xây dựng quy trình theo dõi trị liệu dựa trên nồng độ của một số thuốc có giới hạn trị liệu hẹp ở người việt

SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TP HỒ CHÍ MINH




BÁO CÁO NGHIỆM THU


ĐỀ TÀI:
“XÂY DỰNG QUI TRÌNH THEO DÕI TRỊ LIỆU
DỰA TRÊN NỒNG ĐỘ CỦA MỘT SỐ THUỐC
CÓ GIỚI HẠN TRỊ LIỆU HẸP Ở NGƯỜI VIỆT NAM”
(Từ tháng 12/2006 - 03/2009)



Cơ quan quản lý: Sở khoa học và công nghệ TPHCM
Cơ quan chủ trì: Trung tâm khoa học công nghệ Dược Sài gòn
Đại học Y Dược

Chủ nhiệm đề tài: PGS TS Mai Phương Mai & TS Phan Thị Danh



TP Hồ Chí Minh, 07/2009

BÁO CÁO NGHIỆM THU


Cơ quan quản lý: Sở khoa học và công nghệ TPHCM
Cơ quan chủ trì: Trung tâm khoa học công nghệ Dược Sài gòn

ĐỀ TÀI:
“XÂY DỰNG QUI TRÌNH THEO DÕI TRỊ LIỆU
DỰA TRÊN NỒNG ĐỘ CỦA MỘT SỐ THUỐC
CÓ GIỚI HẠN TRỊ LIỆU HẸP Ở NGƯỜI VIỆT NAM”

Chủ nhiệm đề tài: PGS TS Mai Phương Mai & TS Phan Thị Danh
Cơ quan phối hợp chính: BV Chợ Rẫy, BV Trưng Vương
BV Nhân dân Gia Định
Cộng tác viên phối hợp chính:
TS. Lê Ngọc Hùng BV Chợ Rẫy
PGS.TS. Bùi Tùng Hiệp BV Trưng Vương
ThS. Nguyễn Thanh Nhàn BV Nhân Dân Gia Định
TS. Nguyễn Tuấn Dũng ĐH Y Dược, Khoa Dược
TS. Võ Phùng Nguyên ĐH Y Dược Khoa Dược
ThS. Đặng Nguyễn Đoan Trang ĐH Y Dược-BV Nhi Đồng 1
ThS. Nguy
ễn Hương Thảo ĐH Y Dược-BV Chợ Rẫy
ThS. Trần Thủy Tiên ĐH Y Dược, Khoa Dược

Thời gian thực hiện: Từ tháng 12/2006 - 03/2009
MỤC LỤC
Tóm tắt kết quả nghiên cứu
Nội dung chi tiết báo cáo
1. Đặt vấn đề - Mục tiêu nghiên cứu 1
2. Tổng quan tài liệu 2
3. Phương pháp nghiên cứu 19
4. Tóm lược kết quả nghiên cứu giai đoạn I 22
4.2. Theo dõi nồng độ trị liệu của các Aminoglycosid 22
4.3. Theo dõi nồng độ trị liệu của Vancomycin 31

4.4. Theo dõi nồng độ trị liệu của Theophylin 34
4.5. Theo dõi nồng độ tr
ị liệu của Digoxin 37
5. Kết luận chung về kết quả khảo sát ở giai đoạn I 39
6. Qui trình đề nghị áp dụng ở giai đoạn II 42
6.1. Kết quả áp dụng qui trình TDM của Aminoglycosid 42
6.2. Kết quả áp dụng qui trình TDM của Vancomycin 56
6.3. Kết quả áp dụng qui trình TDM của Theophylin 61
6.4. Kết quả áp dụng qui trình TDM của Digoxin 67
7. Kết luận và đề nghị 75
8. Các công trình đ
ã công bố liên quan đến đề tài 77
Tài liệu tham khảo
Phụ lục
CHỮ VIẾT TẮT

AMG : Aminoglycosides Kháng sinh nhóm aminoglycosid
BUN : Blood Urea Nitrogen Chỉ số Nitơ Ure huyết
C : Concentration Nồng độ
COPD : Chronic Obtructive Pulmonary Disease Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính
Clcr : Clearance creatinin Độ thanh lọc của creatinin
Css : Concentration at steady state Nồng độ ở trạng thái ổn định
Cmax Nồng độ tối đa
Cmin Nồng độ tối thiểu
OD : Once a day Dùng ngày một lần
TDM : Therapeutic Drug Monitoring Theo dõi trị liệu
(bằng giám kiểm nồng độ thuốc)
Time Css Thời gian đạt nồ
ng độ ổn định

TÓM TẮT KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
1. Kết quả và những điểm mới của đề tài:
- Lần đầu tiên việc nghiên cứu khảo sát về nồng độ thuốc ở các bệnh nhân đang
điều trị với các thuốc kháng sinh (aminoglycosid, vancomycin), hen suyễn
(theophylin) và thuốc tim mạch (digoxin) được thực hiện tại một số bệnh viện thuộc
Tp Hồ Chí Minh. Đây là các thuốc có giới hạn trị
liệu hẹp, độc tính cao và sự theo
dõi nồng độ trong trị liệu là vấn đề thường qui ở nhiều nước trên thế giới.
- Từ các kết quả khảo sát được, chúng tôi đề nghị các quy trình thực hiện theo dõi
nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM). Các quy trình này được dựa trên các tài liệu y
học cập nhật và đang được áp dụng tại nhiều nơi trên thế giới.
- Sự áp dụng bước đầ
u các qui trình TDM cho các thuốc nghiên cứu đã được thực
hiện tại các bệnh viện có đủ điều kiện về trang thiết bị (BV Chợ Rẫy, BV Trưng
Vương và BV Nhân dân Gia Định) và kết quả nghiên cứu sẽ giúp hoàn thiện quy
trình đề nghị cho phù hợp với điều kiện thực tế.
2. Khả năng ứng dụng:
- Việc áp dụng bước đầu qui trình theo dõi nồng độ của các thuố
c có giới hạn trị liệu
hẹp tại một số bệnh viện (Chợ Rẫy, Nhân dân Gia định) cho thấy khả năng ứng dụng
cao, có thể góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và tính an toàn trong việc sử dụng
các thuốc nghiên cứu trong đề tài.
- Kết quả nghiên cứu của đề tài có thể áp dụng mở rộng cho các bệnh viện khác, dù
chưa được trang bị đủ thiết bị
đo nồng độ. Đó là vì sự hiệu chỉnh liều ban đầu cho
từng cá thể là bước đầu tiên của các quy trình có thể áp dụng ở mọi cơ sở điều trị để
tăng tính an toàn, ngăn ngừa tai biến do độc tính của thuốc sử dụng.
3. Tự đánh giá việc thực hiện:
- Việc thực hiện đề tài được sự ủng hộ, nhất trí c
ủa ban lãnh đạo và Hội đồng nghiên

cứu khoa học, các khoa lâm sàng tại những bệnh viện cùng tham gia nghiên cứu. Đó
là thuận lợi rất lớn cho việc tiến hành đề tài.
- Tuy nhiên, do nhân sự trực tiếp tiến hành nghiên cứu rất giới hạn, sự theo dõi chặt
chẽ quy trình chỉ ở mức tương đối. Thành công của nghiên cứu chính là bước đầu
giới thiệu và chứng minh được sự cần thiềt của các quy trình theo dõi giám kiểm
nồng độ thuốc có giới hạn trị liệu hẹp với một số cơ sở điều trị trong thành phố.
4. Các đề xuất và đề nghị
- Các bệnh viện đã áp dụng bước đầu quy trình TDM thuộc đề tài nghiên cứu sẽ tiếp
tục quan tâm và thúc đẩy, tạo điều kiện cho các nghiên cứu cấp cơ sở thực hiện việc
hoàn chỉnh, thực tế hóa quy trình hơn nữa và đưa quy trình trở thành thường quy
trong trị liệu.
- Đề nghị có sự quan tâm tăng cường đội ngũ Dượ
c lâm sàng để hỗ trợ tích cực cho
việc thực hiện quy trình TDM các thuốc .


Nhóm thực hiện đề tài


1. ĐẶT VẤN ĐỀ - MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI
Sử dụng thuốc hiệu quả và an toàn là vấn đề luôn được chú trọng trong quá trình
điều trị. Ngoài việc sử dụng đúng thuốc, người bệnh cần được chỉ định liều dùng
thích hợp sao cho nồng độ thuốc đủ để cho tác dụng mong muốn, đồng thời hạn chế
tối đa độc tính hay tác dụng phụ
. Để thuận lợi cho việc sử dụng thuốc, người ta
thường dùng liều chuẩn trong trị liệu, tuy nhiên dược động học của một thuốc phụ
thuộc nhiều yếu tố (tình trạng sinh lý, bệnh lý,…) nên nồng độ thuốc tại nơi tác động
với cùng một liều điều trị có khi rất khác nhau giữa các cá thể. Điều này sẽ trở nên
nghiêm trọng trong trường hợp các
thuốc có giới hạn trị liệu hẹp. Hầu hết những

trường hợp sử dụng liều không phù hợp của các thuốc này dẫn đến tác dụng phụ -
độc tính của thuốc và bệnh nhân phải được chữa trị kịp thời cũng như kéo dài thời
gian nằm viện.
Tại Việt Nam, đã có một vài nghiên cứu đơn lẻ ban đầu về theo dõi nồng độ thuốc
trong điều trị như cyclosporine (Phan Thị Danh, 2002), digoxin (Bùi Tùng Hiệp,
2004), gentamicin (Nguyễn Hương Thảo, 2005). Các nghiên cứu trên bước đầu đã
cho một số kết quả thực tiễn nhưng chưa đưa ra được mô hình hoạt động và các qui
trình hướng dẫn thực hiện việc theo dõi nồng độ thuốc để có thể áp dụng cho hệ
thống các bệnh viện và các cơ sở điều trị. Do đó, việc xây dựng qui trình theo dõi tr
ị
liệu tại bệnh viện bằng cách định lượng nồng độ các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp
trong máu của bệnh nhân giúp nâng cao hiệu quả trị liệu, đồng thời theo dõi độc tính
dựa trên nồng độ thuốc là vấn đề cần thiết, phù hợp với xu hướng phát triển đi lên
trong lãnh vực y dược và nhằm đạt tới mục tiêu cuối cùng là vì lợi ích của người
b
ệnh.
Trong tình hình thực tế Việt Nam, với Dược lâm sàng chỉ đang ở giai đoạn ban đầu,
mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi khi thực hiện đề tài này là:
- Góp phần nâng cao chất lượng điều trị, đảm bảo việc sử dụng thuốc cho bệnh nhân
an toàn, hiệu quả và hợp lý, đáp ứng yêu cầu của chính sách quốc gia về thuốc.
- Xây dựng qui trình định lượng nồng độ các thuốc có giớ
i hạn trị liệu hẹp trong
máu bệnh nhân, từ đó hiệu chỉnh liều lượng thích hợp cho từng cá thể bệnh nhân,
đồng thời theo dõi độc tính dựa trên nồng độ thuốc đo được.
Với mục tiêu nghiên cứu nêu trên, đề tài đã được thực hiện với các nội dung cụ thể
như sau:
• Theo dõi nồng độ của các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp thuộc nhóm
Aminoglycosid (gentamicin, amikacin và tobramycin), vancomycin,
theophyllin và digoxin thường được sử dụng tại bệnh viện.
• Dựa trên các kết quả xét nghiệm, đề nghị hiệu chỉnh liều lượng phù hợp cho

từng cá thể bệnh nhân đồ
ng thời với việc theo dõi hiệu quả lâm sàng,
• Đề xuất qui trình theo dõi trong trị liệu của các thuốc nghiên cứu với điều
kiện thực tiễn Việt Nam.
• Bước đầu áp dụng các qui trình TDM đề nghị để rút ra những kinh nghiệm
thực tiễn nhằm tiến đến việc mở rộng việc ứng dụng quy trình tại các cơ sở
điều trị khác.
2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. TỔNG QUAN VỀ TDM
2.1.1. Sự ra đời và phát triển của TDM [3, 11, 15]
Việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug Monitoring - TDM) đã có
sự phát triển rõ rệt trong vòng hơn 50 năm qua và hiện nay là hoạt động chính của
các phòng thí nghiệm lâm sàng trên thế giới. Trước những năm 1950, liều sử dụng
thường được điều chỉnh theo kinh nghiệm, dựa vào những đáp ứng trên lâm sàng, từ
đó tăng hay giảm liều cho phù hợp. Tuy nhiên, việc đ
ánh giá này không thể thực
hiện được khi biểu hiện về mặt dược lí không rõ ràng, khó xác định, hoặc độc tính
của thuốc chỉ biểu hiện khi đã ở giai đoạn nặng hay không hồi phục. Cuối những
năm 1940, Marshall lần đầu tiên tiến hành theo dõi hoạt tính của một thuốc dựa vào
nồng độ trong huyết tương. Từ đó người ta nhận thấy việc xác định nồng độ
thuốc
trong huyết tương có thể là thông số tốt hơn giúp đánh giá đáp ứng của việc điều trị
trong những trường hợp như vừa nêu trên.
Như vậy, kể từ những năm 1970 - 1980, việc thực hiện theo dõi nồng độ thuốc bắt
đầu được tiến hành ở nhiều phòng thí nghiệm lâm sàng do sự kết hợp những nguyên
nhân sau:
- Sự phát triển của ngành dược lâm sàng cùng vớ
i những kiến thức ngày càng sâu sắc
hơn về dược động học và dược lực học.
- Sự ra đời của nhiều thuốc mới với hiệu quả điều trị tốt nhưng có khoảng trị liệu hẹp.

- Sự phát triển của các kĩ thuật phân tích định lượng nhanh, nhạy và đặc hiệu.
- Việc ứng dụng công nghệ thông tin vào việc xử lý số liệu để thiết kế liều.
2.1.2. Cơ sở thực hiện TDM [15]
Các nhà lâm sàng nhận thấy với cùng mộ
t liều chỉ định, các bệnh nhân có thể cho
các đáp ứng khác nhau, một số cho hiệu quả điều trị, một số không đáp ứng hoặc thể
hiện các tác dụng phụ có hại.
Từ đó, các nhà lâm sàng đưa ra 3 giả định làm nền tảng cho việc sử dụng các phép
đo nồng độ thuốc huyết thanh trong TDM:
- Việc cá thể hóa liều dùng dựa trên nồng độ thuốc trong huyết thanh có thể giúp
điều chỉnh sự biến thiên dược động học của thuốc ở từng bệnh nhân.
- Nồng độ thuốc huyết thanh là một chỉ dấu tốt hơn liều dùng về đáp ứng của bệnh
nhân.
- Có mối liên hệ rõ ràng giữa nồng độ thuốc huyết thanh và đáp ứng dược l ý.
Trong phối hợp đơn giản nhất, liều dùng - nồng độ thuốc - đáp ứ
ng của thuốc liên
quan với nhau theo hình 2.1:




Hình 2.1. Sơ đồ biểu diễn mối liên hệ giữa liều dùng,
nồng độ thuốc trong máu và đáp ứng dược lý
Trong phối hợp này, (A) và (B) được xem như 2 pha dược động học và dược lực học
của mối liên hệ liều dùng - đáp ứng. Pha dược động bao gồm các quá trình hấp thu,
phân bố, chuyển hóa, thải trừ và thay đổi đáng kể giữ
a các bệnh nhân. Pha dược lực,
mặc dù cũng dễ bị tác động của nhiều yếu tố và thay đổi theo từng bệnh nhân, nhưng
được cho là ít biến động hơn pha dược động.
2.1.3. Khái niệm về khoảng trị liệu [15]

- Khoảng trị liệu là một khái niệm mang tính xác suất hơn là một khái niệm tuyệt đối.
Vì vậy, “khoảng trị liệu” thường được tham khảo để miêu tả thự
c tế một khoảng
nồng độ thuốc- trong khoảng này khả năng có được đáp ứng lâm sàng mong muốn
Liều dùng
Nồng độ thuốc trong máu Đáp ứng dược lý
(B) (A)
Cá thể hóa liều dùng Theo dõi hiệu quả điều trị
tương đối cao và khả năng gặp phải những độc tính không mong muốn tương đối
thấp.
- Đối với các thuốc có khoảng trị liệu hẹp, những biến thiên dược động học trong
mỗi bệnh nhân và giữa các bệnh nhân có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến việc điều
trị dựa trên liều chuẩn, lúc đó khái niệm về khoảng trị liệu và chiến lược n
ồng độ
thuốc mục tiêu mới có ý nghĩa.
- Các nghiên cứu mô tả quan hệ nồng độ thuốc trong huyết thanh/đáp ứng dược lý
thường được thực hiện với cỡ mẫu tương đối nhỏ và thường gặp phải những yếu
kém khi thiết kế nghiên cứu, làm hạn chế những kết luận khái quát. Đây là một lý do
rất quan trọng về bản chất xác suất của kho
ảng trị liệu khiến người ta thường gặp
khó khăn khi đưa ra những tuyên bố có giá trị pháp lý về các khoảng trị liệu.
- Thậm chí khi các nghiên cứu được thiết kế hợp lý, chúng cũng có thể được thực
hiện trên các nhóm dân số bệnh nhân khác với nhóm dân số mà nhà lâm sàng dự
định sử dụng.
- Mặc dù bệnh nhân có thể biểu hiện đáp ứng về hiệu quả và an toàn ở nồng độ thuố
c
trong huyết thanh nằm ngoài khoảng điều trị bình thường, nhưng cần thiết phải chú ý
rằng điều này có thể cho thấy có một khoảng trị liệu riêng biệt cho bệnh nhân và nên
chú ý khi điều chỉnh chế độ liều trong suốt quá trình theo dõi.
2.1.4. Các lý do đo nồng độ thuốc trong huyết thanh [15]

Đo nồng độ thuốc trong huyết thanh là hoạt động nghiên cứu nhằm cung cấp những
dữ liệu c
ơ sở của thuốc (áp dụng khi nghiên cứu thuốc mới). Đối với TDM, những
trường hợp phổ biến mà việc đo nồng độ thuốc trong huyết thanh của bệnh nhân là
cần thiết gồm có:
- Để cung cấp thêm thông tin hữu ích cho việc xác định tình trạng bệnh nhân. Nồng
độ thuốc được kết hợp với những dữ liệu lâm sàng khác để giúp người thầy thuốc
xác định mứ
c độ đáp ứng của bệnh nhân: Những tác động có hại có phải là hậu quả
của nồng độ thuốc quá cao? Nồng độ thuốc có phù hợp với với khoảng nồng độ mục
tiêu không? Đáp ứng kém ở bệnh nhân có phải do nồng độ dưới khoảng trị liệu
không?
- Tạo cơ sở cho việc cá thể hóa liều dùng của bệnh nhân. Chúng ta biết có một số
yế
u tố làm thay đổi dược động học của bệnh nhân và làm cho việc xác định liều ban
đầu trở nên khó khăn hơn như: tuổi tác, chế độ ăn, hút thuốc, sự suy giảm chức năng
thận, gan, tim và chức năng tuyến giáp.
- Để xác định sự thay đổi về dược động học của thuốc có thể xảy ra trong suốt quá
trình điều trị (do tình cờ hoặc do thay đổi tình trạng sinh lý, thay đổi chế độ ăn hay
do bệnh nhân được chỉ định thêm thuốc làm thay đổi dượ
c động học cơ bản của
thuốc đang theo dõi).
- Đánh giá sự tuân thủ thuốc của bệnh nhân.
2.1. 5. Một số yếu tố làm giới hạn việc thực hiện TDM [15]
- TDM rất tốn kém về các khoản thiết bị, vật tư, con người để thực hiện xét nghiệm
và diễn dịch kết quả cũng như cho việc đầu tư vào nghiên cứu để thu nhận
được dữ
liệu cần thiết về nồng độ/đáp ứng.
- Một số thuốc có khoảng trị liệu rộng thì việc dùng một tiêu chuẩn đánh giá trung
gian như nồng độ thuốc trong huyết thanh là không cần thiết.

- Bệnh nhân có thể rơi vào nhóm dân số mà các nghiên cứu trước chưa đề cập đến.
- Một số thuốc có các tiêu chuẩn đánh giá trung gian về đáp ứng hiệu quả h
ơn (như:
huyết áp, thời gian đông máu,…).
2.1.6. Các trường hợp cần theo dõi trị liệu [15]
Theo dõi trị liệu thường được tiến hành trong các trường hợp sau:
- Có tương quan giữa nồng độ thuốc trong dịch sinh học với tác dụng trị liệu.
- Trên lâm sàng không xác định được mối liên quan giữa liều dùng và đáp ứng
điều trị.
- Có nhiều dao động trong chuyển hóa giữa các cá thể khác nhau.
- Tình trạng bệnh nhân không ổn đị
nh và không đáp ứng với chế độ điều trị.
- Không theo dõi được hiệu quả trị liệu qua các thông số thay thế khác.
- Thuốc có khoảng trị liệu hẹp.
- Thuốc có độc tính cao và độc tính liên quan đến nồng độ thuốc trong máu.
- Thuốc chuyển hóa thành chất không hoạt tính trong cơ thể.
- Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận khi dùng cho bệnh nhân suy thận.
- Thuốc chuyển hóa mạnh ở gan và thải trừ ch
ủ yếu qua đường mật trong trường hợp
suy gan.
- Có tương tác của hai hay nhiều thuốc trong điều trị phối hợp.
- Nghi ngờ việc tuân thủ sử dụng thuốc của bệnh nhân.
- Có phương tiện định lượng thích hợp, chính xác, nhanh chóng và ít tốn kém.
2.1. 7. Các trường hợp không nên áp dụng theo dõi trị liệu [15]
- Định lượng nồng độ quá thường xuyên: không thu thập được thêm thông tin mà chỉ
làm tăng chi phí.
- Không áp dụng cho bệnh nhân đáp ứng tốt với trị liệu.
- Không áp dụng cho trường hợp không có liên quan giữa nồng độ thuốc và đáp ứng
trị liệ
u.

- Không áp dụng cho các thuốc có biểu hiện dược lý ngắn hạn.
2.1.8. Thời điểm đo nồng độ thuốc trong huyết thanh [15]
- Khi cần cá thể hóa liều dùng, nồng độ thuốc trong huyết thanh đôi khi được đo sớm
sau khi bắt đầu phác đồ, để xác định các thông số dược động chuyên biệt của bệnh
nhân, từ đó điều chỉnh chế độ liều thích hợp cho bệnh nhân.
- Nh
ưng khi mục đích là kiểm tra mối liên hệ giữa nồng độ thuốc trong huyết thanh
với khoảng nồng độ mong muốn, việc lấy mẫu để đo thường được đợi đến khi đạt
được trạng thái ổn định của nồng độ thuốc trong máu (thường là sau 4-5 T
1/2
).
2.1.9. Các thuốc thường được làm TDM [13]
Bảng 2.1. Một số thuốc cần theo dõi trị liệu
Nhóm thuốc Các thuốc trong nhóm
Thuốc tim mạch Digoxin, quinidine, aminodarone, procainamide, N-acetyl-
procainamide, flecainamide, mexilitine, propafenone,
propranolol,…
Kháng sinh Aminoglycosid (gentamicin, tobramycin, amikacin,
kanamycin), vancomycin, chloramphenicol,…
Thuốc chống động kinh Phenobarbital, phenytoin, valproic acid, carbamazepin,
ethosuximide, gabapentin, lamotrigine, primidon, clonazepam,
felbamate, bromide,…
Thuốc giãn phế quản Theophylline, caffeine,…
Thuốc ức chế miễn dịch Cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, mycophenolic acid,…
Thuốc chống ung thư Methotrexate
Thuốc tâm thần Lithium, desipramine, imipramine, trimipramine, amitriptyline,
nortriptyline, doxepin, fluoxetin, …
2.1.10. Hiệu quả lâm sàng và hiệu quả kinh tế của TDM [15]
- Giá trị của TDM thể hiện qua các hiệu quả trực tiếp trên bệnh nhân (như: làm giảm
độc tính, giảm mức độ nặng hoặc sự rút ngắn thời gian điều trị) hoặc gián tiếp (như:

tỷ lệ nồng độ thuốc trong huyết thanh nằm trong khoảng điều trị tăng lên, việc sử
dụng thuốc thích hợp và diễn dịch tốt hơn về nồng độ thuốc trong huyết thanh của
nhà lâm sàng).
- Các phân tích meta đã cho thấy rằng TDM làm giảm số bệnh nhân bị ngộ độc thuốc
và đảm bảo số bệnh nhân có nồng độ thuốc trong huyết thanh nằm trong khoảng điề
u
trị cao hơn khi so với những bệnh nhân cũng được chỉ định cùng một loại thuốc
nhưng không được hưởng lợi ích của TDM. [13], [17]
- Ngoài ra, các nghiên cứu khác cũng đã chỉ ra rằng lợi ích kinh tế hay lợi ích trị liệu
của TDM hoặc cả hai lợi ích trên đã cải thiện chất lượng chăm sóc sức khỏe cũng
như đem lại lợi ích cho xã hội. [5], [15]
2.1.11. Đánh giá hiệu qu
ả điều trị và hiệu chỉnh liều [15]
Để đánh giá hiệu quả điều trị và hiệu chỉnh liều, người thấy thuốc trên lâm sàng
thường dựa vào tác dụng dược lý như:
+ Theo dõi hiệu quả điều trị: giảm các cơn đau thắt ngực, hạ nhiệt, giảm đau, kháng
viêm,…
+ Theo dõi sự thay đổi các thông số sinh hóa: như dựa trên ion đồ khi điều trị v
ới
thuốc lợi tiểu, dựa trên đường huyết khi điều trị với thuốc hạ đường huyết,…
- Nồng độ thuốc trong huyết tương: thường ít sử dụng hơn phương pháp theo dõi tác
dụng dược lý. Tuy nhiên, theo dõi nồng độ trong trị liệu đóng một vai trò quan trọng
trong nhiều trường hợp mà việc theo dõi tác dụng dược lý không thể thực hiện được.
- Việc định lượng nồng
độ thuốc trong máu không phải lúc nào cũng cần thiết, ví dụ
như trường hợp bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị. Hình 2.2 gợi ý khi nào cần, khi
nào không cần định lượng nồng độ thuốc trong huyết thanh và hướng điều trị.


2.1.12. Thông tin cần thiết để xây dựng quy trình định lượng thuốc trong huyết

tương [9], [15]
Để xử lý chính xác kết quả định lượng thuốc trong huyết tương hoặc huyết thanh ta
cần phải có các thông tin về bệnh nhân và thuốc sử dụng:
- Thông tin liên quan đến bệnh nhân:
+ Chẩn đoán bệnh.
+ Triệu chứng biểu hiện do tác dụng phụ của thuốc.
+ Thông tin về tuổi tác, chiều cao, cân nặng, giới tính,…
+ Thông tin thích hợp v
ề xét nghiệm cận lâm sàng.
+ Thông tin các quá trình dược động: hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ.
+ Thông tin về môi trường: nhiễm trùng, nghiện rượu, nghiện thuốc lá.
+ Thuốc sử dụng chung: thuốc lợi tiểu, kháng sinh, corticoid,…
Liều bình thường
Hiệu quả lâm sàng
Kiểm soát tốt
Không kiểm
soát tốt
Có dấu hiệu
quá liều
Định lượng nồng độ thuốc trong huyết thanh
Vô ích Cần thiết Cần thiết
Cao
Bình Bình
Thấp
Tiếp tục điều
trị với liều cũ
Giảm liều
Tìm nguyên
nhân khác
Đổi hoặc phối

hợp thuốc
Tăng liều
Hình 2.2. Sơ đồ theo dõi trị liệu trên lâm sàng
- Thông tin liên quan đến thuốc:
+ Biệt dược, dạng bào chế, đường sử dụng.
+ Liều lượng và khoảng cách sử dụng thuốc.
+ Khoảng cách thời gian từ lần sử dụng thuốc sau cùng đến khi lấy mẫu.
2.1.13. Các phương pháp định lượng thường dùng theo dõi nồng độ
trị liệu [23], [25]:
Có 2 nhóm phương pháp định lượng thường dùng trong việc theo dõi trị liệu:
Các phương pháp miễn dịch:
+ Phương pháp miễn d
ịch huỳnh quang phân cực
(FPIA - Fluorescence Polarization Immunoassay)
+ Phương pháp miễn dịch liên kết với enzyme
(ELISA - Enzyme Linked Immunosorbent Assay)
+ Phương pháp vi hạt miễn dịch men
(MEIA - Microparticle Enzyme Immunoassay)
+ Phương pháp miễn dịch đa enzyme
(EMIT - Enzyme Multiplied Immunoassay)
+ Phương pháp miễn dịch phóng xạ
(RIA - Radioimmunoassay)
+ Phương pháp miễn dịch phản ứng với apoenzyme
(ARIS - Apoenzyme Reactivation Immunoassay System)
Các phương pháp sắc ký:
+ Phương pháp sắc ký khí lỏng
(GLC - Gas-Liquid Chromatography)
+ Phương pháp sắc ký lỏng
(LC - Liquid Chromatography)
+ Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

(HPLC - High Performance Liquid Chromatography)
* Các yếu t
ố để lựa chọn phương pháp định lượng thích hợp:
- Độ chính xác, độ tin cậy, độ đặc hiệu và độ nhạy của phương pháp.
- Có tính thực tế cao: dễ thực hiện, thuận lợi về thời gian phân tích, thể tích mẫu cần
thiết, sự chuẩn hóa.
- Trang thiết bị sẵn có ở phòng thí nghiệm.
- Số lượng thuốc có thể định lượng trên cùng hệ thống.
- Tiết kiệm về mặt chi phí: chi phí mua thiết bị, thuốc thử, chi phí kiểm tra chất
lượng, chi phí cho nhân công,…
2.2. TỔNG QUAN VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CÁC THUỐC TIẾN HÀNH
NGHIÊN CỨU TRONG ĐỀ TÀI:
2.2.1. Digoxin [16]
2.2.1.1. Các thông số dược động chính:
Bảng 2.2. Tóm tắt các thông số dược động học của digoxin trên người lớn
Thông số dược động Dân số bình thường Dân số đặc biệt
Sinh khả dụng 70% (viên nén)
85% (cồn ngọt)
95% (viên nang)
80% (tiêm bắp)
Giảm khi dùng chung với các antacid chứa
nhôm, sản phẩm chứa kaolin-pectin; tăng
khi dùng cùng tetracycline, gentamicyn,
macrolide.
t
max
(thời gian
đạt nồng độ đỉnh)
V
d

(thể tích phân bố)
40-60 phút

7-10 L/kg
Giảm trong trường hợp suy thận, nhược
giáp, bệnh nhân lớn tuổi, bệnh nhân đang
dùng quinidine, tăng trong trường hợp thai
kỳ, cường giáp, phù nặng.
Gắn protein
huyết tương
25%
Nồng độ trị liệu
huyết tương
0,5-2,0 ng/ml Thay đổi đáp ứng ở bệnh nhân rối loạn điện
giải.
T1/2 36 giờ Kéo dài ở người bệnh thận, bệ
nh nhân lớn
tuổi và suy tim nặng; giảm ở thai kỳ.
Đường đào thải
chủ yếu
Thận, dạ dày-ruột
Tổng độ thanh thải
của cơ thể
180 ml/phút/m
2

Độ thanh thải qua thận 140 ml/phút/m
2

Phần trăm đào thải

trong nước tiểu ở dạng
không đổi:

- Liều IV 72%
- Liều PO 54%
Phần trăm đào thải
qua thận
75%
Tham gia chu kỳ
gan-ruột
≤ 30%
Khả năng qua
nhau thai
Có
Điều chỉnh liều
đối với suy thận
Có Khi chức năng thận giảm, sự chuyển hóa
qua gan và đào thải thuốc qua phân sẽ tăng;
các thuốc như indomethacin, cyclosporine,
quinidine và spironolactone làm gi
ảm đào
thải digoxin qua thận.
2.2.1.2. Theo dõi nồng độ Digoxin trong trị liệu:
Thời điểm lấy mẫu
- Trạng thái ổn định đạt được sau 4-5 lần T1/2. Tuy nhiên, thời điểm lấy mẫu thích
hợp phải đợi đến trạng thái cân bằng giữa nồng độ digoxin trong huyết thanh và tại
cơ tim, ít nhất là 4 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc 8-12 giờ sau liều uống. Theo các
hướng dẫn lâm sàng, thời điểm lấy mẫu tố
t nhất là ngay trước khi dùng liều kế tiếp.
- Mẫu máu để theo dõi nồng độ digoxin trong huyết thanh thông thường nên được

lấy từ 7-14 ngày sau khi bắt đầu hoặc thay đổi chế độ liều duy trì. Ở bệnh nhân suy
thận giai đoạn cuối, có thể cần 15-20 ngày để đạt đến trạng thái ổn định.
- Có thể lấy các mẫu huyết thanh trong vòng 24 giờ sau liều loading ban đầu để quan
sát mối liên hệ giữa nồng độ
digoxin huyết thanh và đáp ứng dược lý.
Nồng độ digoxin huyết thanh:
- Việc định lượng nồng độ digoxin trong huyết thanh có thể giúp ích cho các nhà lâm
sàng trong việc xác định một phác đồ digoxin thích hợp và xác định khả năng ngộ
độc digoxin ở bệnh nhân. Nồng độ digoxin huyết thanh được khuyến cáo là 0,8-2,0
ng/ml.
- Khoảng 2/3 bệnh nhân trưởng thành được xem là dùng vừa đủ lượng digoxin
(không có bằng chứng ngộ độc) có nồng độ thuốc huyết thanh nằm trong kho
ảng
0,8-2,0 ng/ml. Digoxin cũng có thể đem đến những lợi ích trên lâm sàng ở ngay
nồng độ nhỏ hơn 0,8 ng/ml. Khoảng 2/3 bệnh nhân trưởng thành có những biểu hiện
ngộ độc có nồng độ digoxin huyết thanh lớn hơn 2,0 ng/ml. Tuy nhiên, vì có đến 1/3
bệnh nhân biểu hiện ngộ độc ở ngay nồng độ thấp hơn 2,0 ng/ml, nên giá trị nồng độ
digoxin < 2,0 ng/ml vẫn không loại trừ được khả năng bệnh nhân có biểu hiện ho
ặc
triệu chứng ngộ độc liên quan đến việc điều trị bằng digoxin.
Do đó, nồng độ thuốc trong huyết thanh của digoxin luôn được phân tích cùng với
tình trạng bệnh nhân trên lâm sàng và không nên chỉ dựa vào kết quả định lượng để
quyết định tăng hoặc giảm liều digoxin cho bệnh nhân.
- Sự khác biệt giữa nồng độ thuốc trong huyết thanh và đáp ứng lâm sàng có thể do
những khả nă
ng sau:
• Vấn đề về kỹ thuật trong quá trình định lượng.
• Thời gian lấy mẫu không hợp lý.
• Sử dụng một glycosid trợ tim khác cùng với digoxin.
• Các điều kiện làm thay đổi sự nhạy cảm của bệnh nhân với digoxin.

• Nồng độ digoxin huyết thanh có thể giảm trong quá trình vận động thể lực mà
không có bất cứ thay đổi nào về hiệu quả điều trị đi kèm trên lâm sàng do làm
tăng khả năng gắn kết của digoxin vào cơ xương.
Các nghiên cứu gần đ
ây đã cũng cố vai trò của digoxin trong điều trị suy tim với
phát hiện digoxin không chỉ làm giảm tỷ lệ nhập viện mà còn cải thiện tỷ lệ tử vong
ở bệnh nhân suy tim: Phân tích meta gần đây từ các nghiên cứu lớn (như nghiên cứu
DIG-Digitalis Investigation Group) cho thấy với nồng độ digoxin huyết thanh thấp
(0,5-0,9 ng/ml), việc sử dụng digoxin sẽ gắn liền với sự giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ

nhập viện do mọi nguyên nhân khi so với nhóm bệnh nhân sử dụng placebo. Kết
luận này cũng được khẳng định ở nhóm bệnh nhân suy tim từ 65 tuổi trở lên. [14]
2.2.2. Theophylline:
2.2.2.1. Các thông số dược động chính:[6]
Bảng 2.3. Tóm tắt các thông số dược động học của theophylline trên người lớn
Thông số dược động Giá trị trung bình
T
max
(thời gian đạt nồng độ đỉnh)




1-2h (dung dịch uống)
1-2h (viên nén phóng thích nhanh)
3-6h (viên nén phóng thích kèo dài)
4-10h (viên nén phóng thích chậm)
11-15h (viên nén phóng thích cực chậm)
V
d

(thể tích phân bố) 0,3-0,7 L/kg
Chuyển hóa 90% qua gan
Hệ số thanh thải creatinine 0,65 ml/phút/kg
T1/2 7-8 giờ
MEC
MTC
5 µg/mL
20 µg/mL



Bảng 2.4. Thông số dược động học của theophylline trên các đối tượng khác [15]
Đối tượng Vd (L/kg)
Cl
(mL/phút/kg)
Trẻ sơ sinh 0,69 ± 0,95 0,29 – 0,8
Trẻ em từ 1-9 tuổi 0,3 – 0,7 1,45
Trẻ em từ 9 – 12 tuổi 0,3 – 0,7 1,15
Trẻ vị thành niên (12 – 16 tuổi) 0,3 – 0,7 0,9
Người lớn có hút thuốc 0,3 – 0,7 1,2
Người lớn không hút thuốc 0,3 – 0,7 0,9
Bệnh nhân suy tim sung huyết, bệnh tâm phế 0,48 – 1,2 0,36
Bệnh nhân xơ gan 0,45 – 0,64 0,36

2.2.2.2. Sự thải trừ theophylline ở các đối tượng đặc biệt: [15], [18]
- Người lớn tuổi: độ thanh thải giảm khoảng 30% ở người trên 60 tuổi khỏe mạnh so
với người trưởng thành khỏe mạnh.
- Trẻ em: độ thanh thải theophylline ở trẻ sơ sinh rất thấp, đạt giá trị tối đa khi trẻ
được 1 tuổi và duy trì tương đối hằng định đến 9 tuổi. Sau đó độ thanh th
ải giảm dần

khoảng 50% đến giá trị độ thanh thải của người trưởng thành ở độ tuổi 16.
- Không có sự khác biệt có ý nghĩa trên lâm sàng về độ thanh thải của theophylline
giữa nam và nữ. Tuy nhiên có những báo cáo cho thấy độ thanh thải theophylline
giảm đáng kể ở phụ nữ mang thai 3 tháng cuối.
- Bệnh nhân suy giảm chức năng thận:
+ Ở người lớn và trẻ em trên 3 tháng tuổi: khoảng 10% theophylline bài tiết dạng
không
đổi và chất chuyển hóa có hoạt tính của theophylline (caffein, 3MX) không
tích lũy đến nồng độ có ý nghĩa trên lâm sàng ngay cả ở bệnh nhân suy thận giai
đoạn cuối.
+ Ở trẻ sơ sinh: khoảng 50% theophylline được đào thải ở dạng không đổi qua nước
tiểu. Do đó cần giảm liều và theo dõi nồng độ theophylline cẩn thận ở trẻ sơ sinh có
chức năng thận suy giảm.
- Bệnh nhân suy giảm chức năng gan (x
ơ gan, viêm gan cấp, ứ mật) có độ thanh thải
theophylline giảm đến 50% hoặc hơn.
- Bệnh nhân suy tim sung huyết có độ thanh thải theophylline giảm đến 50% hoặc
hơn, tùy vào mức độ trầm trọng của bệnh.
- So với người không hút thuốc, độ thanh thải theophylline tăng 50% ở người trẻ hút
thuốc và xấp xỉ 80% ở người lớn tuổi hút thuốc. Hút thuốc thụ động cũng có thể làm
tăng độ thanh thải theophylline lên đến 50% và ngưng hút thuốc trong 1 tuần có thể
làm giảm 40%.
- Cường độ và th
ời gian sốt tương quan với mức độ giảm của độ thanh thải
theophylline. Sốt trên 39°C trong ít nhất 24 giờ có sự gia tăng có ý nghĩa lâm sàng
của nồng độ theophylline trong huyết thanh.
2.2.2.3. Theo dõi nồng độ theophylline trong trị liệu:
Khoảng trị liệu: [7], [12], [19]
Khoảng trị liệu thường quy của theophylline trong điều trị hen và COPD là 10 – 20
µg/mL, tuy nhiên gần đây có xu hướng áp dụng khoảng nồng độ mục tiêu 5 – 15

µg/mL nhằm tránh xảy ra độc tính, nhấ
t là những bệnh nhân điều trị ngoại trú.
Khoảng trị liệu của theophylline trong điều trị ngưng thở ở trẻ sơ sinh là 5 – 12
µg/mL.
Hiệu chỉnh liều: [2], [10], [15]
Bảng 2.5. Hướng dẫn điều chỉnh liều theophylline
Nồng độ đỉnh
(µg/mL)
Điều chỉnh liều
< 5 Tăng liều 25%, kiểm tra lại nồng độ sau 3 ngày
5 – 9,9
Tăng liều 25% khi chưa kiểm soát tốt triệu chứng, kiểm tra lại nồng
độ sau 3 ngày và sau mỗi 6 - 12 tháng
10 – 14,9
Duy trì liều hiện tại nếu kiểm soát được triệu chứng và bệnh nhân
dung nạp tốt, kiểm tra lại nồng độ mỗi 6 - 12 tháng.
Nếu không kiểm soát được triệu chứng thì nên xem xét việc sử dụng
thêm thuốc khác.
15 – 19,9 Xem xét việc giảm 10% liều dù bệnh nhân chịu được liều hiện tại
20 – 24,9
Giảm 25% liều dù bệnh nhân không có biểu hiện của tác dụng phụ.
Kiểm tra nồng độ sau 3 ngày.
25 – 30
Bỏ liều kế tiếp, giảm liều tiếp theo 25% dù bệnh nhân không có biểu
hiện của tác dụng phụ.
Kiểm tra nồng độ sau 3 ngày.
Điều trị triệu chứng nếu có biểu hiện ngộ độc.
> 30
Điều trị triệu chứng nếu có biểu hiện ngộ độc.
Nếu tiếp tục sử dụng, giảm liều tiếp theo ít nhất 50%.

Kiểm tra nồng độ sau 3 ngày.

2.2.3. Các kháng sinh:
2.2.3.1. CÁC KHÁNG SINH NHÓM AMINOGLYCOSID [12]
(gentamicin, tobramycin, amikacin)
Bảng 2.6. Các thông số dược động chính của các aminoglycoside nghiên cứu
Thông số dược động Gentamicin Tobramycin Amikacin
Tmax sau khi tiêm bắp 30 - 60 phút 30 - 60 phút 30 - 60 phút
Vd (cần được hiệu chỉnh ở người
béo phì và /hoặc người có sự thay
đổi thể tích dịch ngoại bào)
0,25 L/ kg 0,25 L/ kg 0,25 L/ kg
Tỉ lệ gắn với protein huyết tương < 10% < 10% < 10%
Tỉ lệ thải trừ qua thận > 90% > 90% > 90%
T
1/2
Chức năng thận bình thường
Suy thận chức năng
2 - 3 giờ
30 - 60 giờ
2 - 3 giờ
30 - 60 giờ
2 - 3 giờ
30 - 60 giờ
Trường hợp cần theo dõi nồng độ aminoglycoside trong điều trị [5, 10]
- Bệnh nhân không đáp ứng với thuốc sau 48 giờ.
- Bệnh nhân có thể phải sử dụng thuốc trên 7 ngày.
- Bệnh nhân có thể bị độc tính nếu tiếp tục sử dụng thuốc.
- Bệnh nhân bị nhiễm trùng nguy hiểm tính mạng hoặc phải sử dụng liều tối đa
- Bệnh nhân bị phỏng nặng.

- Bệnh nhân có ch
ức năng thận bị rối loạn.
- Bệnh nhân thẩm phân máu.
Đối với các aminoglycoside: cần làm xét nghiệm đo BUN và creatinin huyết thanh
mỗi 2-3 ngày điều trị, kiểm tra chức năng thính giác và tiền đình hàng tuần và theo
dõi tương tác thuốc.
Khoảng trị liệu: [10]
+ Nồng độ gentamicin trong máu cần đạt
Nồng độ đáy: 0,5 - 2 µg/mL
Nồng độ đỉnh: 5 - 10 µg/mL
+ Nồng độ tobramycin trong máu cần đạt
Nồng độ đáy: 0,5 - 2 µg/mL
Nồng độ đỉnh: 5 - 10 µg/mL
+ Nồng độ amikacin trong máu cần đạt
Nồng độ đáy: < 5 µg/mL
Nồng độ đỉnh: 15 - 25 µg/mL
Đây chỉ là các giá trị trung bình. Trên thực tế, tùy tình trạng nhiễm trùng mà khoảng
trị liệu cần đạt cũng thay đổi cho phù hợp.
Ví dụ: Đối với gentamicin và tobramycin:
+ Nồng độ đỉnh:
Nhi
ễm trùng nặng: 5-8 µg/ml
Nhiễm trùng nguy hiểm đến tính mạng: 8-10 µg/ml
NT đường tiểu: 4-6 µg/ml
Phối hợp để trị NT Gram dương: 3-5 µg/ml
+ Nồng độ đáy:
Nhiễm trùng nặng: 0,5-1 µg/ml
Nhiễm trùng nguy hiểm đến tính mạng: 1-2 µg/ml
Hiệu chỉnh liều:
Cần hiệu chỉnh liều ở BN suy thận và/hay khi nồng độ thuốc đo được ở ngoài

khoảng trị
liệu.
Đối với gentamicin và tobramycin:
Nếu nồng độ đáy > 2 µg/mL: theo dõi chặt chẽ chức năng thận và thính lực, đề nghị
hiệu chỉnh liều (kéo dài khoảng cách dùng thuốc).
Nếu nồng độ đỉnh < 5 µg/mL:
- Nếu bệnh nhân vẫn đáp ứng tốt trên lâm sàng: có thể không cần hiệu chỉnh liều
- Nếu bệnh nhân đáp ứng kém hoặc không đáp ứng tăng liều, hiệu chỉnh nồng
độ
bằng thay đổi khoảng cách dùng thuốc:
Clcr 40-60 ml/ph: cho dùng thuốc mỗi 12 giờ
Clcr 20-40 ml/ph: cho dùng thuốc mỗi 24 giờ
Clcr 10-20 ml/ph: cho dùng thuốc mỗi 48 giờ
Clcr < 10 ml/ph cho dùng thuốc mỗi 72 giờ.
2.2.3.2. VANCOMYCIN [8]:
Bảng 2.7. Các thông số dược động chính của vancomycin
Thông số dược động Giá trị trung bình
Vd 0,7 L/ kg
Tỉ lệ gắn với protein huyết tương 55%
Tỉ lệ thải trừ qua thận 90%
T
1/2
(Chức năng thận bình thường) 4 - 6 giờ
Theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu:
Theo dõi trị liệu vancomycin cần thiết trong các trường hợp như sau:
• Dùng đồng thời với aminoglycosid hay amphotericin B: chỉ cần đo nồng độ đáy.
• Bệnh nhân có (hay có khả năng có) thông số dược động học bất thường.
• Bệnh nhân đang dùng phương pháp thẩm phân.
• Sử dụng liều cao hơn liều bình thường (người lớn > 20 mg/kg/liều, trẻ em > 60
mg/kg/li

ều). Đo nồng độ đáy và đỉnh giai đoạn khởi đầu. Không cần đo lặp lại
nếu tình trạng dịch cơ thể và chức năng thận ổn định.
• Sử dụng thuốc trong thời gian dài (>14 ngày): chỉ theo dõi nồng độ đáy.
• Bệnh nhân suy chức năng thận.
• Nhiễm trùng nặng đe dọa tính mạng: chỉ đo nồng độ đ
áy.
• Xác định lại bất thường về nồng độ thuốc trước đó.
• Trẻ sơ sinh.
Khoảng trị liệu: [10]
Nồng độ mong muốn của vancomycin trong máu tùy thuộc vào chủng vi khuẩn gây
bệnh. Hầu hết các nhà nghiên cứu đề nghị nồng độ đỉnh 30-40 mg/l (khoảng 5-8 lần
MIC), và nồng độ đáy 5-10 mg/l (khoảng 1-2 lần MIC) cho hầu hết các chủng vi
khuẩn thường gặp [28].
Bi
ện luận kết quả: nếu nồng độ đáy cao hơn nồng độ tối thiểu, khi đó bệnh nhân đã
được nhận đủ thuốc cho trị liệu. Nếu tình trạng nhiễm trùng không đáp ứng, bác sĩ
cần kéo dài thời gian hoặc chuyển sang hướng trị liệu mới.
3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Gồm các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp:
• Kháng sinh nhóm Aminoglycosid (gentamicin, tobramycin, amikacin) và
nhóm Glycopeptid: vancomycin.
• Theophyllin
• Digoxin
Việc theo dõi nồng độ thuốc được thực trên các bệnh nhân nội trú tại BV Chợ Rẫy
Tp Hồ chí Minh (giai đoạn 1) và áp dụng qui trình TDM được thực hiện tại BV Chợ
Rẫy BV Trưng vương và BV Nhân dân Gia định (giai đoạn 2).
3.2. PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH
Giai đoạn 1:
Đối với mỗi thuốc, chọn ngẫu nhiên 30 bệnh nhân (trưởng thành) nội trú theo các

điều kiện:
• Được chỉ định thuốc > 3 ngày
• Đối với aminoglycosid: có thể chọn bệnh nhân được chỉ định tiêm 2 lần hay 1
lần / ngày.
• Tuổi tác và giới tính: không phân biệt
• Loại trừ BN phải thẩm phân máu hay phúc mạc.
• Mỗi bệnh nhân được thực hiện các xét nghiệm về ch
ức năng gan, thận trước
khi bắt đầu trị liệu (hay trong vòng 24h sau khi bắt đầu điều trị).
• Mỗi thuốc được đo C đỉnh và C đáy vào thời điểm đạt mức nồng độ ổn định
trong máu.
C đáy: mẫu máu được lấy từ 0-30 phút ngay trước khi dùng liều kế tiếp
C đỉnh: mẫu máu được lấy sau khi tiêm IM 60 phút (aminoglycosid) hay sau tiêm
truyền IV 30 phút (vancomycin), sau khi uống 60 phút với theophylin phóng thích
nhanh và sau 4 gi
ờ với viên phóng thích chậm.
Thời điểm bắt đầu lấy máu để theo dõi trị liệu là 24 giờ đối với các aminoglycosid
(liều thứ 3) hay theophylin và > 30 giờ với vancomycin (liều thứ 5), ở ngày thứ 7 với
digoxin.