GIÁO TRÌNH DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y

GIÁO TRÌNH
DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y
1
MỤC LỤC
GIÁO TRÌNH 1
DƯỢC LÝ HỌC THÚ Y 1
MỤC LỤC 2
LỜI NÓI ĐẦU 7
BÀI MỞ ĐẦU 8
1. Khái niệm và nội dung môn dược lý học thú y 8
2. Lịch sử phát triển môn dược lý 9
Chương 1 13
PHẦN DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG 13
1.1. Tác dụng của thuốc và dược lực học 13
1.1.1. Nồng độ và tác dụng của thuốc 13
1.1.2. Chất chủ vận hay đồng vận (Agonist) và chất đối kháng (Antagonist) 14
1.1.3. Mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng 14
1.1.4. Dẫn truyền tín hiệu và tác dụng của thuốc 14
1.2. Dược động học 17
1.2.1. Sự hấp thu 17
1.2.2. Sự phân phối của thuốc 23
1.2.3. Chuyển hóa thuốc 25
1.2.4. Thải trừ 25
1.3. Cơ chế tác dụng của thuốc 27
1.3.1. Điều trị bằng thuốc và tầm quan trọng của các receptor 27
1.3.2. Phân tích số liệu kết hợp của thuốc với receptor 28
1.4. Các cách tác dụng của thuốc 30
1.5. Những yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc 32
Chương 2 36
THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN KINH THỰC VẬT 36
2.1.1. Các thuốc tác dụng muscarinic 36

2.1.2. Các thuốc tác dụng nicotinic 42
2.2. Thuốc tác dụng hệ adrenergic 48
2.2.1. Thuốc cường hệ adrenergic 48
2
2.2.2. Các thuốc phong tỏa adrenergic 59
Chương 3 65
THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG 65
3.1. Thuốc kích thích thần kinh trung ương 65
3.1.1. Các hợp chất xanthine 65
3.2. Thuốc ức chế thần kinh trung ương 68
3.2.1. Thuốc gây mê 68
3.2.1.1. Khái niệm gây mê 68
3.2.1.2. Các giai đoạn gây mê 69
3.2.1.3. Các loại thuốc mê 70
3.2.1.4. Cơ chế tác dụng của các thuốc gây mê 70
3.2.1.5. Các thuốc tiền gây mê 71
3.2.1.6. Các thuốc gây mê bay hơi 72
3.2.1.7. Các thuốc gây mê sử dụng tiêm 80
3.2.1.8. Các thuốc gây mê phân ly (Ketamine/ Tiletamine) 85
3.2.2. Thuốc tê 88
3.2.2.1. Những hiểu biết chung về thuốc tê 88
3.2.2.2 Các loại thuốc tê 91
3.2.2.3. Thuốc tê sử dụng bôi 93
3.2.3. Thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm phi steroid 95
3.2.3.1. Đặc điểm chung về thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm 95
3.2.3.2. Cơ chế tác dụng 96
3.2.3.3. Tác dụng dược lý 97
3.2.3.4. Sử dụng và dược động học 98
3.2.3.5. Tác dụng có hại 99
3.2.4. Các thuốc giảm đau 100

3.2.5. Các thuốc an thần và chống co giật 107
3.2.5.1. Benzodiazepine 107
3.2.5.2. Các dẫn xuất phenothiazine 109
3
3.2.6. Các thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm phi steroid 111
Chương 4 122
CÁC THUỐC SÁT KHUẨN VÀ TẨY UẾ 122
4.1. Thuốc sát khuẩn 122
4.1.1. Các chất oxy hóa 122
4.1.2. Các chất có hoạt tính bề mặt 129
4.1.3. Các thuốc kháng khuẩn khác 130
4.2. Thuốc tẩy uế ở pha bay hơi 130
Chương 5 131
THUỐC KHÁNG KHUẨN 131
5.1. Sulfamid (Sulfonamide ) 131
5.1.1. Các sulfamid kháng khuẩn 132
5.1.2. Các sulfamid có tiềm năng 138
5.2. Kháng sinh 140
5.2.1. Kháng sinh β-lactam 140
5.2.2. Aminoglycoside 158
5.2.3. Nhóm kháng sinh quinolone 166
5.2.4. Các kháng sinh tetracyline 173
5.2.5. Chloramphenicol và các kháng sinh cùng loại 182
5.2.6. Nhóm kháng sinh macrolide 185
5.2.7. Lincosamide 188
5.2.8. Polymyxin 191
5.2.9. Bacitracin 193
5.2.10. Nguyên tắc sử dụng và phối hợp kháng sinh 194
5.3. Thuốc chống nấm 195
5.3.1. Các kháng sinh Macrolide Polyene 196

5.3.2. Imidazole 200
5.3.3. Flucytosine 203
5.3.4. Griseofulvin 205
5.3.5. I ốt 207
4
5.4. Các thuốc kháng virus 207
5.4.1. Các thuốc tác động đến phiên mã của virus 207
5.4.2. Các thuốc tác dụng đến quá trình lắp ráp của virus 212
5.4.3. Các chất tăng đề kháng của vật chủ 213
Chương 6 215
THUỐC CHỐNG GIUN SÁN 215
6.1. Thuốc chống giun tròn 215
6.1.1. Các tetrahydropyrimidine (Morantel, pyrantel, oxantel) 215
6.1.2. Imidazothiazole 217
6.1.3. Benzimidazole 221
6.1.4. Macrolide Endectocide 226
6.2. Thuốc chống sán dây và sán lá 228
6.2.1. Thuốc chống sán dây 228
6.2.2. Thuốc chống sán lá 234
Chương 7 266
CÁC THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THỐNG CƠ QUAN 266
7.1. Các thuốc tác dụng trên hệ tuần hoàn 266
7.1.1. Các thuốc trợ tim glycoside 266
7.1.2. Các thuốc ức chế phosphodiesterase 268
7.1.3. Các dẫn xuất bipyridine amrinone và milrinone 269
7.1.4. Các chất chủ vận β-Adrenergic 269
7.1.5. Các thuốc điều trị loạn nhịp tim 270
7.1.6. Các chất ức chế chuyển đổi angiotensin 275
7.1.7. Các thuốc gây dãn mạch 277
7.1.8. Các thuốc tác dụng đến máu và các cơ quan tạo máu 278

7.2. Thuốc tác dụng điều chỉnh rối loạn hệ hô hấp 285
7.2.2. Thuốc giãn phế quản 286
7.2.3. Thuốc chống viêm 287
7.2.4. Các thuốc long đờm và bài tiết dịch nhầy 287
5
7.3. Các thuốc tác dụng điều chỉnh rối loạn hệ tiêu hóa 290
7.3.1. Thuốc gây nôn và chống nôn 290
7.3.2. Thuốc điều trị tiêu chảy 295
7.3.3. Các thuốc hỗ trợ nhu động đường tiêu hóa (Dạ dày đơn) 300
7.3.4. Các thuốc điều trị loét đường tiêu hóa (dạ dày đơn) 307
7.4. Thuốc lợi niệu 320
Chương 8 324
VITAMIN 324
8.1. Các vitamin tan trong nước 324
8.1.1. Vitamin A 324
8.1.2. Vitamin D 328
8.1.3. Vitamin E 330
8.1.4. Vitamin K 333
8.2. Các vitamin tan trong nước 336
8.2.1. Vitamin B1 336
8.2.2. Vitamin B2 (Riboflavin) 339
8.2.3. Niacin (vitamin B3) 342
8.2.4. Vitamin B6 344
8.2.5. A xít pantothenic 347
8.2.6. Biotin 349
8.2.7. Vitamin B12 351
8.2.9. Choline 356
8.2.10. Vitamin C 358
Chương 9 360
HORMONE 360

9.1. Các hormomone miền vỏ tuyến thượng thận 360
9.2. Các hormone ảnh hưởng đến sinh sản 366
9.3. Các hormone tuyến giáp trạng và thuốc kháng giáp trạng tổng hợp 375
6
LỜI NÓI ĐẦU
Dược lý học thú y là môn học về tác dụng của thuốc trên gia súc gia cầm, các quá
trình hấp thu, chuyển hóa, thải trừ của chúng. Các quá trình dược động học cũng như
tác dụng của thuốc bị ảnh hưởng trực tiếp bởi nhiều yếu tố như tính chất lý hóa của
thuốc, đặc điểm sinh lý của từng loại vật nuôi. Thuốc thú y được sản xuất, phân phối
bởi nhiều công ty với nhiều loại biệt dược khác nhau. Để sử dụng có hiệu quả thuốc
thú y trong chăm sóc, phòng và điều trị bệnh vật nuôi người sử dụng cần có kiến thức
cơ bản về dược lý.
Chúng tôi biên soạn cuốn Dược lý học thú y nhằm cung cấp cho sinh viên các
ngành chăn nuôi và ngành thú y những kiến thức cơ bản về thuốc thú ý và cách sử
dụng thuốc thú có hiệu quả trên từng loại động vật. Cuốn sách cũng có thể sử dụng
làm tài liệu tham khảo tốt cho những người chăn nuôi và làm công tác thú y.
Mặc dù nhóm tác giả đã có rất nhiều cố gắng trong quá trình biên soạn, nhưng
không tránh khỏi các tồn tại, thiếu sót, rất mong độc giả sẽ đóng góp thêm ý kiến quí
báu để cuốn sách được hoàn chỉnh hơn trong những lần xuất bản sau.
7
BÀI MỞ ĐẦU
1. Khái niệm và nội dung môn dược lý học thú y
Dược lý (Pharmacology) là khoa học thực nghiệm nghiên cứu tác dụng của thuốc
trên cơ thể, dược động học của thuốc (hấp thu, phân phối, chuyển hoá, thải trừ, cũng
như liều lượng và tác dụng độc) liên quan đến tính chất của thuốc, ảnh hưởng của nó
trên cơ thể sống, phản ứng của vi sinh vật đối với tác dụng của thuốc. Dược lý học liên
quan đến nhiều môn học khác. Nghiên cứu các nguồn thuốc (Pharmacognosy), dược
lực học (Pharmacodynamic), sử dụng thuốc trong điều trị (Therapeutic) và nghiên cứu
tác dụng độc, độc chất học (Toxicology).
* Pharmacotherapy (dược lý điều trị) đề cập đến việc sử dụng thuốc để điều trị

bệnh. Ngược lại, điều trị học mô tả việc điều trị bệnh nói chung bao gồm thuốc, ngoại
khoa, điều trị bằng tia, điều trị triệu chứng.
* Pharmacokinatic (dược động học) mô tả có tính chất toán học về sự biến đổi
tạm thời của thuốc trong cơ thể (Baggot, 1977). Những nghiên cứu đó là cơ sở thực
nghiệm cho việc định liều lượng ở các loài gia súc khác nhau.
* Toxicology (độc chất học) trước đây đã được định nghĩa là môn học nghiên cứu
các chất độc, ảnh hưởng của các tác nhân điều trị ở liều vượt quá qui định và những
chất chỉ có tác dụng gây độc như các hoá chất được sản xuất ra và được sử dụng thông
qua các loại thức ăn bổ sung, các chất thải công nghiệp, các chất phóng xạ và thuốc trừ
sâu. Gần đây, độc chất học đã được định nghĩa là môn khoa học xác định các giới hạn
an toàn của các tác nhân hoá học đối với con người và động vật.
* Posology (khoa học về liều lượng): Nghiên cứu việc định liều lượng thuốc thay
đổi theo loài gia súc và hiệu quả tác dụng theo dự kiến, sự dung nạp hoặc mẫn cảm của
cá thể. Nói chung, liều lượng của thuốc là khối lượng thuốc cần thiết đem lại những
hiệu quả điều trị mong muốn đối với con bệnh. Cần phân biệt thuật ngữ liều lượng
"dose" và định liều lượng "dosage". Liều lượng "dose" là số lượng sử dụng thuốc tại
một thời điểm, còn định liều lượng "dosage" đề cập đến việc xác định liều lượng và
điều chỉnh liều lượng cho phù hợp.
* Metrology (đo lường học): Nghiên cứu về khối lượng và đo lường được áp
dụng để pha chế và sử dụng thuốc.
Bào chế là việc thu thập, tiêu chuẩn hoá và pha chế thuốc, người dược sĩ được
đào tạo để đóng góp ý kiến cho các cán bộ thú y trong các vấn đề xác định liều lượng
thuốc, sự tương kỵ của thuốc, mối tương tác của thuốc, cấu trúc và đặc tính của thuốc
cũng như sự pha trộn hỗn hợp thuốc, pha chế thuốc theo các liều thích hợp.
8
* Materia medica (gồm cả dược liệu học, bào chế, dược lý và trị liệu) là môn học
đã lỗi thời và đã được thay thế bởi môn dược lý so sánh.
2. Lịch sử phát triển môn dược lý
Lịch sử ghi lại rằng, con người đã sử dụng rất nhiều thuốc để điều trị bệnh cũng
như cho các mục đích khác về xã hội và tôn giáo. Chắc chắn là trong quá trình sử dụng

các loại thực vật, động vật và các chất khoáng trong môi trường xung quanh làm
nguồn thức ăn, con người cũng gặp phải những sai lầm. Từ đó người ta nhận thấy, khi
ăn một số loài thực vật có thể bị ỉa chảy hoặc nôn mửa, khi nhai vỏ của một số cây có
thể bị táo bón
Người ta cũng nhận ra rằng, nếu một người nào đó bị ỉa chảy, ăn chất chát (tanin)
có trong vỏ cây có thể làm giảm nhẹ các triệu chứng. Những hiểu biết được tích luỹ và
được truyền miệng từ thế hệ này sang thế hệ khác và việc sử dụng các loại thuốc dân
gian tăng dần. Khi nền văn hoá của các bộ lạc phát triển, người ta đã nỗ lực để hiểu
biết về các chất thuốc. Bộ sách biên soạn về thuốc sớm nhất là bộ dược thảo của Trung
Quốc Pentsao do Hoàng đế Sennung biên soạn vào khoảng năm 2700 trước công
nguyên. Thuốc thú y và nhân y đã phát triển ở một số khu vực nhỏ châu Á trong thời
kỳ Cổ đại.
Luật của Hammurabi đã mô tả các hình phạt đối với các hành động phi pháp của
những người hành nghề thầy thuốc. Tài liệu ghi chép cổ nhất của dược điển Ai Cập là
Kahunpapyrus được biên soạn vào khoảng 2000 năm trước công nguyên. Bộ dược điển
này đề cập đến thuốc thú y và các bệnh ở tử cung phụ nữ có kèm cả một số đơn thuốc.
Cuốn Eber papyrus (năm 1500 trước công nguyên) ghi chép về một số bệnh tật
và 829 đơn thuốc đối với các thuốc được sử dụng trong y học Ai Cập. Y học cũng đã
phát triển rất mạnh ở Sumeria trong suốt thiên niên kỷ trước kỷ nguyên của đạo cơ
đốc. Những mô hình viên thuốc bằng đất sét từ năm 626-568 trước công nguyên đã
được Ashunbanipal sưu tầm và quan sát thấy ở Ninevah trong suốt thế kỷ XIX. Sự
hiểu biết về thuốc được hệ thống hoá ở Ai Cập và được truyền lại cho thời kỳ văn
minh Hy Lạp. Đứng vị trí hàng đầu trong số các thầy thuốc Hy Lạp, đầu tiên là
Hypocrat (năm 460 - 375 trước công nguyên), là người thầy vĩ đại của y học, ông đã
hình thành nên trường phái Hypocrat gồm những nhà chẩn đoán thông minh và những
bác sĩ ngoại khoa xuất sắc, giữ gìn được tiêu chuẩn đạo đức cao. Trường phái
Hypocrat đã để lại nhiều công trình có giá trị về thuốc, những luận điểm, những lời chỉ
giáo quý báu cho những người hành nghề y dược.
Các thầy thuốc thuộc trường phái Hypocrat quan niệm rằng vai trò của thể dịch
rất quan trọng đối với cơ thể sinh vật. Có 4 yếu tố quan trọng của tự nhiên là: nước,

9
lửa, không khí và đất. Kết hợp 4 yếu tố này tạo ra 4 thể dịch của cơ thể liên quan đến
sự sống và cái chết. Các thể dịch đó là máu, đờm, dịch mật và nước tiểu.
Điều trị bệnh là cung cấp thêm phần thiếu hụt hoặc loại bỏ những phần thừa vượt
quá mức bình thường, tức là cố gắng làm cân bằng các thể dịch trong cơ thể.
Aristotle (năm 384 - 322 trước công nguyên) đã tiến hành quan sát trên súc vật
và ghi lại các quan sát đó. Học trò của ông, Prastus (380 - 287 trước công nguyên) đã
phân loại các cây thuốc một cách có hệ thống trên cơ sở các đặc điểm cá thể chứ
không phải là từ công dụng điều trị của chúng.
Công trình này được Disocoride cải tiến. Ông đã biên soạn bộ sách dược đầu tiên
gồm 6 tập mô tả khoảng 600 cây thuốc.
Thuốc bắt đầu được nghiên cứu trên các mặt về tên, nguồn gốc, nhận dạng thử
nghiệm trên cơ thể trưởng thành, bào chế, định liều lượng.
Công trình của Galien (131 - 201 trước công nguyên) đề cập đến sinh lý học và
dược học, được sử dụng rộng rãi trong 1400 năm tiếp theo. Do đế quốc La Mã suy
yếu, sự hiểu biết về y dược được chuyển đến Byzantium. Ở đó, trong suốt thế kỷ thứ
V, Publius Vegetius đã soạn bộ sách thú y bao gồm các phương thức điều trị súc vật
nông nghiệp.
Tiếp theo thời kỳ sụp đổ của đế quốc La Mã, châu Âu bước vào một thời kỳ đen
tối. Trong suốt thời gian đó, hầu như không có công trình nào về y dược. Tuy nhiên,
cũng có những người quan tâm đến y học đã phát triển Dược học thực hành ở mức cao
và là những người đầu tiên chưng cất ethanol từ rượu vang và bia. Họ là những người
đầu tiên đặt ra những quy định về dược học và kê đơn thuốc điều trị bệnh.
Một tác giả Ba Tư là Gerber Ibu Hajar (702 - 765) đã phân loại rất nhiều loại
thuốc và các chất độc trong thời kỳ đó và nhận thấy rằng sự khác nhau giữa thuốc và
chất độc là vấn đề liên quan đến việc xác định liều lượng. Tất cả các loại thuốc đều có
thể gây độc nếu chỉ định một liều lượng đủ lớn. Trong thời kỳ phục hưng, công nghệ
in ấn phát triển đã thúc đẩy sự ra đời của một số công trình có giá trị.
Cuốn bào chế dược học đầu tiên được một người Đức Valeriuscordus (1514 -
1544) biên soạn. Trái ngược với quan điểm phổ biến trong thời kỳ đó là giữ bí mật,

ông đã mô tả cẩn thận các kỹ thuật được sử dụng để bào chế thuốc. Cũng trong thời kỳ
này, một thầy thuốc người Thụy Sĩ là Theophrastuss Bombastus Vonhohenheim (1493
- 1591) cũng trình bày việc ứng dụng lâm sàng của Landenum (thuốc phiện) và một số
chất cồn lấy từ các loại cây khác nhau. Ông giới thiệu cách sử dụng trực tiếp và hợp lý
chứ không theo các công thức dập khuôn. Thế kỷ XVII và XVIII là kỷ nguyên của chủ
nghĩa dân tộc và nẩy nở các tài năng cá nhân.
10
Việc buôn bán thuốc phát triển và các thí nghiệm y học được bắt đầu tiến hành.
Người có đóng góp đáng kể nhất cho điều trị học là William Witherring. Rất nhiều loại
thuốc được phát hiện như Cinchoma (quinine), cà phê, chè, methylxanthine, curare,
digitalis và nhiều loại alkaloid.
Edward Jiener (1749 - 1823) là người đã xây dựng các nguyên tắc về miễn dịch
phòng bệnh đậu và là người đầu tiên mô tả về hiện tượng phản vệ (quá mẫn). Ông đã
đặt nền móng cho sự nghiên cứu phòng bệnh và điều trị bệnh bằng miễn dịch. William
Harvey (1578 - 1657) đã phát hiện ra hệ thống tuần hoàn máu và chứng minh rằng
thuốc được phân phối ở các bộ phận khác nhau trong cơ thể nhờ có tuần hoàn máu.
Một người Anh là Cristopherneren là người đầu tiên tiêm thuốc vào tĩnh mạch chó,
nhưng cho đến năm 1853, kim lấy máu và xilanh mới được Alexander Wood (1817 -
1844) sáng chế. Điều này đã có ảnh hưởng rất lớn đến các thí nghiệm dược lý sau này.
Trong thời kỳ này, khoa học đã phát triển. Trong đó, khoa học bào chế phát triển mạnh
và là nguồn tư liệu chủ yếu liên quan với các loại thuốc. Việc kê đơn thuốc cũng được
cân nhắc cẩn thận trong điều trị cho bệnh nhân. Thế kỷ thứ XIX đánh dấu sự phát triển
của dược lý học, trên cơ sở nghiên cứu từ các chất thuốc có nguồn gốc tự nhiên.
Friedrich Sertiiner (1783 - 1841) một dược sỹ người Đức đã chiết suất được chất
giảm đau đặc hiệu từ thuốc phiện và đặt tên là morphine - theo chữ Morphens (thần
ngủ) của La Mã. Tiếp đó là sự chiết suất các alkaloid có hoạt tính từ nhiều cây thuốc
khác nhau nhờ công trình của Caventon (1795 - 1877), Pierer Pelletier (1788 - 1842),
Alber Neimann (1840 - 1921). Mối liên hệ giữa Pellevie và Francois Magendie (1783 -
1855) đã tạo điều kiện cho Magendie phát triển các thí nghiệm làm sáng tỏ quá trình
sinh lý và tác dụng của thuốc trong cơ thể. Magendie và học trò của ông Claude

Bernard (1814 - 1893) đã xây dựng nền tảng cho dược lý học hiện đại và đã đưa ra
nhiều vấn đề có ý nghĩa khoa học: các mối quan hệ về đáp ứng của cơ thể đối với liều
lượng thuốc, sự phân phối của thuốc trong cơ thể, cơ chế tác dụng của thuốc, nơi tác
dụng và mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng của thuốc.
Một phòng thí nghiệm nghiên cứu dược lý đầu tiên đã được Rudolph Buchheim
xây dựng ở Estonia (1839 - 1921) (Trường đại học Dorpat). Ở đó, rất nhiều các thí
nghiệm được tiến hành để giải thích tác dụng của thuốc trong cơ thể. Điều này đã
khuyến khích dược lý học phát triển thành một ngành khoa học thực sự.
Một trong những học trò của Buchheim Oswald Schmiedeberg (1838 - 1921) là
người thầy xuất sắc của dược lý học. Ông đã thu hút các sinh viên khắp thế giới đến
Viện dược lý của Trường đại học Strasbourg và đã tiến hành nghiên cứu trên nhiều thí
nghiệm. Rất nhiều học trò của ông đã trở thành những nhân vật chủ đạo trong sự phát
triển của khoa học dược lý trên khắp thế giới: Tian Meyer (1953 - 1939) ở Vienna và
11
Johnj Abel (1857 - 1938) - người được coi là cha đẻ của Dược lý học ở Mỹ. Abel đã
thành lập khoa Dược lý của Trường đại học Michigan và sau này ở Trường đại học
Hopkin. Ông đã đào tạo nhiều nhà khoa học trẻ trở thành các dược sỹ xuất sắc. Ông đã
cho ra đời tạp chí "Dược sinh học" và "Dược lý điều trị thí nghiệm", đó là công cụ của
Hội dược học và điều trị ở Mỹ (Abel, 1926).
Trong suốt thế kỷ XX, khoa học dược lý đã phát triển một cách mạnh mẽ ở các
trường Y và trường Dược. Do chiến tranh thế giới xảy ra và Mỹ nổi lên như một
cường quốc về công nghiệp, sự hiểu biết tăng lên rất nhanh và nhiều thuốc mới ra đời.
Sự phát triển của các thuốc mới trong suốt thế kỷ này là kết quả sự phát triển của hoá
hữu cơ. Rất nhiều nhà khoa học thực nghiệm đã được đào tạo. Ở giai đoạn này, người
ta đã bào chế được nhiều loại thuốc bằng con đường tổng hợp hoá học. Vì vậy, các
chất thuốc có nguồn gốc tự nhiên không còn là độc nhất nữa.
Khoa học dược lý phát triển về mọi mặt, trong đó nổi bật là hiệu quả của thuốc
điều trị các bệnh nhiễm khuẩn. Trong suốt quá trình lịch sử y học, sự phát triển của dược
lý thú y cũng giống như nhân y. Các trường thú y đầu tiên được thành lập kết hợp với
các trường nhân y. Đầu thế kỷ 20, hai ngành này và các trường tách riêng, phát triển độc

lập tuỳ thuộc từng nơi.
12
Chương 1
PHẦN DƯỢC LÝ ĐẠI CƯƠNG
1.1. Tác dụng của thuốc và dược lực học
Dược lực học nghiên cứu các tác dụng sinh hóa, sinh lý và cơ chế tác dụng của
thuốc. Dược lực học xem xét cả tác dụng của thuốc về kết quả ban đầu mối tương tác
giữa thuốc với receptor và các tác dụng của thuốc tiếp theo. Ví dụ tác dụng của
digoxin là ức chế Na
+
/K
+
-ATPase của màng tế bào, làm tăng co bóp của tim.
Không phải tác dụng dược lý của tất cả các thuốc đều thông qua cơ chế điều hòa
của receptor. Tác dụng của một số thuốc bao gồm các thuốc gây mê bay hơi, các thuốc
lợi niệu thẩm thấu, các thuốc tẩy, các thuốc sát khuẩn, các thuốc kháng a xít, các chất
tạo chelat, các chất kiềm hóa và a xít hóa nước tiểu tác dụng do tính chất lý hóa của
chúng. Một số chất điều trị hóa học ung thư tương tự các base, pyrimidine và purine,
biểu thị tác dụng khi được đưa vào trong a xít nucleic và có tác dụng làm tự chết các
chất nền để tổng hợp ADN hoặc ARN. Tuy nhiên tác dụng của phần lớn thuốc là do
tương tác với receptor. Các mối tương tác này và kết quả là biến đổi hình thể ở
receptor khởi xướng các biến đổi về sinh hóa, sinh lý xác định đáp ứng của thuốc.
1.1.1. Nồng độ và tác dụng của thuốc
Điều trị bằng thuốc có ý định dẫn đến một đáp ứng dược lý đặc biệt về cường độ
và khoảng thời gian mong muốn trong khi tránh được các phản ứng có hại của thuốc.
Mối quan hệ giữa liều sử dụng với đáp ứng lâm sàng đã được khảo sát đối với một số
thuốc sử dụng biện pháp mẫu dược động học/dược lực học (PK/PD). Mối quan hệ giữa
nồng độ và tác dụng được xây dựng mô hình toán học về sự chiếm chỗ ở receptor và
đáp ứng của thuốc. Mô hình giả sử rằng thuốc tương tác có thể gắn không bền vững
với receptor và gây ra một tác dụng tỷ lệ với số lượng receptor bị chiếm chỗ và có tác

dụng tối đa khi toàn bộ receptor bị chiếm chỗ. Sơ đồ phản ứng cho mô hình như sau:
Drug: thuốc
DR: thuốc receptor, effect: tác dụng
Mối quan hệ giữa tác dụng và nồng độ của thuốc tự do đối với mô hình có thể
viết như sau:
13

E là tác dụng quan sát thấy ở nồng độ C, E
max
là đáp ứng tối đa thuốc có thể gây
ra, và EC
50
là nồng độ của thuốc sản sinh ra 50% tác dụng tối đa.
1.1.2. Chất chủ vận hay đồng vận (Agonist) và chất đối kháng (Antagonist)
Chất chủ vận là chất gắn vào receptor và bằng cách đó làm thay đổi tỷ lệ receptor
gây ra một đáp ứng sinh học. Một chất chủ vận toàn phần là chất tạo ra một đáp ứng tối
đa bằng cách chiếm chỗ toàn phần hoặc một phần của các receptor. Một chất chủ vận
từng phần là chất gây một đáp ứng dưới mức tối đa ngay cả khi đã chiếm toàn bộ các
receptor. Một chất chủ vận từng phần gây ra một tác dụng nếu không có mặt chất chủ
vận toàn phần, nhưng tác dụng là một chất đối kháng khi có mặt chất chủ vận toàn phần.
Một chất đối kháng là một thuốc có tác dụng phong tỏa đáp ứng do chất chủ vận
gây ra. Chất đối kháng tương tác với receptor hoặc thành phần khác của cơ chế phản
ứng nhưng không có tác dụng nội tại (nghĩa là không biểu thị đáp ứng khi gắn vào
receptor). Một chất đối kháng cạnh tranh là chất gây ra một ức chế không bền vững có
thể khắc phục bằng cách tăng nồng độ chất chủ vận. Sự có mặt của chất đối kháng
cạnh tranh không làm thay đổi E
max
hoặc EC
50
của chất chủ vận. Một chất đối kháng

không cạnh tranh tạo ra một ức chế bền vững ngăn cản chất chủ vận gây ra một đáp
ứng tối đa (có nghĩa là E
max
và EC
50
giảm thấp).
Chất chủ vận, không phải chất đối kháng biểu thị tác dụng, ngay cả khi chúng
gắn vào cùng vị trí trên cùng một receptor. Nghiên cứu về cấu tạo và chức năng đã cho
thấy rằng các receptor tồn tại ít nhất ở hai dạng, hoạt động và không hoạt động và hai
dạng này ở trạng thái cân bằng. Do các chất chủ vận có ái lực cao hơn đối với dạng
hoạt động của receptor, các chất chủ vận chuyển cân bằng về trạng thái hoạt động
bằng cách đó hoạt hóa receptor. Ngược lại, các chất đối kháng có ái lực mạnh hơn đối
với dạng không hoạt động của receptor và chuyển cân bằng sang trạng thái không hoạt
động, không gây ra tác dụng.
1.1.3. Mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng
Cấu trúc hóa học của một thuốc quyết định ái lực đối với receptor và khả năng
biểu thị đáp ứng (có nghĩa là tác dụng nội tại). Một sự thay đổi tương đối ít cấu trúc
của thuốc có thể dẫn đến điều trị thuận lợi hơn hoặc thay đổi tính chất dược động học.
1.1.4. Dẫn truyền tín hiệu và tác dụng của thuốc
Phần lớn các receptor là protein, chủ yếu là các protein điều chỉnh, các enzyme,
các protein vận chuyển và protein cấu trúc. Các axít nucleic cũng là các receptor quan
trọng, đặc biệt là đối với các thuốc điều trị ung thư.
Các receptor đối với một số chất dẫn truyền xung động thần kinh điều chỉnh sự
14
đóng mở kênh ion thông qua đóng mở do chất gắn hoặc do điện thế. Receptor của
nicotinic acetylcholine là một ví dụ về receptor mở kênh ion do chất gắn để cho Na
+
di chuyển theo chiều của gradient nồng độ trong tế bào gây ra khử cực. Phần lớn các
thuốc phong tỏa thần kinh cơ được các bác sĩ gây mê dùng trong lâm sàng cạnh tranh
với acetylcholine ở receptor nhưng không làm mở kênh ion. Các kênh ion mở ra do

các phần tử thông tin khác bao gồm các receptor cho các amino acid gây hưng phấn
(glutamate và aspartate), các amino acid gây ức chế (γ-amino butyric acid [GABA],
glycine), và một số receptor serotonin (5-HT
3
). Các receptor của kênh natri là một ví
dụ về receptor mở do điện thế; các receptor này có mặt trong màng của các sợi thần
kinh hưng phấn, tế bào tim và tế bào cơ xương. Ở trạng thái nghỉ bơm Na
+
/K
+
-ATPase
ở trong các tế bào này duy trì nồng độ Na
+
trong màng tế bào thấp hơn nhiều nồng độ
ở bên ngoài màng. Sự khử cực của màng làm cho kênh natri mở ra và một dòng ion
Na
+
đi vào trong một thời gian ngắn, tiếp sau đó lại thôi hoạt động và quay lại trạng
thái nghỉ. Tác dụng của thuốc tê là tương tác trực tiếp với kênh Na
+
mở ra do điện thế,
ngăn cản Na
+
nhập vào tế bào, ngăn cản sự khử cực.
Rất nhiều receptor nằm xuyên màng liên kết với các protein ái guanosine
triphosphate, làm hoạt hóa hệ chuyển thông tin thứ hai. Hai hệ thống chuyển thông tin
thứ cấp là adenosine monophosphate vòng (cAMP) và phosphoinositide. Ở cAMP hệ
thống chuyển thông tin thứ cấp, gắn với phần tử thông tin đối với receptor làm tăng
hoặc giảm hoạt tính của adenylyl cyclase, điều chỉnh sự hình thành cAMP từ
adenosine triphosphate. Sự hoạt hóa protein kinase A nhờ cAMP dẫn đến phosphoryl

hóa các protein và gây ra một tác dụng sinh lý. Trên quan điểm điều trị, các thuốc gắn
vào các receptor β-adrenergic, histamine H
2
, hoặc dopamine D
1
có tác dụng hoạt hóa
adenylyl cyclase, ngược lại các thuốc gắn vào các receptor muscarinic M
2
, α
2
-
adrenergic, dopamine D
2
, receptor của thuốc phiện μ và δ, adenosine A
1
, hoặc receptor
type B của GABA ức chế adenylyl cyclase. Ở phosphoinositide hệ chuyển thông tin
thứ cấp, phosphatidylinositol 4,5-biphosphate của màng được thủy phân thành 1,4,5-
trisphosphate (IP3) và 1,2-diacylglycerol (DAG) bằng cách hoạt hóa một
phospholipase C. Cả IP3 và DAG hoạt hóa các kinase, và trong trường hợp IP3, việc
này tham gia vào sự huy động canxi từ dự trữ của tế bào. Tác dụng của rất nhiều thuốc
là do tương tác của thuốc với các receptor dựa vào sự chuyển các thông tin thứ cấp
bao gồm các receptor α
1
-adrenergic, muscarinic M
1
hoặc M
2
, serotonin 5-HT
2

, các
receptor của hormone giải phóng thyrotropin.
Các receptor bên trong tế bào điều khiển tác dụng của các hormone như
glucocorticoid, estrogen và thyroid hormone. Các hormone này, điều chỉnh sự biểu thị
của gen trong nhân ưa lipid và khuếch tán dễ dàng qua màng tế bào để đến các
receptor. Các receptor của glucocorticoid chiếm ưu thế trong tế bào chất ở dạng
15
không hoạt động cho đến khi gắn vào phần tử thông tin steroid của glucocorticoid dẫn
đến hoạt hóa receptor và chuyển vị trí đến nhân; ở đó receptor tương tác với các chuỗi
ADN đặc hiệu. Không giống như các receptor của glucocorticoid, các receptor của
estrogen và thyroid hormone nằm ở trong nhân.
Ái lực của một thuốc với receptor mô tả ái tính của thuốc gắn vào receptor (K
D
).
Các liên kết giữa thuốc với receptor bao gồm liên kết tĩnh điện liên kết van der Waal,
liên kết hydrogen, liên kết kỵ nước. Sự khác nhau về cường độ các lực liên kết này và
vì vậy khác nhau về năng lượng nhiệt trong hệ thống xác định mức độ liên kết và phân
ly của thuốc với receptor.
Hiệu nghiệm của thuốc (Potency) đề cập đến nồng độ (EC
50
) hoặc liều (ED
50
)
của một thuốc cần thiết để gây ra 50% tác dụng tối đa của thuốc được biểu thị bằng đồ
thị đường cong đáp ứng với liều lượng. EC
50
bằng K
D
khi có mối tương quan thuận
giữa chiếm chỗ ở receptor với đáp ứng. Thường sự khuếch đại tín hiệu diễn ra giữa

chiễm chỗ receptor và đáp ứng.
Hiệu lực: Hiệu lực của một thuốc là khả năng của thuốc đó gây ra một đáp ứng
khi gắn vào receptor. Như đã thảo luận ở trên, thay đổi hình thể ở các receptor là kết
quả của sự chiếm chỗ của thuốc gây ra các tác dụng sinh hóa và sinh lý đặc trưng cho
đáp ứng của thuốc. Trong một số mô, chất chủ vận biểu thị hiệu lực cao có thể dẫn đến
một tác dụng tối đa, ngay cả khi chỉ một phần nhỏ của các receptor bị chiếm chỗ.
Nồng độ ức chế trung bình: Nồng độ ức chế trung bình hay IC50 là nồng độ
của một chất đối kháng, làm giảm một đáp ứng xác định đến 50% tác dụng tối đa.
Sự chọn lọc: Chọn lọc đề cập đến khả năng của một thuốc ưu tiên tạo ra một tác
dụng đặc biệt do sự đặc hiệu về cấu trúc của thuốc gắn vào receptor. Ví dụ,
propranolol (một thuốc chẹn β chọn lọc trên tim) gắn có chọn lọc với adrenoceptor β
1
-;
và salbutamol (một chất chủ vận β- sử dụng để điều trị hen suyễn) gắn có chọn lọc với
adrenoceptor β2- Chọn lọc của salbutamol có thể tăng hơn nữa bằng cách sử dụng
trực tiếp ở phổi.
Tính đặc hiệu: Tính đặc hiệu liên quan đến số lượng các cơ chế khác nhau, ví dụ
về các loại thuốc đặc hiệu bao gồm atropine (chất đối kháng muscarinic), salbutamol
(một chất chủ vận -adrenocepto β
2
), phenoxybenzamine (một tác nhân ngăn chặn α-
adrenergic) và cimetidine (một chất đối kháng receptor H
2
). Ngược lại, các thuốc
không đặc hiệu dẫn đến tác dụng của thuốc thông qua một số cơ chế tác dụng. Một
trường hợp điển hình là phenothiazin, gây ức chế receptor -dopamine D
2
, các receptor
α-adrenergic và receptor muscarinic.
16

Chỉ số điều trị: Chỉ số điều trị của một thuốc là tỷ lệ liều lượng dẫn đến tác dụng
không mong muốn/liều xác định là tỷ lệ LD50/ED50, cho thấy cách lựa chọn của
thuốc để gây ra một tác dụng mong muốn.
1.2. Dược động học
1.2.1. Sự hấp thu
Sự hấp thu của thuốc được xác định bởi tính chất lý hóa của thuốc, công thức hóa
học và đường sử dụng. Dạng bào chế (ví dụ dạng viên, viên nang, dung dịch), bao gồm
thuốc cùng với thành phần khác được làm thành công thức để sử dụng bằng các con
đường khác nhau (ví dụ cho uống, đặt dưới lưỡi, đặt trực tràng, tiêm, bôi, hít). Dù
đường sử dụng nào thuốc phải ở trạng thái hòa tan để được hấp thu. Như vậy dạng rắn
(ví dụ dạng viên) phải được làm nhỏ và tách ra thành nhiều phần.
Trừ khi cho thuốc qua đường tĩnh mạch, thuốc phải chuyển qua màng bán thấm
của tế bào trước khi đến hệ tuần hoàn. Các màng tế bào là các màng chắn sinh học có
tác dụng ức chế chọn lọc các phân tử thuốc chuyển qua màng. Màng tế bào chủ yếu là
màng lipid kép, xác định đặc điểm thấm của màng. Thuốc có thể chuyển qua màng tế
bào bằng khuếch tán thụ động, khuếch tán thuận lợi hoặc vận chuyển chủ động hoặc
ẩm bào. Đôi khi nhiều protein dạng cầu gắn vào thể mẹ có chức năng là receptor và
giúp các phân tử chuyển qua màng tế bào.
* Khuếch tán thụ động
Thuốc khuếch tán qua màng từ khu vực có nồng độ cao (ví dụ dịch tiêu hóa) đến
nơi có nồng độ thấp (ví dụ máu). Tỷ lệ khuếch tán tỷ lệ thuận với gradient nồng độ
nhưng cũng phụ thuộc vào khả năng tan trong lipid, kích thước, mức độ ion hóa của
phân tử thuốc và diện tích hấp thu. Do màng tế bào là lipoid, các thuốc tan trong lipid-
khuếch tán rất nhanh. Các phân tử nhỏ có xu hướng chuyển qua màng nhanh hơn các
phân tử lớn.
Phần lớn các thuốc là a xít hoặc base hữu cơ yếu tồn tại ở dạng không ion hóa và
dạng ion hóa trong môi trường lỏng. Dạng không ion hóa thường có khả năng tan
trong lipid (ưa lipid) và khuếch tán dễ dàng qua màng tế bào. Dạng ion hóa có khả
năng hòa tan kém trong lipid nhưng có khả năng hòa tan mạnh trong nước (ưa nước)
và có điện trở cao và như vậy không thể lọt qua được màng tế bào dễ dàng. Tỷ lệ của

dạng không ion hóa có mặt (và như vậy khả năng chuyển qua màng tế bào) được quyết
định bởi pH của môi trường và pK
a
của thuốc (hằng số phân ly). pK
a
là pH tại đó nồng
độ của dạng không ion hóa và dạng ion hóa ở trạng thái cân bằng. Khi pH thấp hơn
pK
a
, dạng không-ion hóa của một a xít yếu chiếm ưu thế và dạng ion hóa của một base
yếu chiếm ưu thế. Như vậy ở huyết tương (pH 7.4), tỷ lệ của dạng không ion hóa/ dạng
ion hóa đối với một a xít yếu (có nghĩa là pK
a
4.4) là 1:1000; ở dịch dạ dày (pH 1.4), tỷ
17
lệ này ngược lại (1000:1). Vì vậy khi một a xít được cho uống phần lớn thuốc ở dạ dày
ở dạng không-ion hóa làm thuận lợi cho sự khuếch tán qua niêm mạc dạ dày. Đối với
một base yếu có pK
a
4.4, kết quả ngược lại, phần lớn thuốc ở dạ dày ở dạng ion hóa.
Các a xít yếu (ví dụ aspirin) dễ dàng hấp thu nhiều hơn từ môi trường a xít (dạ dày) so
với các thuốc là base yếu (quinidine ). Tuy nhiên cả thuốc là a xít và base đều hấp thu
tốt ở ruột non vì diện tích hấp thu lớn hơn và màng tế bào khuếch tán thuận lợi.
Một số phân tử tan ít trong lipid (glucose) chuyển qua màng tế bào nhanh hơn dự
kiến đó là nhờ khuếch tán thuận lợi: một phân tử carrier ở màng tế bào kết hợp thuận
nghịch với phân tử cơ chất ở ngoài màng và phức hợp carrier- cơ chất khuếch tán
nhanh qua màng tế bào giải phóng cơ chất ở bề mặt bên trong. Trong các trường hợp
như vậy màng chỉ vận chuyển các cơ chất có cấu trúc phân tử tương đối đặc hiệu, quá
trình này không đòi hỏi tiêu tốn năng lượng và không vận chuyển ngược chiều
gradient nồng độ.

* Vận chuyển tích cực
Vận chuyển tích cực có tính chọn lọc đòi hỏi tiêu tốn năng lượng và có thể vận
chuyển ngược chiều gradient nồng độ. Vận chuyển tích cực dường như được giới hạn
đối với các thuốc có cấu trúc tương tự các chất nội sinh (các vitamin, đường, amino
acid). Các thuốc này thường được hấp thu ở các vị trí đặc hiệu ở ruột non.
* Ẩm bào
Ở ẩm bào các dịch lỏng hoặc các hạt được tế bào nuốt vào. Màng tế bào lõm vào
để tạo nên túi ẩm bào bao quanh chất lỏng hoặc các hạt, sau đó kết hợp lại tạo nên túi,
rồi tách ra và chuyển vào bên trong. Ẩm bào đòi hỏi năng lượng. Ẩm bào đóng vai trò
rất nhỏ trong vận chuyển thuốc trừ các thuốc là protein.
* Sử dụng cho uống
Để được hấp thu, thuốc sử dụng cho uống phải tồn tại khi gặp pH thấp và nhiều
dịch tiết ở đường tiêu hóa, kể cả các enzyme có thể giáng hóa thuốc. Các thuốc là
peptide (insulin) đặc biệt rất dễ bị giáng hóa và không sử dụng cho uống. Sự hấp thu
của các thuốc cho uống cần phải chuyển qua các màng của các tế bào biểu mô ở đường
tiêu hóa. Sự hấp thu chịu ảnh hưởng của:
• Sự khác nhau về độ pH trong đường tiêu hóa
• Diện tích bề mặt/ thể tích xoang ruột
• Sự tưới máu
• Có mặt của dịch mật và dịch nhầy
• Bản chất của các màng biểu mô
18
Niêm mạc dạ dày có biểu mô mỏng và phân bố nhiều mạch quản tạo điều kiện cho
hấp thu, tuy nhiên sự tiếp xúc thường là ngắn không hấp thu được một lượng đáng kể.
Thuốc đặt giữa lợi và má hoặc dưới lưỡi thuốc được giữ lâu hơn, làm tăng sự hấp thu.
Dạ dày có bề mặt biểu mô lớn nhưng lớp niêm dịch dày và thời gian chuyển qua
nhanh làm hạn chế sự hấp thu. Thức ăn đặc biệt là thức ăn giàu chất béo làm chậm sự
làm rỗng thức ăn trong dạ dày và như vậy làm chậm sự hấp thu, vì vậy sử dụng một số
thuốc ở dạ dày không có thức ăn làm tăng tốc độ hấp thu các thuốc ảnh hưởng đến sự
làm rỗng dạ dày (các thuốc ngừng hãm hệ cholinergic ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu

của thuốc. Thức ăn có thể làm tăng mức độ hấp thu của các thuốc hòa tan kém
(griseofulvin).
Ruột non có diện tích bề mặt rộng nhất đối với thuốc được hấp thu trong đường
tiêu hóa và màng ruột non dễ thấm hơn ở dạ dày. Do vậy phần lớn thuốc chủ yếu được
hấp thu ở ruột non và các thuốc là a xít hấp thu ở ruột non nhanh hơn ở dạ dày. Hệ vi
sinh vật đường ruột có thể làm giảm sự hấp thu. Diamr dòng máu (ví dụ sốc) có thể
làm giảm sự chênh lệc nồng độ qua niêm mạc ruột non và làm giảm sự hấp thu bằng
khuếch tán thụ động. Thời gian vận chuyển ở ruột có thể ảnh hưởng đến hấp thu của
thuốc đặc biệt là các thuốc hấp thu bằng vận chuyển tích cực (ví dụ các vitamin B),
các thuốc tan chậm (ví dụ griseofulvin), hoặc các thuốc có cực (ví dụ các chất tan ít
trong lipid; ví dụ nhiều loại kháng sinh).
Các dạng rắn cần phải hòa tan. Mức độ hòa tan quyết định sự hấp thu của thuốc.
Các dạng bào chế như muối, tinh thể hoặc có thể hạn chế sự hấp thu của thuốc.
* Sử dụng con đường toàn thân
Thuốc sử dụng qua con đường tĩnh mạch được hấp thu trực tiếp vào tuần hoàn
máu. Tuy nhiên, tiêm bắp hoặc tiêm dưới da thuốc phải qua một hoặc nhiều màng sinh
học để đến hệ tuần hoàn. Nếu thuốc là protein có trọng lượng phân tử > 20,000 g/mol
được tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, thuốc chuyển qua màng mao mạch chậm đến mức
phần lớn thuốc hấp thu ở mạch bạch huyết. Trong các trường hợp như vậy thuốc đi
vào tuần hoàn máu rất chậm và thường không hoàn toàn do chuyển hóa qua lần thứ
nhất (chuyển hóa của một thuốc trước khi đến tuần hoàn máu) do các enzyme phân
giải protein trong hệ bạch huyết. Dòng máu ảnh hưởng rất lớn đến sự hấp thu ở mao
mạch của các phân tử nhỏ tiêm bắp hoặc tiêm dưới da.
Như vậy, vị trí tiêm có thể ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu. Hấp thu có thể bị
chậm hoặc thất thường đối với các muối của các base và a xít tan kém (ví dụ dạng tiêm
của phenytoin và ở các con bệnh có hệ thống máu ngoại biên kém, ví dụ huyết áp thấp
hoặc sốc).
19
* Đường cong biểu diễn sự thay đổi nồng độ theo thời gian.
Diện tích dưới đường cong (AUC) phản ánh sự hấp thu của thuốc vào tuần hoàn

máu và được biểu thị bằng mg/L hoặc µg/mL.
Diện tích dưới đường cong phụ thuộc vào tỷ lệ thải trừ của thuốc khỏi cơ thể và
liều sử dụng, đường sử dụng và dạng thuốc bào chế.
Diện tích dưới đường cong tỷ lệ nghịch với hệ số thanh thải của thuốc có nghĩa là
hệ số thanh thải càng lớn, thời gian thuốc ở trong tuần hoàn máu càng ít và nồng độ
thuốc trong huyết tương giảm càng nhanh và trong các trường hợp như vậy cơ thể tiếp
xúc với thuốc ít hơn và diện tích dưới đường cong biểu thị sự thay đổi nồng độ theo
thời gian nhỏ hơn.
* Ý nghĩa lâm sàng
Trong thử nghiệm lâm sàng, nồng độ thuốc của con bệnh có thể tính bằng cách
đo nồng độ thuốc trong huyết tương ở một số thời điểm. AUC có thể được ước tính.
Biết sinh khả dụng và liều lượng, hệ số thanh thải của thuốc có thể tính được bằng
cách chia liều lượng được hấp thu cho AUC. Phương pháp này cung cấp một số thông
tin đúng về dược động học của thuốc thử nghiệm và cũng được sử dụng để nghiên cứu
sự thay đổi của hệ số thanh thải trong các điều kiện lâm sàng cụ thể như tình trạng
bệnh hoặc dùng các loại thuốc đồng thời cùng một lúc.
* Sinh khả dụng
Sinh khả dụng nói đến mức độ, tốc độ phần có hoạt tính (thuốc hoặc chất chuyển
hóa) vào được tuần hoàn, bằng cách đó tiếp cận với vị trí tác dụng. Khi một thuốc
được đưa vào con đường tĩnh mạch, sinh khả dụng của thuốc đó là 100%. Vì toàn

bộ
lượng thuốc có hoạt tính vào được tuần hoàn máu. Tuy nhiên, khi một thuốc được sử
dụng qua các con đường khác (ví dụ cho uống), sinh khả dụng giảm xuống (do hấp thu
không hoàn toàn và chuyển hóa qua gan lần thứ nhất) có thể khác nhau giữa con bệnh
20
này với con bệnh khác. Sinh khả dụng là một trong các công cụ chủ yếu trong dược
động học vì sinh khả dụng cần được xem xét khi tính toán liều lượng cho các con
đường sử dụng khác không phải tĩnh mạch.
Đánh giá sinh khả dụng

Sinh khả dụng được đánh giá bằng cách xác định diện tích dưới đường cong biểu
diễn nồng độ - thời gian. Biện pháp xác định sinh khả dụng tin cậy nhất là AUC. AUC
tỷ lệ thuận với toàn bộ lượng thuốc đến được tuần hoàn máu nguyên vẹn.
Nồng độ thuốc trong huyết tương tăng lên cùng với mức độ hấp thu, nồng độ
đỉnh đạt được khi tốc độ thải trừ ngang bằng tốc độ hấp thu. Thời gian đỉnh (khi nồng
độ thuốc đạt được tối đa trong huyết tương) được sử dụng làm chỉ số chung cho tốc độ
hấp thu, hấp thu càng chậm thời gian đỉnh đạt được càng muộn.
Sinh khả dụng tuyệt đối là tỷ số giữa sinh khả dụng của thuốc có hoạt tính trong
tuần hoàn máu sau khi sử dụng con đường khác không phải tĩnh mạch (ví dụ sau khi
cho uống, sử dụng tiêm dưới da…), với sinh khả dụng của cùng một loại thuốc sau khi
sử dụng qua đường tĩnh mạch. Đó là phần thuốc được hấp thu qua sử dụng con đường
không phải tĩnh mạch so sánh với sử dụng đường tĩnh mạch của cùng một loại thuốc.
Trong dược lý để xác định sinh khả dụng tuyệt đối của một thuốc cần phải
nghiên cứu dược động học để thu được sự thay đổi của nồng độ theo thời gian đối với
thuốc sau khi sử dụng qua đường tĩnh mạch và con đường khác không phải tĩnh mạch
(ví dụ cho uống). Sinh khả dụng tuyệt đối là diện tích dưới đường cong biểu diễn sự
thay đổi nồng độ theo thời gian (AUC) sử dụng con đường khác không phải tĩnh mạch
chia cho AUC tiêm tĩnh mạch ví dụ công thức tính F (sinh khả dụng) cho một thuốc sử
dụng cho uống như sau:
F tuyệt đối = AUC/ AUC tĩnh mạch
Sinh khả dụng của một thuốc được xác định bởi tính chất của dạng thuốc bào
chế. Sự khác nhau về sinh khả dụng giữa các dạng bào chế của một thuốc nhất định có
thể có ý nghĩa về mặt lâm sàng, chủ yếu là biết được các dạng bào chế của thuốc đó có
tương đương sinh học hay không.
Sinh khả dụng tương đối
Trong dược lý, sinh khả dụng tương đối xác định sinh khả dụng của một dạng
thuốc bào chế (A) (ước tính là AUC) khi so sánh với dạng khác (B) của cùng một
thuốc hoặc của hai công ty thuốc khác nhau:
F tương đối = F của dạng bào chế A/ F của dạng bào chế B
Sinh khả dụng tương đối là một trong các biện pháp để đánh giá tương đương

sinh học giữa hai sản phẩm thuốc.
21
Tương đương về hóa học cho thấy rằng các sản phẩm thuốc có chứa hợp chất có
cùng hoạt tính ở một lượng thuốc như nhau đáp ứng với tiêu chuẩn hiện tại, tuy nhiên
các thành phần không có hoạt tính trong sản phẩm thuốc có thể khác. Tương đương
sinh học cho thấy các sản phẩm của thuốc khi sử dụng trên con bệnh ở cùng một chế
độ liều lượng dẫn đến nồng độ tương đương của thuốc trong huyết tương và tổ chức.
Tương đương về điều trị cho thấy các sản phẩm của thuốc khi điều trị cho con bệnh ở
cùng một chế độ liều lượng có tác dụng điều trị và tác dụng có hại như nhau. Các sản
phẩm tương đương về sinh học được dự kiến là tương đương về điều trị. Sự không
tương đương về mặt điều trị tác dụng gây hại nhiều hơn, hiệu lực kém hơn thường
được phát hiện trong các điều trị kéo dài khi con bệnh đang ổn định với một dạng bào
chế được thay thế bởi một dạng không tương đương…
Đôi khi có thể có tương đương về mặt điều trị mặc dù khác nhau về sinh khả dụng.
Ví dụ chỉ số điều trị (tỷ lệ nồng độ tối thiểu gây độc đối với nồng độ trung bình có tác
dụng của penicillin rộng đến mức mà hiệu lực và an toàn thường không bị ảnh hưởng
bởi sự khác nhau về nồng độ trung bình trong huyết tương do sự khác nhau về sinh khả
dụng ở các sản phẩm penicillin. Ngược lại, đối với các thuốc có chỉ số điều trị hẹp sự
khác nhau về sinh khả dụng có thể gây ra sự không tương đương về mặt điều trị.
Các nguyên nhân gây ra sinh khả dụng thấp
Các thuốc cho uống có thể chuyển qua vách ruột vào tuần hoàn mạch cửa đến
gan. Cả hai là các nơi chuyển hóa lần thứ nhất (chuyển hóa trước khi thuốc đến được
tuần hoàn máu). Như vậy nhiều thuốc có thể được chuyển hóa trước khi đạt được nồng
độ đủ trong huyết tương. Sinh khả dụng thường là thấp với các dạng bào chế cho uống
tan ít trong nước, các thuốc hấp thu chậm.
Không đủ thời gian để hấp thu ở đường tiêu hóa cũng là nguyên nhân phổ biến
của sinh khả dụng thấp. Nếu thuốc không hòa tan dễ dàng hoặc không thể qua được
màng của tế bào biểu mô (ví dụ nếu thuốc ion hoá cao hoặc có cực), thời gian ở vị trí
hấp thu có thể không đủ. Trong các trường hợp như vậy sinh khả dụng có xu hướng rất
thay đổi cũng như là thấp.

Tuổi, giới tính, thể chất, kiểu hình di truyền, stress, các rối loạn (ví dụ thiếu a xít
chlorhydric ở dạ dày, hội chứng hấp thu kém), hoặc phẫu thuật ở đường tiêu hóa trước
đó (ví dụ phẫu thuật để giảm cân ở người) cũng ảnh hưởng đến sinh khả dụng.
Các phản ứng hóa học làm giảm hấp thu cũng có thể làm giảm sinh khả dụng,
bao gồm tạo ra một phức hợp (ví dụ giữa tetracycline với các ion kim loại đa hóa trị),
bị thủy phân của a xít dạ dày và các enzyme đường tiêu hóa (ví dụ penicillin và
chloramphenicol, thủy phân palmitate), phản ứng liên hiệp ở vách ruột (ví dụ phản ứng
sunpho hợp của isoproterenol, bị chuyển hóa của các vi sinh vật đường ruột )
22
1.2.2. Sự phân phối của thuốc
- Gắn vào protein huyết tương
Gắn vào protein huyết tương ảnh hưởng đến hiệu lực của thuốc. Một thuốc gắn
càng ít vào protein huyết tương, thuốc càng có khả năng chuyển qua màng tế bào hoặc
khuếch tán qua màng tế bào. Các protein huyết tương thuốc thường gắn vào là
albumin và globulin.
Một thuốc ở trong máu tồn tại dưới hai dạng: dạng gắn vào protein huyết tương
và dạng tự do. Gắn nhiều hay ít vào protein huyết tương phụ thuộc từng loại thuốc.
Phụ thuộc vào ái lực của loại thuốc cụ thể đối với protein huyết tương, một thuốc có
thể có phần gắn vào protein huyết tương và có phần không gắn. Nếu thuốc gắn có tính
chất thuận nghịch với protein huyết tương, phương trình biểu diễn giữa trạng thái gắn
và không gắn là:
Protein + thuốc ⇌ phức hợp Protein-thuốc
Phần thuốc tự do là phần có tác dụng dược lý. Đó cũng là phần thuốc có thể được
chuyển hóa và thải trừ, ví dụ phần gắn vào protein huyết tương của chất chống
đông warfarin là 97%. Điều đó có nghĩa là l lượng warfarin ở trong máu, 97% gắn với
protein, 3% còn lại (phần tự do không gắn) là phần thuốc có tác dụng thực sự và có thể
bài xuất ra ngoài.
Phần gắn vào protein huyết tương là nguồn dự trữ từ đó thuốc được giải phóng
chậm ở dạng tự do không gắn. Do dạng tự do được chuyển hóa và thải trừ khỏi cơ thể,
phần gắn vào protein huyết tương sẽ giải phóng ra để duy trì sự cân bằng.

Do albumin có tính chất kiềm, các thuốc là a xít hoặc trung tính chủ yếu gắn
vào albumin. Nếu albumin bão hòa các thuốc này sẽ gắn vào lipoprotein.
Ảnh hưởng của việc thay đổi gắn vào protein huyết tương
Chỉ phần thuốc tự do được chuyển hóa ở gan và các tổ chức khác. Do thuốc được
tách khỏi protein huyết tương càng nhiều thuốc được chuyển hóa càng nhiều. Thay đổi
các hàm lượng thuốc tự do làm thay đổi thể tích phân phối vì phần thuốc tự do có thể
phân phối ở tổ chức dẫn đến giảm nồng độ thuốc trong huyết tương. Đối với các thuốc
chuyển hóa nhanh, độ thanh thải phụ thuộc vào dòng máu ở gan. Đối với các thuốc
chuyển hóa chậm, sự thay đổi ở phần thuốc tự do làm trực tiếp thay đổi độ thanh thải
của thuốc.
Thuốc được chuyển đến nơi tiếp nhận, phần lớn nhờ dòng máu. Từ đó thuốc có
thể được phân phối trong các cơ và các cơ quan thường là ở các mức độ khác nhau.
Sau khi đi vào tuần hoàn máu bằng cách tiêm tĩnh mạch hoặc bằng cách hấp thu từ bất
23
kỳ vị trí nào ở bên ngoài tế bào, thuốc trải qua nhiều quá trình phân phối có xu hướng
làm giảm nồng độ trong huyết tương.
Sự phân phối được xác định là sự chuyển của một thuốc có tính chất thuận
nghịch từ bộ phận này đến bộ phận khác. Một số nhân tố ảnh hưởng đến sự phân phối
của thuốc bao gồm: sự phân phối dòng máu tại khu vực, kích thước phân tử, sự gắn
vào protein, sự hình thành phức hợp.
Thể tích phân bố
Định nghĩa: Thể tích phân bố là "thể tích dịch lỏng cần thiết có chứa một lượng
thuốc có trong cơ thể ở cùng một nồng độ trong huyết tương”.
Thể tích phân bố (V
D
), cũng được gọi là thể tích phân bố biểu kiến về mặt dược
lý là một thể tích có tính lý thuyết là toàn bộ lượng thuốc sử dụng sẽ phải choán chỗ để
cung cấp một nồng độ như vậy ở trong huyết tương (nếu thuốc được phân bố đồng
nhất). Vì vậy, nếu V
D

lớn, cho thấy thuốc ít hơn trong máu có nghĩa là thuốc được
phân phối trong tổ chức nhiều hơn ở huyết tương. V
D
xác định sự phân bố của thuốc
giữa huyết tương và phần còn lại của cơ thể sau khi cho uống hoặc sử dụng ngoài
đường tiêu hóa. V
D
được xác định là thể tích lý thuyết trong đó toàn bộ lượng thuốc sẽ
cần được phân phối đồng nhất để đạt được một nồng độ thuốc mong muốn trong máu.
Những thuốc tan mạnh trong lipid (không có cực), tỷ lệ ion hóa thấp hoặc khả năng
gắn vào huyết tương ít có thể tích phân bố lớn hơn các thuốc có cực, ion hóa cao hơn
hoặc gắn mạnh vàp huyết tương hơn.
V
D
có thể tăng lên do suy thận (giữ lại chất lỏng) và suy gan (do làm thay đổi
dịch lỏng cơ thể và thay đổi việc gắn vào protein huyết tương. Ngược lại V
D
giảm
trong tình trạng mất nước.
Phương trình biểu thị
Thể tích phân phối được biểu thị theo phương trình sau:
Vì vậy liều cần thiết để đạt được một nồng độ nhất định trong huyết tương có thể
xác định được nếu biết được V
D
đối với thuốc đó. V
D
không phải là giá trị sinh lý, phản
ánh thuốc sẽ phân phối khắp cơ thể như thế nào, phụ thuộc vào một số tính chất lý hóa
như hòa tan, tích điện, kích thước…
Đơn vị tính đối với V

D l
(ml hoặc lít)/ kg thể trọng. V
D
là tỷ lệ của thể tích lý
thuyết với một đơn vị cố định thể trọng cố định. V
D
ở gia súc

non lớn hơn gia súc
24
trưởng thành dù rằng gia súc non có khối lượng cơ thể nhỏ hơn. Bởi vì các thành phần
cơ thể thay đổi theo tuổi, V
D
giảm xuống.
V
D
cũng

có thể được tính theo công thức:
Trong đó:
V
P
= thể tích huyết tương
V
T
= thể tích biểu kiến của tổ chức
fu = phần không gắn vào huyết tương
fu
t
= phần không gắn vào tổ chức

1.2.3. Chuyển hóa thuốc
Thuốc có thể được chuyển hóa bằng các phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân, tạo
phản ứng liên hợp… Dù bằng quá trình nào mục tiêu của chuyển hóa là làm cho thuốc
dễ thải trừ hơn. Các enzyme tham gia chuyển hóa thuốc có trong nhiều tổ chức nhưng
tập trung nhiều hơn ở gan. Phần lớn thuốc được chuyển hóa ở gan nhờ hệ thống
enzyme oxy hóa khử cytochrome P450e. Do chuyển hóa, chất mẹ được chuyển thành
một chất mới được gọi là chất chuyển hóa. Các chất chuyển hóa thường không còn tác
dụng dược lý nhưng đôi khi lại có tác dụng dược lý mạnh hơn chất mẹ. Tỷ lệ chuyển
hóa thuốc rất khác nhau ở các con bệnh, một số con bệnh chuyển hóa thuốc rất nhanh
đến mức không đạt được nồng độ có tác dụng trong máu và tổ chức; ở một số con
bệnh khác lại chậm đến mức liều bình thường có thể gây tác dụng độc. Tỷ lệ chuyển
hóa bị ảnh hưởng của các yếu tố di truyền, các rối loạn của cơ thể (rối loạn gan đặc
biệt là mãn tính và suy tim tiến triển) và tương tác thuốc (đặc biệt là những con bệnh
liên quan cảm ứng hoặc ức chế chuyển hóa). Đối với nhiều thuốc chuyển hóa diễn ra
theo hai pha: Pha I các phản ứng tạo ra các sản phẩm có các nhóm chức có cực ví dụ
OH, SH, (nhờ các phản ứng o xy hóa, khử, thủy phân). Các phản ứng pha II là các
phản liên hợp với chất nội sinh (ví dụ a xít glucuronic, sulfate, glycine); các chất
chuyển hóa được tạo thành có cực nhiều hơn và dễ dàng thải trừ qua thận (ở nước tiểu)
và gan (ở mật). Một vài thuốc chỉ trải qua phản ứng pha I hoặc pha II.
1.2.4. Thải trừ
Thuốc và các chất chuyển hóa cần phải được loại khỏi cơ thể thông qua sự bài
xuất thường là qua thận (nước tiểu) hoặc phân. Trừ khi được thải trừ hoàn toàn, sự tích
lũy một số chất lạ có thể có ảnh hưởng có hại đế sự chuyển hóa bình thường.
Có 3 nơi chủ yếu diễn ra quá trình thải trừ thuốc. Thận là nơi quan trọng nhất và
là nơi các sản phẩm thải trừ được bài xuất qua nước tiểu. Thải trừ qua mật hoặc qua
25