
Ụ
Ụ
N
N
G
G


H
H
Ạ
Ạ


A
A
C
C
I
I
D
D

U
U
R
R
I
I
C
C


M
M
Á
Á
U
U


C
C
Ủ
Ủ
A
A


C
C

A
A
O
O


C
C
H
H
I
I
Ế
Ế
T
T




D
D
I
I
Ệ
Ệ
P
P

H
H
Ạ
Ạ


C
C
H
H
Â
Â
U
U


–
–


R
R
Â
Â
U
U


M
M

È
È
O
O


T
T
R
R
Ê
Ê
N
N


T
T
H
H
Ự
Ự
C
C


N
N
G
G

H
H
I
I
Ệ
Ệ
M
M














Thủ trưởng
Cơ quan chủ trì đề tài
Chủ nhiệm đề tài

Giám đốc Sở Khoa học và Công nghệ

Chủ tịch Hội đồng xét duyệt













TÓM TẮT NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
TÁC DỤNG HẠ ACID URIC MÁU CỦA CAO CHIẾT
DIỆP HẠ CHÂU – RÂU MÈO TRÊN THỰC NGHIỆM
TÓM TẮT
Mục tiêu nghiên cứu
Đã có công trình nghiên cứu chứng minh Diệp hạ châu đắng (Phyllanthus amarus Schum et
Thonn.) có tác dụng hạ acid uric máu do ức chế xanthine oxidase (XO), Râu mèo
(Orthosiphon stamineus Benth.) làm tăng thải acid uric qua nước tiểu. Đề tài này được thực
hiện với mục tiêu khảo sát tác dụng của cao phối hợp Diệp hạ châu - Râu mèo trên chuột nhắt

trắng tăng acid uric cấp và mạn bằng kali oxonat.
Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu
Cao đặc Diệp hạ châu đắng do Công ty dược liệu Miền Trung cung cấp. Cao khô Râu mèo do
công ty BV Pharma cung cấp.
Nghiên cứu in vitro: Khảo sát hoạt tính ức chế XO.
Nghiên cứu in vivo: Các cao thử nghiệm được cho uống dự phòng 5 ngày trước khi gây mô
hình tăng acid uric cấp trên chuột nhắt trắng bằng kali oxonat (tiêm phúc mô 300 mg/kg). Ở
mô hình gây tăng acid uric mạn bằng cách tiêm cách nhật liều kali oxonat giảm dần (từ 300
mg/kg xuống 150 mg/kg), các cao thử được cho uống liên tục trong 14 ngày. Allopurinol được
sử dụng làm đối chiếu dương.
Kết quả
Kết quả nghiên cứu in vitro cho thấy cao phối hợp Diệp hạ châu – Râu mèo với tỷ lệ phối hợp
4:1 có hoạt tính ức chế XO với IC
50
là 43,83µg/ml. Cao phối hợp Diệp hạ châu – Râu mèo
liều (100mg DHC + 25mg RM)/kg có tác dụng hạ acid uric trên chuột nhắt trắng cả khi sử
dụng với mục đích dự phòng và khi điều trị tăng acid uric kéo dài tương tự như allopurinol.
Kết luận
Cao phối hợp Diệp hạ châu – Râu mèo có hoạt tính ức chế xanthine oxidase và có tác dụng hạ
acid uric máu trên thực nghiệm gây tăng acid uric cấp và mạn. Kết quả này sẽ là cơ sở cho các
nghiên cứu ứng dụng trong điều trị tăng acid uric máu.
Từ khóa: Diệp hạ châu đắng, Râu mèo, ức chế xanthine oxidase, tác dụng hạ acid uric máu.

SUMMARY
THE HYPERURICEMIA REDUCTIVE EFFECT OF DIEP HA CHAU DANG – RAU MEO
EXTRACT’S IN VIVO
Objective: There have been researches proven that Phyllanthus amarus reduces serum uric
acid by inhibitin xanthine oxydase (XO), and Orthosiphon stamineus increases the excretion
of uric acid through urine. This study is done with the aim of surveiying the effects of
coordinated extract from Phyllanthus amarus and Orthosiphon stamineus in mice which were

increased serum uric acid level with potassium oxonat on both acute and chronic model.
Method: Aqueous extract of Phyllanthus amarus (Phyl) was provided by The Centre of
Research and Manufacture Mien Trung. Dry extract of Orthosiphon stamineus (Orth) was
provided by Company BV Pharma.
In vitro study: Surveying the XO inhibitory activity of extract from Phyllanthus amarus,
extract from Orthosiphon stamineus and coordinated extracts between Phyl and Orth.
In vivo study: Mice were administered with coordinated herbal extract 5 days before making
acute model. The acute hyperuricemia model was created by abdominal injection with
potassium oxonat in mice (dose: 300mg/kg). In the chronic model, which was created by
abdominal injection every other day with potassium in cutting down doses (from 300mg/kg to
150mg/kg), mice were administered continuously for 14 days with herbal extract. Allopurinol
is used as a positive reference.
Results: The in vivo study showed that coordinated extract in 4:1 ratio has inhibitory activity
with IC
50
at 43.83μg/ml. The coordinated extract in dose of (100mg Phyl + 25mg Orth)/kg
reduces serum acid uric level in both preventive and treatment purpose. These effects are as
similar as those by allopurinol.
Conclusion: The coordinated extract of Phyllanthus amarus and Orthosiphon stamineus has
XO inhibitory activity and hyperuricemia reductive effect for both acute and chronic
experimental model. These results will be the basis for researches and applications in the
treatment of hyperuricemia.
Key words: Phyllanthus amarus Schum et Thonn., Orthosiphon stamineus Benth., xanthine
oxidase inhibitory activity, hyperuricemic effect.


MỤC LỤC TRANG
Danh mục các chữ viết tắt i
Danh mục các bảng ii
Danh mục các hình, các biểu đồ, sơ đồ iii

Báo cáo nghiệm thu iv
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
MỤC TIÊU ĐỀ TÀI 3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4
1.1. Đại cương về tăng acid uric máu 4
1.2. Một số dược liệu có tác dụng hạ acid uric máu 15
1.3. Giới thiệu dược liệu nghiên cứu 19
1.4. Cơ sở lựa chọn và phối hợp Diệp hạ châu – Râu mèo
để hạ acid uric máu 28
CHƯƠNG 2: PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Phương tiện nghiên cứu 30
2.2. Phương pháp nghiên cứu 32
2.2.1. Nghiên cứu tác dụng ức chế xanthin oxidase 32
2.2.2. Nghiên cứu tác dụng hạ acid uric thực nghiệm 35
2.2.3. Khảo sát tác dụng lợi tiểu 38
2.2.4. Thử độc tính cấp đường uống 38
2.2.5. Độc tính bán trường diễn 41
2.3. Phương pháp xử lý thống kê số liệu thực nghiệm 41
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 42
3.1. Tác dụng ức chế xanthin oxidase của các tỷ lệ phối hợp
Diệp hạ châu – Râu mèo. 42
3.2. Tác dụng hạ acid uric máu trên thực nghiệm 45
3.2.1. Tác dụng hạ acid uric dự phòng trên mô hình
tăng acid uric cấp 45
3.2.2. Tác dụng hạ acid uric trên mô hình tăng acid uric kéo dài 48
3.3. Tác dụng lợi tiểu 52
3.4. Độc tính cấp đường uống. 53
3.5. Độc tính bán trường diễn 54
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 58
4.1. Khả năng ức chế xanthin oxidase 58

4.2. Tác dụng hạ acid uric máu của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo 58
4.3. Tác dụng lợi tiểu 59
4.4. Tính an toàn của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo 60
4.5. Khả năng ứng dụng cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo để điều trị
dự phòng tăng acid uric và điều trị tăng acid uric kéo dài 62
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN 65
KIẾN NGHỊ 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADP: adenosin diphosphat
AMP: adenosin monophosphat
ATP: adenosin triphosphat
BMI: chỉ số khối cơ thể
DHC: diệp hạ châu
ĐTĐ: đái tháo đường
GFR: độ lọc cầu thận
HGPRT: hypoxanthin guanin adenin phosphoribosyl transferase
LPS: lipopolysaccharid
NAFLD: gan nhiễm mỡ không do cồn
NO: nitric oxid
PGE2: prostaglandin E2
RM: râu mèo
THA: tăng huyết áp
XO: xanthin oxidase
YHCT: y học cổ truyền
ii

DANH MỤC CÁC BẢNG TRANG
Bảng 1.1. Một số cây thuốc có tác dụng hạ acid uric máu 16
Bảng 1.2. Sự khác biệt giữa các loài Diệp hạ châu 20
Bảng 3.3. Kết quả thử hoạt tính ức chế xanthin oxidase 42
Bảng 3.4. Hàm lượng acid uric máu ở các lô thử nghiệm trên
mô hình tăng acid uric cấp 45
Bảng 3.5. Hàm lượng acid uric sau 7 ngày 48
Bảng 3.6. Hàm lượng acid uric sau 14 ngày 49
Bảng 3.7. Thể tích nước tiểu chuột sau 1h, 4h và 24h
uống thuốc nghiên cứu 52
Bảng 3.8. Trọng lượng chuột nhắt (g) trong quá trình thử nghiệm 54
Bảng 3.9. Các trị số huyết học của chuột nhắt sau 2 tháng dùng thuốc 55
Bảng 3.10. Các trị số sinh hóa của chuột nhắt sau 2 tháng dùng thuốc 56

iii

DANH MỤC CÁC HÌNH TRANG
Hình 1.1. Cây Diệp hạ châu đắng 19
Hình 1.2. Cây Râu mèo 24
Hình 3.3. Hình giải phẫu vi thể gan chuột 57
Hình 3.4. Hình giải phẫu vi thể thận chuột 57

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ TRANG
Sơ đồ 1.1. Sơ đồ chuyển hóa tạo thành acid uric 4
Sơ đồ 2.3. Quy trình thử hoạt tính ức chế XO 34
Biểu đồ 3.1. Khả năng ức chế xanthin oxidase của các tỷ lệ
phối hợp Diệp hạ châu – Râu mèo 43
Biểu đồ 3.2: Hàm lượng acid uric máu ở các lô thử nghiệm
trên mô hình gây tăng acid uric cấp 46
Biểu đồ 3.3. Hàm lượng acid uric máu ở các lô thử nghiệm

trên mô hình tăng acid uric mạn 50
Biểu đồ 3.4. Trọng lượng chuột nhắt (g) trong quá trình thử nghiệm 54
Biểu đồ 3.5. Các trị số huyết học của chuột sau 2 tháng dùng thuốc 55
Biểu đồ 3.6 Các trị số sinh hóa của chuột sau 2 tháng dùng thuốc 57



iv

BÁO CÁO NGHIỆM THU

Tên đề tài: Tác dụng hạ acid uric máu của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo trên
thực nghiệm
Chủ nhiệm đề tài: Đỗ Thị Quỳnh Nga
Cơ quan chủ trì: Trung tâm phát triển khoa học và công nghệ trẻ
Thời gian thực hiện đề tài: từ tháng 12/2011 đến tháng 12/2012
Kinh phí được duyệt: 80.000.000VNĐ
Kinh phí đã cấp: 72.000.000 VNĐ theo TB số : TB-SKHCN ngày
Mục tiêu:
Nghiên cứu tác dụng ức chế xanthin oxidase của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo
Nghiên cứu tác dụng hạ acid uric của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo trên mô
hình gây tăng acid uric bằng kali oxonat
Khảo sát tác dụng lợi tiểu của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo
Xác định độc tính cấp của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo trên chuột nhắt trắng
Xác định độc tính bán trường diễn của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo trên chuột
nhắt trắng
Nội dung:
Công việc dự kiến Công việc đã thực hiện
Nghiên cứu tác dụng ức chế xanthin
oxidase của cao chiết Diệp hạ châu – Râu

mèo
Xác định được khả năng ức chế xanthin oxidase
của các tỷ lệ phối hợp khác nhau của cao chiết
DHC – RM
Nghiên cứu tác dụng hạ acid uric của cao
chiết Diệp hạ châu – Râu mèo trên mô
hình gây tăng acid uric bằng kali oxonat
Khảo sát được tác dụng hạ acid uric máu của
cao chiết DHC – RM trên 2 mô hình điều trị
tăng acid uric dự phòng và tăng acid uric kéo dài

Khảo sát tác dụng lợi tiểu của cao chiết
Diệp hạ châu – Râu mèo
Đánh giá tác dụng lợi tiểu của cao chiết DHC –
RM trên thực nghiệm
Xác định độc tính cấp của cao chiết Diệp
hạ châu – Râu mèo trên chuột nhắt trắng
Thử được độc tính cấp của cao chiết DHC – RM
trên chuột nhắt trắng, xác định được Dmax
Xác định độc tính bán trường diễn của
cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo trên
chuột nhắt trắng
Thử được độc tính bán trường diễn của cao chiết
DHC – RM trên chuột nhắt trắng, xác định được
các chỉ số sinh hóa, huyết học và vi thể gan thận
của chuột sau 2 tháng dùng thuốc
Xử lý số liệu, báo cáo kết quả Xử lý số liệu, viết báo cáo toàn văn.


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng acid uric máu là một dạng rối loạn chuyển hóa thường gặp, chiếm
tỷ lệ từ 2,6 – 47,2% ở các dân số khác nhau và có xu hướng ngày càng gia
tăng[58]. Trong đó, trên 90% là tăng acid uric máu đơn thuần không có triệu
chứng lâm sàng. Trước đây, khi nói tới tăng acid uric máu thường người ta
chỉ nghĩ tới bệnh viêm khớp gout, tuy nhiên hiện nay đã có nhiều công trình
nghiên cứu chứng minh tăng acid uric máu là một yếu tố nguy cơ và tiên
lượng cho nhiều bệnh l ý quan trọng khác như: tăng huyết áp, bệnh mạch máu
não, bệnh lý chuyển hóa, bệnh thận, tiền sản giật,… [5], [8], [14], [50].
Việc phát hiện sớm và điều trị một cách đúng đắn triệu chứng tăng acid
uric máu, bệnh gout, cũng như các bệnh do lắng đọng tinh thể urat khác có ý
nghĩa quan trọng trong việc kiểm soát và phòng ngừa tái phát, hạn chế tối đa
biến chứng tại khớp và tại các tổ chức khác đặc biệt là thận, tim mạch.
Từ những năm 1960 đến nay, thuốc làm giảm và duy trì acid uric máu
thường được sử dụng là allopurinol. Đây là một thuốc rẻ tiền, phổ biến và
tương đối hiệu quả nhờ tác dụng ức chế xanthin oxidase và một phần tăng thải
acid uric. Tuy nhiên, chỉ có khoảng 21 – 22% bệnh nhân đạt được nồng độ
acid uric huyết thanh mục tiêu dưới 0,36 mmol/L [17], [21] và khoảng 5%
trường hợp có phản ứng tăng cảm với allopurinol. Hội chứng quá mẫn của
allopurinol tuy hiếm gặp nhưng khá nghiêm trọng với tỷ lệ tử vong lên tới 20
– 30% [17]. Trong khi đó, việc tìm kiếm thuốc thay thế (như probenecid)
thường khó khăn và tốn kém. Ngoài ra, khi sử dụng các thuốc tăng thải acid
uric này bệnh nhân cần phải uống nhiều nước và làm kiềm hóa nước tiểu. Đây
là những trở ngại đối với một liệu trình điều trị lâu dài. Ăn kiêng tuyệt đối
cũng có thể giúp làm hạ acid uric máu. Tuy nhiên, tăng acid uric là một rối
loạn chuyển hóa, diễn tiến mạn tính và hay tái phát, nên cần phải điều trị kéo
2
dài. Việc chọn lựa các thuốc an toàn khi dùng lâu dài cho bệnh nhân (độc tính
thấp, ít tác dụng phụ) là rất cần thiết, nhất là đối với người cao tuổi và những
bệnh nhân không thể tuân thủ chế độ ăn kiêng nghiêm ngặt.

Nhiều bài thuốc và vị thuốc từ thiên nhiên đã được chứng minh là có
tác dụng hạ acid uric máu như: Khổ phục thang, Hoàng thống phong, Diệp hạ
châu, Râu mèo, Nghệ vàng, Hy thiêm thảo, Đại bi, …. Trong đó, Diệp hạ
châu làm hạ acid uric máu qua cơ chế ức chế enzym xanthin oxidase [37];
Râu mèo hạ acid uric máu nhờ tác dụng tăng thải acid uric [3], [44]. Như vậy,
việc kết hợp hai dược liệu này có hiệu quả hạ acid uric máu tốt hơn không?
Đề tài này được thực hiện nhằm tìm hiểu tác dụng hạ acid uric máu khi phối
hợp Diệp hạ châu với Râu mèo trên mô hình thực nghiệm.
3
MỤC TIÊU ĐỀ TÀI
MỤC TIÊU CHỦ YẾU
Xác định tác dụng hạ acid uric máu của cao chiết Diệp hạ châu – Râu
mèo để ứng dụng điều trị gout.
MỤC TIÊU CỤ THỂ
1. Nghiên cứu tác dụng ức chế xanthin oxidase của cao chiết Diệp hạ châu
– Râu mèo
2. Nghiên cứu tác dụng hạ acid uric của cao chiết Diệp hạ châu – Râu
mèo trên mô hình gây tăng acid uric bằng kali oxonat
3. Khảo sát tác dụng lợi tiểu của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo
4. Xác định độc tính cấp của cao chiết Diệp hạ châu – Râu mèo trên chuột
nhắt trắng
5. Xác định độc tính bán trường diễn của cao chiết Diệp hạ châu – Râu
mèo trên chuột nhắt trắng

4
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ TĂNG ACID URIC MÁU
1.1.1 Sự tạo thành acid uric trong cơ thể người

Acid uric là sản phẩm chuyển hóa cuối cùng của các base purin ở

người, dưới tác dụng của enzym xanthin oxidase. Xanthin oxidase xúc tác
phản ứng biến đổi hypoxanthin thành xanthin và xanthin thành acid uric.
Các base purin ngoại sinh góp phần đáng kể vào tổng lượng urat của cơ
thể. Trong thử nghiệm khi những người nam giới trẻ khỏe mạnh được cho ăn
với chế độ ăn có calori chuẩn và không có purin, mức urat huyết thanh giảm
trong 10 ngày từ 4,9 xuống 3,1 ± 0,4 mg/dL, sự bài tiết acid uric qua nước
tiểu giảm từ giữa 500 – 600 xuống 336 ± 39 mg/ngày. Sự bài tiết acid uric
niệu giảm xuống tới giá trị thấp hằng định sau 5 – 7 ngày ăn thức ăn không có
hoặc có rất ít purin.

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ chuyển hóa tạo thành acid uric.
Nguồn: Robert L. Wortmann (2008) [52]
5
1.1.2. Tính chất của acid uric
Tính acid yếu của acid uric là do sự ion hóa của H
+
ở vị trí số 9 và số 3.
Dạng ion hóa này giúp dễ dàng tạo muối: urat natri hay urat kali. Ở dịch ngoại
bào, với pH = 7,4 thì có khoảng 98% acid uric tồn tại dưới dạng muối urat
natri. Khi vượt quá giới hạn hòa tan, chúng sẽ hình thành các tinh thể ở chất
hoạt dịch khớp hoặc thành nốt tophi.
Khi nước tiểu bị acid hóa dọc theo ống thận, một phần urat niệu được
chuyển thành acid uric. Khả năng hòa tan của acid uric trong nước về cơ bản
là nhỏ hơn so với urat. Ở pH = 5, nước tiểu được bão hòa với acid uric tại
nồng độ 6 – 15 mg/dL; khi pH = 7, nước tiểu bão hòa được 158 – 200 mg/dL
acid uric. Khả năng hòa tan bị giới hạn của acid uric ở pH = 5 có tầm quan
trọng đặc biệt ở người bị bệnh gout, nhiều người trong số họ có nước tiểu bị
acid hóa.
Do vậy, pH nước tiểu càng kiềm càng thuận lợi cho việc thải acid uric
và ngược lại.

1.1.3. Tăng acid uric máu[22], [40], [49], [52], [60]
Nồng độ acid uric bình thường trong máu người là khoảng 3 – 6 mg/dL
và trong nước tiểu là 500 – 800 mg/24 giờ. Gọi là tăng acid uric máu khi nồng
độ urat huyết thanh trên 6,8 mg/dL.
Tăng acid uric khá thường gặp, chiếm tỷ lệ khoảng 2,6 – 47,2% ở các
dân số khác nhau. Có nhiều yếu tố liên quan đến sự tăng urat huyết tương. Ở
người lớn, mức urat huyết tương có liên quan mật thiết với mức creatinin và
urea nitrogen huyết tương, cân nặng, chiều cao, tuổi, huyết áp và lượng rượu
uống vào. Trong những nghiên cứu về dịch tễ học, vóc dáng cơ thể (ước
lượng bằng cân nặng, diện tích da, hoặc BMI) đã chứng tỏ là một trong những
6
yếu tố dự đoán quan trọng của sự tăng acid uric ở người thuộc các chủng tộc
và văn hóa khác nhau.
Nồng độ urat huyết tương thay đổi theo tuổi và giới. Trẻ em thường có
nồng độ urat trong khoảng 3 – 4 mg/dL do có độ thanh thải acid uric qua thận
cao. Ở tuổi dậy thì, nồng độ urat tăng lên từ 1 – 2 mg/dL ở nam giới và mức
cao hơn này thường được duy trì trong suốt cuộc đời. Ngược lại, ở phụ nữ ít
có sự thay đổi nồng độ urat huyết tương cho đến khi mãn kinh, khi đó nó tăng
lên và xấp xỉ bằng với mức ở nam giới trưởng thành.
1.1.3.1. Nguyên nhân và cơ chế gây tăng acid uric máu
Nguyên nhân gây tăng acid uric:
Tăng acid uric nguyên phát: chiếm tỷ lệ cao nhất (90 – 95% các
trường hợp), chưa rõ nguyên nhân. Bệnh có liên quan đến yếu tố gia đình, chế
độ ăn uống và một số bệnh lý chuyển hóa khác (đái tháo đường, tăng huyết
áp, bệnh lý tim mạch…).
Chế độ ăn uống liên quan đến sự tăng acid uric quan trọng nhất là tiêu
thụ quá nhiều thức ăn giàu purin và rượu. Trong đó, khối lượng rượu uống
vào có mối tương quan mạnh mẽ với tăng acid uric máu và bệnh gout. So với
người không uống rượu, nguy cơ tương đối của bệnh gout là 1,32 cho người
tiêu thụ lượng cồn 10 – 14,9 g/ngày, 1,49 cho 15 – 29,9 g/ngày, 1,96 cho 30 –

49,9 g/ngày và 2,53 cho 50 g/ngày [7]. Người tiêu thụ quá nhiều thịt, hải sản
và ít uống sữa cũng có nồng độ acid uric huyết thanh tăng đáng kể, tuy nhiên,
nếu sử dụng các loại rau củ giàu purin như đậu hà lan, nấm, súp lơ lại không
thấy liên quan tới nguy cơ bị bệnh gout [52].
Tăng acid uric do thiếu hụt một số enzym chuyển hóa (chỉ chiếm <
1%) đưa đến sản xuất quá nhiều acid uric như: Thiếu men hypoxanthin
guanin adenin phosphoribosyl transferase (HGPRT) (ví dụ: Hội chứng Lesch
7
Nyhan), tăng hoạt tính men 5–phosphoribosyl 1–pyrophosphat synthetase
(PRPP)…
Tăng acid uric thứ phát: Thường gặp các nguyên nhân như:
 Do bệnh thận (suy thận, thận đa nang) làm giảm quá trình đào thải
acid uric qua thận.
 Do sử dụng một số thuốc như: Aspirin liều thấp (< 2 g/ngày) kéo
dài, thuốc chống ung thư (cyclosporin), thuốc lợi tiểu, thuốc kháng
viêm nhóm corticosteroid, thuốc chống lao, và một số thuốc cản
quang.
 Do một số bệnh lý ác tính tại cơ quan tạo máu như: Leukemia,
lymphoma, đa hồng cầu, tăng sinh tủy.
 Do mắc một số bệnh lý khác: Vẩy nến, tán huyết, bệnh Paget…
Cơ chế gây tăng acid uric:
 Do tăng sản xuất acid uric:
Đường nội sinh: Do tăng tổng hợp các base purin
Do các quá trình phân hủy nhân tế bào.
Đường ngoại sinh: Do phân hủy các thức ăn có chứa purin.
 Do giảm đào thải acid uric khỏi cơ thể
 Hoặc do kết hợp cả tăng sản xuất và giảm đào thải acid uric.
1.1.3.2. Hậu quả của sự tăng acid uric máu
Trên 90% các trường hợp là tăng acid uric máu đơn thuần không có
triệu chứng lâm sàng, thường bắt đầu từ tuổi dậy thì.

8
Khi lượng acid uric trong máu tăng cao (trên 7 mg%) và trong điều
kiện nhất định thì sẽ lắng đọng tại một số tổ chức và cơ quan dưới dạng tinh
thể acid uric hay muối urat và biểu hiện thành bệnh.
Biểu hiện tại khớp: Khi acid uric lắng đọng ở màng hoạt dịch gây
viêm khớp gout. Gout là một trong những nguyên nhân khiến người lao động
phải nghỉ việc rất đáng quan tâm, ở Anh vào năm 1999 – 2000 bệnh này
chiếm 1,2 triệu ngày nghỉ ốm [38]
Biểu hiện tại hệ tiết niệu [15], [17], [18], [46]
Sỏi urat: Thường có triệu chứng lâm sàng bằng cơn đau quặn thận
hoặc chỉ tiểu máu, hiếm gặp nhiễm trùng tiểu, cũng có thể biểu hiện bằng biến
chứng tắc nghẽn đường niệu. Sỏi không cản quang, chỉ thấy trên siêu âm bụng
hoặc chụp X quang hệ niệu có cản quang (UIV). Sỏi urat hệ tiết niệu là do
acid uric niệu tăng và sự toan hóa nước tiểu. Có khoảng 10 – 20% bệnh nhân
gout có sỏi thận. Tỷ lệ mắc sỏi thận liên quan đến nồng độ acid uric huyết
thanh nhưng có liên quan nhiều hơn với lượng acid uric được thải ra nước
tiểu. Nguy cơ hình thành sỏi tăng lên 50% nếu nồng độ urat huyết thanh > 13
mg/dL (773 µmol/L) hoặc acid uric niệu > 1100 mg/24h.
Tổn thương mô kẽ thận: Do lắng đọng các tinh thể urat natri ở mô kẽ
thận và tháp thận gây viêm tại các nơi này. Biểu hiện lâm sàng với protein
niệu không thường xuyên và lượng vừa phải, tiểu máu, tiểu bạch cầu vi thể,
lâu dài có thể dẫn đến suy thận mạn tính – một nguyên nhân chính gây tử
vong ở bệnh nhân gout.
Bệnh thận urat: Do acid uric lắng đọng ồ ạt trong ống thận làm tắc
nghẽn dòng nước tiểu, gây ra tình trạng suy thận cấp. Bệnh thường xuất hiện
trong giai đoạn tăng sản mạnh của bệnh bạch cầu, u lympho đang điều trị với
hóa chất hoặc sử dụng corticosteroid liều cao kéo dài.
9
Một nghiên cứu trên 21.457 người theo dõi trong 7 năm cho thấy, nồng
độ acid uric máu từ 7 – 8,9 mg/dL làm tăng gấp đôi biến cố bệnh thận, khi

nồng độ này > 9 mg/dL thì nguy cơ biến cố thận tăng lên gấp 3 lần.
Ngoài ra, khi acid uric lắng đọng ở các nội tạng và cơ quan như ở tim
mạch thì gây ra viêm mạch máu, viêm màng ngoài tim; ở vùng đầu gây ra
viêm kết mạc, viêm mống mắt, viêm tuyến mang tai, viêm màng não; ở vùng
sinh dục gây viêm tinh hoàn, viêm tuyến tiền liệt.
Tuy nhiên, hậu quả thường gặp nhất của tăng acid uric máu là viêm
khớp gout. Tỷ lệ mắc bệnh gout khác nhau giữa các dân số, với sự phổ biến
từ dưới 1% cho đến 15,3%. Giới hạn trên của tỷ lệ này đang có xu hướng tăng
dần. Mức độ acid uric máu càng cao thì tỉ lệ mắc bệnh gout càng lớn.
 Acid uric máu < 7 mg/dL, tỷ lệ mắc bệnh gout là 0,1%.
 Acid uric máu từ 415 – 535 μmol/L (7 – 9 mg/dL), tỉ lệ mắc bệnh gout
là 0,5%.
 Acid uric máu ≥ 540 μmol/L (9 mg/dL), tỉ lệ mắc bệnh gout là 4,9% và
tỷ lệ mắc tích lũy bệnh gout lên tới 22% sau 5 năm.
1.1.3.3. Tăng acid uric máu và một số bệnh liên quan
Gần đây, các nhà nghiên cứu đã đưa ra nhiều kết luận về sự liên quan
giữa tăng acid uric máu với một số rối loạn chuyển hóa khác, cụ thể như sau:
Suy tim: Tăng acid uric máu được tìm thấy ở 60% bệnh nhân nhập
viện vì suy tim mạn tính mất bù (chronic decompensated heart failure). Thêm
vào đó, tăng acid uric máu liên quan với tình trạng đề kháng insulin, thiếu oxy
mô, tăng sản xuất cytokin và các gốc tự do có thể ảnh hưởng đến hệ thống tim
mạch và làm xấu đi tiên lượng ở những bệnh nhân này [19]
10
Nhồi máu cơ tim: Trong một nghiên cứu trên 2.963 bệnh nhân bệnh
động mạch vành có 1.410 bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa (với ít nhất 3/5
triệu chứng: đường huyết lúc đói > 110 mg/dL, triglycerid > 150 mg/dL,
HDL–c < 40 mg/dL ở nam và < 50 mg/dL ở nữ, huyết áp > 130/80 mmHg,
BMI > 28 kg/m
2
da). Kết quả cho thấy, ở nhóm bệnh nhân tăng acid uric máu

có 20,1% bị hội chứng chuyển hóa, ở bệnh nhân không tăng acid uric máu thì
con số này là 15,3% (p = 0,05). Đồng thời, tăng acid uric máu có liên quan
với tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột tử do tim ở những bệnh nhân có hội
chứng chuyển hóa. [62]
Đột quỵ và tử vong: Một nghiên cứu tổng hợp của 16 nghiên cứu trên
238.449 người, cho thấy tăng acid uric máu có liên quan với nguy cơ tăng cao
hơn đáng kể cả hai tỷ lệ đột quỵ và tử vong.[4], [14], [62]
Tăng huyết áp (THA): Một nghiên cứu cắt ngang (cross-sectional
study) ở Trung quốc trên 813 người trong đó có 502 người không THA và
311 người có THA, các kết quả cận lâm sàng cho thấy acid uric máu, đường
huyết lúc đói, LDL–c và cholesterol toàn phần cao hơn một cách đáng kể ở
bệnh nhân THA so với bệnh nhân không THA (p < 0,05). Nguy cơ THA cũng
cao hơn đáng kể ở bệnh nhân có acid uric máu cao > 400 µmol/L so với
những người acid uric máu < 200 µmol/L. Một nghiên cứu trên 80 người
THA không được điều trị cho thấy những người có suy giảm dòng chảy của
động mạch vành (< 2) có acid uric huyết thanh cao hơn đáng kể so với những
người có dòng chảy động mạch vành bình thường (> 2) (p < 0,0001). Kết
luận, tăng acid uric máu có liên quan với THA và là một dấu hiệu độc lập của
tổn thương cơ quan đích trong THA [26], [34], [66], [68].
Đái tháo đường (ĐTĐ): Một số nghiên cứu cho thấy, khoảng 25%
những người bị ĐTĐ týp 2 có tăng acid uric máu, nồng độ acid uric máu liên
11
quan một cách rõ ràng với lượng albumin bài xuất ra nước tiểu (P < 0,0001),
giảm acid uric máu làm giảm tổn thương thận ở chuột bị ĐTĐ và những
người đàn ông bị gout có nguy cơ cao mắc bệnh ĐTĐ trong tương lai
[8],[47], [66], [68]
Xơ vữa mạch cảnh: Cho đến nay, ngày càng có nhiều nghiên cứu cho
kết quả thuyết phục rằng tăng acid uric máu có liên quan chặt chẽ với hội
chứng chuyển hóa và xơ vữa động mạch cảnh do làm tổn thương lớp nội mô
mạch máu.[40]

Gan nhiễm mỡ không do cồn (NAFLD): Một nghiên cứu so sánh tỷ
suất mới mắc của (NAFLD) trên 4.954 thanh niên khỏe mạnh Hàn quốc. Kết
quả: trong năm 2003, nồng độ acid uric trong huyết thanh đã được phân loại
thành các tứ phân vị sau đây: 0,6 – 3,9, 3,9 – 4,8, 4,8 – 5,9, và 5,9 –12,6
mg/dL. Tỷ lệ mắc NAFLD trong năm 2008 tăng lên với mức độ acid uric
tương ứng 5,6%, 9,8%, 16,2% và 20,9% (p < 0,05). Kết luận: Nồng độ acid
uric cao trong huyết thanh có liên quan với tăng nguy cơ của sự phát triển
NAFLD [20].
Béo phì: Khi BMI > 25 làm tăng nguy cơ mắc bệnh gout lên 5 lần so
với người không béo phì.[40], [47]
Rối loạn chuyển hóa lipid máu: Tăng cholesterol gặp ở khoảng 20%
bệnh nhân gout, và tăng triglycerid máu lên tới 40%.[40], [47]
Tiền sản giật và tử vong chu sinh: Đối với phụ nữ đang mang thai,
nồng độ acid uric huyết thanh thường giảm trong thời kỳ đầu của thai kỳ cho
đến tuần thứ 24 và sau đó tăng dần đến tuần thứ 12 sau sinh, sự gia tăng nồng
độ urat huyết thanh xảy ra trong tiền sản giật và ngộ độc máu thai kỳ do giảm
sự thanh thải urat qua thận người mẹ. Tỷ lệ tử vong chu sinh tăng lên đáng kể
12
khi nồng độ urat huyết thanh của thai phụ tăng cao, đặc biệt là > 6 mg/dL và
huyết áp tâm trương > 110 mmHg [22], [49]
1.1.3.4. Điều trị tăng acid uric máu [15], [21], [39], [53]
Chỉ định điều trị
Khi mức acid uric máu > 8 mg/dL đối với nam giới và > 7 mg/dL đối
với nữ giới, mà không có triệu chứng gì của bệnh lý khớp, thường không có
chỉ định điều trị vì vấn đề chi phí, độc tính của thuốc và ít nguy cơ tiến triển
thành bệnh. Chỉ cần thay đổi chế độ ăn uống, sinh hoạt và theo dõi xét
nghiệm.
Bất kỳ trường hợp tăng acid uric nào trên 9 mg/dL, không đáp ứng với
các biện pháp ăn uống, sinh hoạt đều cần phải dùng các thuốc giảm acid uric,
đặc biệt là trong các trường hợp có tiền sử gia đình bị gout, tăng urat niệu (>

1000 mg/24h) có nguy cơ gây sỏi thận, có dấu hiệu tổn thương thận [39]. Các
thuốc hạ uric aicd thường được sử dụng là allopurinol, probenecid…
Các nhóm thuốc đang được sử dụng hiện nay:

Thuốc chống tổng hợp acid uric: Allopurinol [60]
Allopurinol và chất chuyển hóa là alloxanthin ức chế tổng hợp acid uric
ở giai đoạn cuối của quá trình chuyển hóa purin do nó ức chế enzym xanthin
oxidase (vì thuốc có cấu trúc tương tự hypoxanthin). Allopurinol chẳng những
làm các sạn urat hòa tan dễ dàng, ngăn chặn tiến triển thành viêm khớp mạn
tính (nhờ hạ thấp nồng độ acid uric huyết dưới giới hạn hòa tan của nó) mà
còn làm tăng đào thải qua thận các tiền chất oxypurin, do đó làm giảm nguy
cơ sỏi thận và bệnh thận. Như vậy, allopurinol vừa làm giảm sản xuất vừa làm
tăng thải acid uric.
13
Tuy nhiên, chỉ có khoảng 21 – 22% bệnh nhân dùng allopurinol đạt
được nồng độ acid uric huyết thanh mục tiêu dưới 0,36 mmol/L [17], [21] và
có khoảng 5% trường hợp có phản ứng tăng cảm với allopurinol. Hội chứng
quá mẫn của allopurinol là hiếm gặp nhưng nghiêm trọng với tỷ lệ tử vong lên
tới 20 – 30%, phản ứng quá mẫn này thường xảy ra ở những bệnh nhân lớn
tuổi suy giảm chức năng thận phải dùng thuốc lợi tiểu [17].
Có thể bị rối loạn tiêu hóa như đau bụng, nôn mửa, tiêu chảy, phản ứng
ngoài da, đau đầu, ngứa; ức chế tủy xương, bệnh thần kinh ngoại biên, tăng
men gan, viêm mao mạch.
Đặc biệt thận trọng với người suy gan, thận.
Thuốc tăng thải acid uric ra khỏi cơ thể:
Làm giảm acid uric huyết thanh bằng cách ngăn cản sự tái hấp thu acid
uric ở ống thận. Vì vậy, sự bài tiết acid uric qua nước tiểu tăng lên và nguy cơ
tạo sỏi urat cũng tăng lên. Có thể giảm thiểu nguy cơ này bằng cách uống
nhiều nước để tạo được từ 2 lít nước tiểu mỗi ngày trở lên và kiềm hóa nước
tiểu (điều này không thực tế cho một liệu trình điều trị lâu dài).

Cần xác định độ thanh thải creatinine và acid uric trong 24 giờ trước
khi tiến hành điều trị, vì những thuốc này không có tác dụng nếu độ lọc cầu
thận (GFR) < 50 ml/phút và chống chỉ định ở những bệnh nhân có tiền sử sỏi
thận hoặc sẵn có acid uric niệu cao (800 mg/24h) vì nguy cơ tạo sỏi urat. Các
thuốc này được chỉ định khi không thể sử dụng allopurinol.
 Các thuốc khác:
+
Kiềm hóa nước tiểu: Uống nhiều nước khoáng, nước sắc lá sa kê,
thuốc sodium bicarbonat, acetazolamid… để làm cho pH nước tiểu
> 6,0.
14
+
Thuốc làm tan sỏi urat: Cốm piperazin midy.
+
Thuốc làm tiêu hủy acid uric: Uricozym – đây là một men urat
oxidase có tác dụng làm thoái giáng acid uric thành allantoin.
Allantoin có độ hòa tan gấp 10 lần so với uric và dễ dàng được thận
đào thải. Liều dùng có thể tiêm bắp 1000 đơn vị / 24 giờ hoặc tiêm
tĩnh mạch (pha với dung dịch glucose đẳng trương).
1.1.4. Một số mô hình gây tăng acid uric thực nghiệm[11], [54], [63]
 Sử dụng kali oxonat: Chuột nhắt trắng đực 18 – 22 g được tiêm màng
bụng dung dịch kali oxonat 250 – 300 mg/kg thể trọng, sau 2 giờ, lấy
máu đuôi chuột định lượng nồng độ acid uric. [9]
 Sử dụng nấm men: Cho chuột uống nấm men liều 15 – 30 mg/kg mỗi
ngày liên tục 1 – 2 tuần.
 Sử dụng fructose: Fructose khi vào cơ thể sẽ được phosphoryl hóa bởi
ATP, nếu lượng fructose đưa vào càng nhiều thì cơ thể sẽ tiêu thụ nhiều
ATP làm tích tụ ngày càng nhiều AMP và ADP, những chất này nhanh
chóng chuyển thành acid uric làm tăng acid uric máu. [54]
 Sử dụng oxonic acid: Dùng chuột cống có trọng lượng 250 – 300 g,

cho uống oxonic acid liều 750 mg/kg mỗi ngày liên tục trong 8 tuần.
Ở động vật gặm nhấm thì sự hiện diện của enzym uricase làm nồng độ
acid uric giảm thấp trong huyết tương. Vì vậy, để làm cho các động vật gặm
nhấm tăng acid uric huyết thì cần làm giảm hoạt động của enzym này. Hiện
nay, phương pháp sử dụng phổ biến nhất là dùng các chất ức chế uricase như
muối của acid oxonic hoặc các chất tương tự như xanthin và hypoxanthin.
Ngoài ra, gần đây người ta còn áp dụng kỹ thuật loại bỏ gen tổng hợp uricase
để tạo ra những con chuột tăng acid uric máu.
15
Kali oxonat được sử dụng để làm tăng acid uric máu ở chuột bằng cách
tiêm hoặc bổ sung trong chế độ ăn. Kali oxonat có khả năng ức chế mạnh
uricase nhưng có tác dụng không đáng kể trên xanthin oxidase. Kali oxonat
đường tiêm gây tăng acid uric máu cao nhất sau 1,5 – 2 giờ và kéo dài ít nhất
5 giờ. Tuy nhiên, kali oxonat bị chuyển hóa và bài tiết nhanh chóng, do đó,
cần thường xuyên tiêm thuốc để duy trì hoạt động ức chế uricase.
Khi cho chuột uống thì nồng độ acid uric máu đạt đỉnh ở tuần thứ 2 sau
đó giảm dần trong 4 tuần sau có thể do tăng bài tiết ngoài thận hoặc do suy
giảm sản xuất acid uric.
Mô hình gây tăng acid uric bằng kali oxonat được sử dụng rộng rãi do
đáp ứng nhanh và cho kết quả khả quan, nên chúng tôi chọn mô hình này để
làm thực nghiệm.
1.2. MỘT SỐ DƯỢC LIỆU CÓ TÁC DỤNG HẠ ACID URIC MÁU [3],
[37], [63], [69]
Một số dược liệu đã được chứng minh có tác dụng hạ acid uric máu
như: Râu mèo, Diệp hạ châu, Nghệ vàng, Cốt khí củ, Quế, Cúc hoa vàng,
Hoàng bá, hạt trái nho, Trắc bá diệp, …

16
Bảng 1.1. Một số cây thuốc có tác dụng hạ acid uric máu
Cây thuốc

Tên khoa học Tính, vị, quy kinh TP hóa học Tác dụng Ứng dụng
Râu mèo
Orthosiphon
aristatus (Blume.)
Miq.
Họ Lamiaceae
Vị ngọt, nhạt, hơi
đắng, tính mát. Vào
các kinh Thận,
Bàng quang.
Orthosiphonin,
tanin, đường, tinh
dầu, muối kali,
sapophonin.
Lợi tiểu
Chống viêm
Kiềm hóa nước tiểu
Chủ trị: viêm thận,
viêm bàng quang, sỏi
thận, sỏi mật, viêm
gan.
Diệp hạ
châu
Phyllanthus
amarus Schum. et
Thonn.
Họ Euphorbiaceae
Vị hơi đắng, ngọt,
tính mát. Vào kinh

Phế, Thận.
phyllanthin,
hypophyllanthin,
nirathin,
nirtetralin.
Bảo vệ gan, giảm mức
độ xơ hóa gan
Lợi tiểu, chống oxy hóa
Ức chế DNA
polymerase ở virus viêm
gan B, và virus viêm
gan khác
Ức chế xanthin oxidase
Chủ trị: tiểu tiện bí, tắc
sữa, kinh bế, mụn nhọt,
lở ngứa ngoài da.