Nghiên cứu một số biến đổi máu ngoại vi và chuyển hoá sắt trên một số bệnh lý thiếu máu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ðÀOTẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ðẠI HỌC Y HÀ NỘI
***********






NGUYỄN THỊ THU HÀ






NGHIÊN CỨU MỘT SỐ BIẾN ðỔI
MÁU NGOẠI VI VÀ CHUYỂN HOÁ SẮT
TRÊN MỘT SỐ BỆNH LÝ THIẾU MÁU





Chuyên ngành
: HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
Mã số
:
06.72.25

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC



Người hướng dẫn khoa học:
TS. NGUYỄN HÀ THANH






HÀ N
ỘI - 2009
BỘ GIÁO DỤC VÀ ðÀOTẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ðẠI HỌC Y HÀ NỘI
***********






NGUYỄN THỊ THU HÀ

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ BIẾN ðỔI
MÁU NGOẠI VI VÀ CHUYỂN HOÁ SẮT
TRÊN MỘT SỐ BỆNH LÝ THIẾU MÁU










LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC









HÀ N
ỘI - 2009

1
ðẶT VẤN ðỀ

Thiếu máu là một bệnh lý rất phổ biến. Các nghiên cứu ước tính có
khoảng 30% dân số trên thế giới bị thiếu máu. Thiếu máu gặp ở mọi lứa tuổi
và cả hai giới, nhưng tỷ lệ ở trẻ em và phụ nữ cao hơn nhiều (26% trẻ em ở
các nước phát triển và 77% trẻ em ở các nước kém phát triển, 33% phụ nữ
trong ñộ tuổi sinh ñẻ ở nước phát triển và 94% ở các nước kém phát triển bị
thiếu máu) [11].
Bệnh thiếu máu thiếu sắt ñược biết ñến và mô tả từ thế kỷ 17. ðầu thế
kỷ 18, Menghini ñã khám phá ra sắt là thành phần quan trọng của máu. Hiện
nay, bằng các phương pháp và kỹ thuật xét nghiệm có ñộ chính xác cao, các
nhà khoa học ñã phát hiện ñược nhiều vai trò quan trọng của sắt trong cơ thể,
ñặc biệt là trong quá trình tạo máu.
Ở Việt nam ñã có nhiều nghiên cứu về thiếu máu dựa trên nguyên nhân
gây bệnh, theo nhóm dân cư, lứa tuổi hay theo ñặc ñiểm hình thái tế bào. Tuy
nhiên chưa có nhiều nghiên cứu về mối liên hệ giữa hình thái tế bào với ñặc
ñiểm chuyển hoá sắt theo nhóm bệnh lý. Từ năm 2008 Viện Huyết học –
Truyền máu trung ương (Viện HH-TM TW) ñã triển khai thêm ñược nhiều
xét nghiệm cao cấp mới trong ñó có các xét nghiệm ñánh giá chuyển hoá sắt.
ðể góp phần tìm hiểu giá trị của các xét nghiệm tế bào máu và chuyển hoá sắt
rồi ứng dụng vào thực tế lâm sàng nhằm sàng lọc và phân loại thiếu máu, từ
ñó có hướng chẩn ñoán và ñiều trị thích hợp cho bệnh nhân, chúng tôi tiến
hành ñề tài với các mục tiêu sau:
1. Tìm hiểu những biến ñổi máu ngoại vi và chuyển hoá sắt ở một số
nhóm bệnh lý thiếu máu (Thiếu máu thiếu sắt, beta thalassemia HbE,
suy tuỷ xương và rối loạn sinh tuỷ.)
2. Tìm hiểu sự thay ñổi của các chỉ số máu ngoại vi và chuyển hoá sắt
trong quá trình ñiều trị bệnh nhân thiếu máu thiếu sắt.
2

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. QUÁ TRÌNH SINH HỒNG CẦU Ở NGƯỜI TRƯỞNG THÀNH BÌNH THƯỜNG
Hồng cầu (HC) có ñời sống trung bình khoảng 120 ngày, mỗi ngày có
khoảng 1/120 số lượng hồng cầu trong toàn bộ cơ thể bị phá huỷ do già cỗi.
ðể bù lại lượng hồng cầu mất ñi này, mỗi ngày tuỷ xương sản xuất ñược
khoảng 33 – 42 x 10
9
tế bào hồng cầu mới. Khi cơ thể có nhu cầu về máu tăng
lên, tuỷ xương có thể tăng sản xuất và cung cấp gấp 7 – 8 lần so với mức ñộ
bình thường. Quá trình sinh hồng cầu là một quá trình liên tục sinh sản và biệt
hoá, quá trình ñòi hỏi phải có ñầy ñủ các yếu tố cần thiết quan trọng ñó là: tế
bào gốc tạo máu, các yếu tố kích thích - ức chế tăng trưởng và biệt hoá, và các
yếu tố vi lượng cần thiết ñể tạo hồng cầu, ñồng thời quá trình này cũng bị ảnh
hưởng bởi nhiều yếu tố nội sinh và ngoại sinh. [2], [3], [14], [47].
1.1.1. Tế bào gốc sinh máu
Chiếm khoảng 1 – 3 % tế bào tuỷ xương [3]. Tế bào gốc có khả năng
sinh sản và biệt hoá thành các loại tế bào máu trưởng thành có chức năng
khác nhau. Tế bào gốc sinh máu bao gồm tế bào gốc sinh máu vạn năng
(Pluripotential stem cells), tế bào gốc sinh máu ña năng (multipotential stem
cells) và tế bào gốc chỉ sinh ra một dòng tế bào và biệt hoá thành tế bào chín
(ví dụ tế bào mẹ của dòng hồng cầu là BFU-E, CFU-E) [2], [3], [14].
1.1.2. Các tế bào biệt hoá dòng hồng cầu
Từ tế bào nguồn ñầu dòng hồng cầu (CFU-E) tạo ra tế bào ñầu dòng
hồng cầu gọi là tiền nguyên hồng cầu (tiền NHC). Tiền NHC tiếp tục sinh sản
và biệt hoá thành các tế bào nguyên hồng cầu ưa base I, nguyên hồng cầu ưa
base II, NHC ña sắc, NHC ưa acid. NHC ưa acid sau khi nhân thoái hoá tạo
thành hồng cầu lưới (HCL). Thời gian biệt hoá từ tế bào nguồn dòng hồng cầu
(BFU-E) trong tuỷ xương thành tế bào trưởng thành ñầu tiên vào dòng tuần

3
hoàn trung bình là mười ngày [2], [14], [47].
Hồng cầu lưới tồn tại trong tuỷ xương khoảng 3 ngày, sau ñó ñược
phóng thích ra máu ngoại vi tồn tại thêm 24 – 48 giờ nữa rồi mất nhân hoàn
toàn ñể trở thành hồng cầu trưởng thành [3], [47]. Dựa vào số lượng RNA
trong HCL, có thể phát hiện bằng phương pháp huỳnh quang, người ta phân
loại hồng cầu lưới làm 3 mức ñộ HFR, MFR và LFR và xếp làm 2 nhóm là
hồng cầu lưới chưa trưởng thành (Immmatured Reticulocyte Fraction - IRF)
còn gọi là HCL non (IRF = HFR + MFR) và hồng cầu lưới trưởng thành
(LFR). Bình thường hồng cầu lưới chưa trưởng thành thành chỉ chiếm khoảng
5% tổng số hồng cầu lưới [26], [30], [31], [35]. Dựa vào tỉ lệ hồng cầu lưới
non có thể ñánh giá ñược tình trạng sinh hồng cầu, ñồng thời cũng ñánh giá
sớm tình trạng hồi phục tuỷ xương sau ñiều trị hoá chất, ghép tuỷ [33], [35],
[37],[46].

Nguồn ảnh:
Mỗi giai ñoạn biệt hoá của dòng hồng cầu ñều có ñặc ñiểm nhân và
nguyên sinh chất rất ñặc thù, những tế bào càng trưởng thành thì kích thước
càng nhỏ, nhân nhỏ dần và cô ñặc. Có hai hiện tượng ñồng thời xảy ra trong
4
nhân và trong bào tương ñó là sự tổng hợp và phân chia ADN của nhân và sự
tổng hợp hemoglobin trong bào tương. Hai quá trình quá trình này diễn ra
ñồng bộ, khi nồng ñộ huyết sắc tố gần bão hoà thì sự phân bào dừng lại [2],
[3], [41], [47].
Quá trình tổng hợp huyết sắc tố bắt ñầu từ tiền nguyên hồng cầu và
hoàn thành ở hồng cầu lưới, 65% lượng huyết sắc tố ñược tổng hợp từ các
nguyên hồng cầu, 35% còn lại ñược tổng hợp ở HC lưới. Số lượng receptor
nhận sắt trên nguyên hồng cầu và hồng cầu lưới chiếm ñến 80 – 95% tổng
lượng TfR [2], [4], [32].
1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng ñến quá trình sinh sản và biệt hoá hồng cầu

ðể tổng hợp hồng cầu cần các nguyên liệu sau:
 Kim loại: sắt, mangan, cobalt.
 Vitamin: vitamin B12, folate, vitamin C, vitamin E, vitamin B6,
thyroxin, riboflavi, pantothemie acid.
 Amino acid.
 Hormon, cytokin.
 Quá trình tổng hợp hồng cầu chịu ảnh hưởng của các yếu tố ñiều hoà
tổng hợp hồng cầu, bao gồm:
o Yếu tố kích thích: Không ñặc hiệu như yếu tố kích thích ña dòng
IL-3, androgen và ñặc hiệu ñơn dòng: erythropoietin
o Yếu tố ức chế: Yếu tố phát triển chuyển dạng ức chế BFU-E,
subunit ferritin ức chế BFU-E, CFU GEMM [2], [14], [47], [52].
1.1.4. Quá trình tổng hợp huyết sắc tố
Mỗi tế bào hồng cầu trưởng thành chứa khoảng 640 triệu phân tử
hemoglobin, chiếm 33% trọng lượng hồng cầu. Mỗi phân tử hemoglobin có
bốn dưới ñơn vị mà mỗi dưới ñơn vị gồm hai phần hem và globin. Một phân
tử hemoglobin A có trọng lượng 68.000. Hem là một sắc tố chứa sắt hoá trị
(+2), chiếm 4% trọng lượng hemoglobin, có cấu trúc là một vòng porphyrin
5
có 4 nhân pyron liên kết với ion Fe
2+
ở trung tâm [15], [33], [52].
1.1.4.1. Tổng hợp Globin
Globin là một chuỗi polypeptid ñược tổng hợp dựa trên khuôn mẫu gen
globin, có nhiều loại globin thuộc hai nhóm: α globin (α và ξ) có chứa 141
acid amin ñược qui ñịnh bởi 2 gen trên nhiễm sắc thể 16; không α globin (β,
δ, γ, ε) có chứa 146 acid amin do 1 gen trên nhiễm sắc thể 16 qui ñịnh.
Ở người bình thường có sự cân ñối về số lượng chuỗi α globin và
không α globin ñể tạo thành hemoglobin có bốn dưới ñơn vị. Phân tử
hemoglobin có ñặc tính hoà tan rất cao, rất ổn ñịnh trong HC khi lưu hành

trong tuần hoàn do có thời gian bán huỷ dài, chỉ một lượng rất nhỏ bị oxi hoá
hoặc bị phân giải protein [19], [52].
1.1.4.2. Tổng hợp hem
Quá trình tổng hợp hem diễn ra ở tất cả các tế bào có hoạt ñộng chuyển
hoá và có ty lạp thể. Hoạt ñộng mạnh nhất ở NHC, nơi tổng hợp hemoglobin,
chiếm tới 85% nhu cầu hem hàng ngày của cơ thể. Tiếp ñến là tế bào gan, nơi
sản xuất ra các dạng enzyme chứa hem khác nhau như cytochrom P450,
catalase, cytochromoxidase và tryptophan pyrolase. Quá trình tổng hợp hem
bắt ñầu khi có nồng ñộ cao glycine và succinyl CoA ñể tạo thành 5-
aminolevulinate (ALA) ñược kiểm soát bởi enzyme ALA synthesa ty thể
(ALAS), enzyme pyridoxal phosphate là một ñồng yếu tố. Dưới sự xúc tác
của một loạt các enzyme ở trong bào tương và trong ty thể, ALA chuyển
thành monopyrrol porphobilinogen (PBG), rồi thành các dạng porphyrin. Sắt
ñược gắn vào protoporphyrin tạo thành heme dưới sự xúc tác của enzyme
ferrochelatase. Hem là một phân tử hình vòng phẳng có chứa cacbon, nitơ và
nguyên tử hydro với ion Fe
2+
nằm ở trung tâm. Sắt ñược giữ trong vòng
porphyrin bởi 4 liên kết với nitơ. Ion sắt tạo liên kết thứ 5 với histidine trên
chuỗi globin ñể tạo thành túi hem. Mối liên kết thứ 5 này với histidine 87 của
6
chuỗi α globin và histidine 92 của chuỗi β globin, 2 histidine này là một phần
của vòng xoắn ốc của chuỗi globin [45].
1.1.5. Biệt hoá nhân tế bào HC
Cấu trúc NST nhân tế bào ñược qui ñịnh bởi tương tác histon-histon,
histon-ADN, sự biến ñổi histon và protein non-histon. Trong giai ñoạn cuối
của quá trình biệt hoá dòng hồng cầu diễn ra ñồng thời quá trình cô ñặc NST
của nhân tế bào và giảm thể tích tế bào [62].
1.1.6. Cấu trúc HC trưởng thành
Với chức năng chính là cung cấp oxy cho tổ chức nên HC lưu hành

trong vòng tuần hoàn với ñời sống trung bình là 120 ngày, HC có thể di
chuyển ñược một chặng ñường dài 300 miles, HC ñi qua những mao mạch rất
nhỏ (ñường kính khoảng 3,5 µm). ðể ñảm bảo chức năng này, HC rất linh
hoạt với cấu trúc ñặc biệt, hình cầu lõm hai mặt, ñường kính 8 µm, với hình
thái này HC ñảm bảo ñược sự cân bằng thẩm thấu mặc dù nồng ñộ protein
(globin) trong tế bào rất cao. Trong HC, hemoglobin chiếm 95% trọng lượng
HC, còn lại là rất ít các protein, lipid, acid amin, vitamin, các nguyên tố vi
lượng [2], [14].
1.2. QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ SẮT Ở NGƯỜI BÌNH THƯỜNG
Sắt là một nguyên tố kim loại phổ biến trong tự nhiên. ðối với con
người sắt là một trong những chất dinh dưỡng vi lượng có vai trò quan trọng
bậc nhất, sắt là thành phần quan trọng của hemoglobin, myoglobin và một số
enzyme oxy hoá khử như catalase, peroxydase, các cytochrom.
1.2.1 Phân bố sắt trong cơ thể người trưởng thành bình thường
Bảng dưới ñây mô tả sự phân bố sắt trong cơ thể người. Lượng sắt
trong cơ thể bằng 0,008% trọng lượng cơ thể [10], [17], [50].
7
Bảng 1.1. Sự phân bố sắt trong cơ thể người
Cơ quan tổ chức Nam (mg Fe/kg) Nữ (mg Fe/kg)
Hemoglobin 31 28
Ferritin và hemosiderin 12 6
Myoglobin 5 4
Các enzyme 2 2
Transferrin <1 (0,2) <1 (0,2)
Tổng cộng 50 40

Như vậy sắt ñược phân bố vào 3 khu vực:
Khu vực chức năng: chiếm khoảng 2/3 lượng sắt trong cơ thể, chủ yếu
trong hemoglobin, 1g hemoglobin chứa 3,3mg sắt, 1ml khối HC có 1mg sắt.
Một lượng nhỏ sắt có trong các enzyme, myoglobin. Sắt là thành phần men

ribonucleotide reductase, là enzyme duy nhất trong quá trình tổng hợp
deoxyribonucleotide (ADN), do ñó nó có vai trò trong quá trình chuyển hoá
của mọi tế bào. Khi thiếu sắt quá trình tổng hợp hemoglobin sẽ bị ảnh hưởng
sớm và rõ nhất.


Khu vực vận chuyển: chiếm khoảng 0,1% lượng sắt của cơ thể, trong
huyết tương sắt ñược vận chuyển dưới dạng Fe
3+
gắn với transferrin.
Transferrin là một β glycoprotein có trọng lượng phân tử 80000 ñược tổng
hợp ở gan là chính, một phần nhỏ ñược sản xuất tại chỗ ở tinh hoàn và thần
kinh TW, nhưng lượng này không qua ñược hàng rào máu.

Transferrin có
thời gian bán thải khoảng 8 – 10 ngày. Vai trò của transferrin là hoà tan và
gắn với Fe
3+
ở dạng sinh lý (tránh ñể sắt ở dạng tự do) và vận chuyển cung
cấp sắt cho tế bào thông qua TfR1 và TfR2.
Một phân tử transferrin gắn ñược 2 phân tử sắt. Sự gắn của mỗi ion
Fe
3+
vào transferrin phụ thuộc tuyệt ñối vào sự phối trí của một anion, anion
8
này ở trạng thái sinh lý là carbonat, trong thí nghiệm, các polyanion hữu cơ
khác có thể thay thế cho carbonat. Hằng số gắn Fe
3+
vào transferrin ở các loài
khác nhau có thể thay ñổi từ 10

19
ñến 10
31
/M, do ñó nếu còn thừa transferrin
thì không còn Fe
3+
tự do nữa. Trong trạng thái sinh lý bình thường 1/9 số
phân tử transferrin ñược bão hoà sắt ở cả 2 vị trí, 4/9 số phân tử transferrin
ñược bão hoà sắt ở 1 vị trí và 4/9 số phân tử transferrin không gắn sắt, như
vậy có khoảng 16 – 45% vị trí gắn sắt của transferrin ñược gắn sắt (ñộ bão
hoà transferrin). Còn khoảng 2/3 vị trí gắn sắt của transferrin còn bỏ trống
ñược coi là khả năng gắn sắt tiềm tàng. Trong trường hợp quá tải sắt, các vị trí
kết hợp với sắt của transferrin ñã bão hoà hết, sắt có thể gắn không ñặc hiệu
với các chất khác như albumin, citrate, aminoacid và ñường. Những tế bào
ngoài HC, ñặc biệt là gan, tuyến nội tiết, thận và tim thường có ưu thế nhận
sắt từ con ñường không phụ thuộc vào transferrin. Trong trường hợp có sự
cung cấp quá nhiều sắt hem, không thể thực hiện vận chuyển qua transferrin,
Fe
2+
- hem sẽ gắn và tạo phức hợp với haptoglobin hoặc hemopexin.
Nồng ñộ transferrin ñược kiểm soát bởi nồng ñộ sắt trong mô, ñặc biệt
trong tế bào gan. Nồng ñộ sắt thấp sẽ làm tăng tổng hợp transferrin và ngược
lại. Nồng ñộ sắt chức năng không chỉ ñiều tiết nồng ñộ transferrin mà còn cả
TfR. Khi hết sắt dự trữ và sắt chức năng trong mô bị thiếu, transferrin sẽ ñược
tổng hợp nhiều lên ñể tăng quá trình quay vòng sắt. Trong trường hợp thiếu
sắt chức năng do bệnh mạn tính như viêm mạn tính, u ác tính, quá trình tổng
hợp transferrin bị giảm ñi và giải phóng sắt từ nguồn dự trữ cũng giảm, do ñó
ñộ bão hoà transferrin vẫn không thay ñổi. Trong trường hợp quá tải sắt, sắt
dự trữ và sắt chức năng ñều tăng trong khi việc quay vòng sắt giảm ñi, do ñó
ñộ bão hoà transferrin thường >50% [10], [24], [28], [50], [65].

ðộ bão hoà transferrin cao là chỉ số có ý nghĩa ñánh giá tình trạng quá
tải sắt. Tuy nhiên khi ñộ bão transferrin thấp, phải kết hợp với một số ñiều
kiện khác nữa mới có thể ñánh giá tình trạng thiếu sắt, hay rối loạn phân bố
9
hoặc rối loạn sử dụng sắt, ñó là do nồng ñộ sắt trong huyết tương không ổn
ñịnh.
Khu vực dự trữ: khoảng 30% lượng sắt ñược dự trữ ở dưới dạng
ferritin và sản phẩm cô ñặc dạng bán tinh thể của nó gọi là hemosiderin tập
trung chủ yếu trong gan, lách, tuỷ xương [17].
Ferritin là một ñại phân tử có trọng lượng thấp nhất là 440.000 Da, gồm
một vỏ polypeptid bên ngoài có ñường kính 130A
°
và một lõi Fe
3+
- hydroxid-
phosphat trung tâm có ñường kính 60A
°
, có cấu trúc hình cầu và có các kênh
vận chuyển sắt. Phần vỏ protein gọi là apoferritin, chứa 24 tiểu ñơn vị ñó là
24 chuỗi peptid tạo nên các dạng isoprotein khác nhau, có 2 loại tiểu ñơn vị là
chuỗi H (Heavy) có vai trò trong quá trình ferroxidase sắt ñể ñưa sắt vào
trong phân tử ferritin và chuỗi L (Light) có vai trò trong quá trình khoáng hoá
sắt nằm trong lõi phân tử ferritin. Tỷ lệ sắt/polypeptid không phải là một hằng
số vì protein này có khả năng tích trữ và giải phóng theo nhu cầu sinh lý.
Phân tử apoferritin có thể chứa ñến 4.500 nguyên tử sắt, nhưng thường chỉ
chứa dưới 3000 nguyên tử sắt. Các kênh ở bề mặt apoferritin ñược tạo ra bởi
sự liên kết của 3 hoặc 4 chuỗi peptid. Hai loại kênh có chức năng khác nhau,
kênh tạo bởi 4 chuỗi chỉ có ở trung tâm của phân tử ferritin không có tính
phân cực, còn kênh tạo bởi 3 chuỗi có cấu trúc hình lưới mắt cáo, những kênh
này có chiều phân cực nên cho phép ion Fe

2+
ñi qua. Sắt là chất nền của quá
trình ferroxidase của ferritin với sự tham gia của chuỗi H, sau khi oxy hoá sắt
ñược ñưa vào dự trữ trong lõi của phân tử ferritin ở dạng Fe
3+

[FeO(OH)]
8
[FeO(H
2
PO
4
)] có cấu trúc dạng tinh thể thuỷ tinh. Chỉ khi Fe
3+

ñược chuyển thành Fe
2+
[Fe(H
2
O)
6
2+
], có tính hoà tan mới có thể vận chuyển
qua kênh của phân tử Ferritin vào trong nội bào. Như vậy ferritin có khả năng
nhận, dự trữ và giải phóng sắt, dự trữ sắt ở dạng sinh học ñồng thời bảo vệ tế
bào khỏi bị ñộc do sắt bị ion hoá. Cơ chế ñiều hoà kiểm soát ferritin là do yếu
tố ñáp ứng sắt (IRE) nằm trên vùng 5’ của ferritin – mARNs [50], [60].
10
Ferritin là nguồn cung cấp sắt ñể tổng hợp hemoglobin trong hồng cầu.
Khi HC tăng nhu cầu tổng hợp hemoglobin, lượng sắt trong nội bào cũng như

lượng sắt trong phân tử ferritin giảm ñi. HC lấy sắt từ phức hợp tranferrin -
sắt thông qua TfR trên màng HC. Theo nghiên cứu cho thấy, trong leucemie
dòng HC, nồng ñộ ferritin H tăng cao. Ngoài ra ferritin H còn có ở tế bào tim
và thần kinh, khi thiếu ferritin H, những tế bào này có nguy cơ bị ngộ ñộc do
sắt ở trạng thái tự do. Khi nồng ñộ ferritin cao sẽ gây suy giảm miễn dịch do
ferritin H ức chế hoạt ñộng của lympho T thông qua cơ chế giải phóng IL-10.
Ferritin tự do trong huyết thanh phản ánh nồng ñộ sắt dự trữ. Nồng ñộ
ferritin tăng cao trong các trường hợp cơ thể thừa sắt (do nhiều nguyên nhân),
ngoài ra còn trong các trường hợp có khối u (ung thư gan, tụy, phế quản, thần
kinh, u lympho, lơ xê mi), viêm cấp và mạn tính. Các cytokin như TNF α, IL-
6, IL-1, IL-8 là các chất trung gian của phản ứng viêm, có tác ñộng như là
chất kích thích tăng tổng hợp ferritin (ferritin –H) ở một số loại tế bào như tế
bào sợi, gan, ñại thực bào, tế bào nội mô, tế bào cơ. Các yếu tố này còn có tác
dụng giải phóng ferritin vào trong máu [50].
Hemosiderin là một phức hợp sắt-protein, không hoà tan, ñược tạo ra
từ ferritin. Khoảng 10% ferritin có khuynh hướng hình thành các oligomer ổn
ñịnh, khi có thừa trong các cơ quan dự trữ, nó có thể bị cô ñặc lại thành dạng
bán tinh thể ở trong các lysosom, và có thể nhìn thấy ñược dưới kính hiển vi
quang học sau khi nhuộm ferrocyanure de potassium (Perls). Sắt dự trữ trong
hemosiderin thì khó huy ñộng hơn, nó chỉ ñược giải phóng ra rất chậm sau khi
ñã huy ñộng hết sắt trong ferritin.
Gan là nơi dự trữ sắt chính của cơ thể, chiếm khoảng 1/3 tổng lượng sắt
dự trữ trong cơ thể. Trong ñiều kiện sinh lý, phần lớn sắt nằm trong tế bào
gan, một lượng nhỏ nằm trong tế bào của hệ liên võng nội mô trong gan. Tế
bào gan lấy sắt qua những con ñường khác nhau: Sắt gắn với fransferrin; sắt
trong hem và vận chuyển vào trong tế bào bởi hemopexin; Sắt trong
11
hemoglobin tạo phức hợp với haptoglobin; sắt gắn với chất gắp trọng lượng
phân tử thấp và sắt trong ferritin. Khác với HC, tế bào gan nhận sắt từ phức
hợp transferrin–Fe

3+
thông qua TfR 2, cơ chế này không ñiều hoà bởi nồng ñộ
sắt trong tế bào mà ñược ñiều hoà bởi sự thiếu IRE trên vùng 3’ của mARN.
ðiều này ñã giải thích tại sao tế bào gan bị quá tải sắt trong bệnh
hemochromatosis di truyền. Mỗi tế bào gan có 3 x 10
4
vị trí gắn với sắt. Cơ
chế nhận sắt từ ferritin bị ức chế bởi chất gắp sắt và ñược tăng cường bởi
ascorbate. Chloroquin ức chế nhận sắt của tế bào gan. Acid ascorbic ức chế sự
thoái giáng của ferritin [28], [40], [50].
1.2.2. Chuyển hoá và ñộng học sắt trong cơ thể
Phần lớn chuyển hoá sắt ñược thực hiện trong hệ thống khép kín giữa
các khu vực với nhau. Ở người trưởng thành, 95% nhu cầu sắt ñể tạo HC
ñược tái sử dụng từ quá trình phân huỷ HC già, chỉ có 5% lượng sắt ñược lấy
thêm bằng hấp thu từ thức ăn. Do ñó cơ thể chỉ cần 1mg sắt trong 1 ngày là ñủ
cho nhu cầu tạo HC bình thường.
1.2.2.1. Mất sắt và hấp thu sắt
Hàng ngày cơ thể mất ñi khoảng vài mg sắt qua bài tiết mồ hôi, nước
tiểu, phân và bong các tế bào ở da, lông, tóc móng. Phụ nữ trong ñộ tuổi sinh
ñẻ, mỗi chu kỳ kinh sẽ mất khoảng 30mg sắt.
ðể bù lượng sắt mất ñi này cơ thể sẽ hấp thu sắt từ thức ăn. Với chế ñộ
ăn trung bình có khoảng 10-25mg sắt, cơ thể chỉ cần hấp thu 10% lượng sắt
trong thức ăn ñó (tỷ lệ này có thể cao hơn trong trường hợp thiếu sắt hoặc
tăng nhu cầu sử dụng sắt như phụ nữ thời kì sinh ñẻ, có thai, trẻ em tuổi dậy
thì). Theo Carpenter, Mahoney, chia quá trình hấp thu sắt thành 3 giai ñoạn:
tiêu hoá sắt, hấp thu sắt và sử dụng sắt.
Quá trình tiêu hoá và hấp thu sắt bắt ñầu ở dạ dày nhưng chủ yếu tại
hành tá tràng và ñoạn ñầu hỗng tràng. Sắt trong thức ăn có hai loại, sắt non-
hem nguồn gốc từ thực vật và sắt hem nguồn gốc từ ñộng vật. Sắt non-hem
12

chủ yếu là ferric (sắt hoá trị 3) nên khó hoà tan, do ñó ñể hấp thu ñược nó
phải ñược hoà tan ở dạ dày khi ñộ pH trong khoảng 2-3, HCL khử Fe
3+
thành
Fe
2+
. Vitamin C cũng có vai trò tương tự trong quá trình này. Sắt sẽ kết tủa
khi pH > 3, vì thế khi dùng thuốc ức chế H
2
receptor, sẽ làm tăng pH dạ dày
do ñó làm giảm hấp thu 42 – 65% sắt non-hem. Sau khi hoà tan, sắt non-hem
sẽ gắn với mucin dạ dày và các thành phần khác trong thức ăn như ascobic,
fructose, histidin… Mucin của dạ dày vận chuyển sắt xuống hỗng tràng. Sắt
hem nguồn gốc từ ñộng vật, khi tiếp xúc với acid, protease sẽ giải phóng hem
ra khỏi globin, hem ñược chuyển thành hemin qua phản ứng oxy hoá. Quá
trình giải phóng hem vẫn còn tiếp tục diễn ra tại hỗng tràng dưới tác dụng của
trypsin, các thành phần khác của thức ăn ñộng vật như polypeptid, aminoacid
làm cho sắt dễ hoà tan hơn. Sắt bị giảm hấp thu khi ăn chay (sắt non-hem), sắt
tạo thành phức hợp với cafe, tanin trong nước chè, phytate trong ngũ cốc và
ñộ pH của dạ dày >3.
Tại tế bào biểu mô ở hỗng tràng, sự oxy hoá Fe
2+
thành Fe
3+
ñược xúc
tác bởi các enzyme perroxidase (endooxidase), perroxidase I còn ñược gọi là
ceruloplasmin là enzyme chứa ñồng, perroxidase II có tác dụng chủ yếu oxy
hoá Fe
2+
thành Fe

3+
[64], [65].
Sự kiểm soát quá trình hấp thu sắt và lượng sắt ñược vận chuyển vào
máu tĩnh mạch cửa phụ thuộc vào nhu cầu sắt của cơ thể và kho dự trữ sắt của
cơ thể. Trong trường hợp thiếu sắt, một lượng lớn sắt ñược hấp thu qua riềm
bàn chải vào tế bào niêm mạc ruột và vào máu về tĩnh mạch cửa, và transferrin
cũng ñược tăng tổng hợp. Ngược lại khi cơ thể quá tải sắt, lượng sắt ñược hấp
thu vào tế bào biểu mô ruột giảm ñi. Một yếu tố khác ảnh hưởng ñến quá trình
hấp thu sắt là sự ñiều hoà hấp thu sắt tại riềm bàn chải của ruột non. Lượng sắt
hấp thu thừa sẽ kết hợp với apoferritin ñể tạo thành ferritin, ferritin sẽ ñược thải
ra ngoài cùng với sự bong ra của tế bào này. Có nghiên cứu còn cho rằng
gastroferrin là chất ức chế hấp thu sắt, trong hemachromatosis, gastroferrin
13
giảm nặng nên cơ thể tăng hấp thu sắt từ thức ăn [10], [17], [60], [65].
1.2.2.2 Chuyển hoá và vận chuyển sắt
Trong suốt quá trình tế bào HC già sinh lý, các gốc acid neuraminic ở
tận cùng các glycoprotein của màng HC bị mất dần làm cho cấu trúc màng tế
bào bị thay ñổi, dễ gắn kết với các IgG, là tín hiệu cho các ñại thực bào ở gan
và lách ñến thực bào, mỗi ngày có khoảng 1/120 số lượng HC bị thực bào.
Sau khi bị thực bào thành phần globin bị thuỷ phân thành các acid amin hoặc
ñược sử dụng ñể tạo protein mới hoặc bị giáng hoá thêm nữa. Sắt ñược giải
phóng khỏi hem sẽ gia nhập vào các isoferritin ñể dự trữ tạm thời, từ ñó ñược
transferrin ñến lấy. Ở tốc ñộ tuần hoàn sinh lý, mỗi ngày có khoảng 5g – 6g
hemoglobin bị phân huỷ tạo ra khoảng 16,5 – 20mg sắt, lượng sắt này sẽ ñược
tái sử dụng ñể tạo HC mới [10], [17].
Như vậy transferrin chủ yếu lấy sắt từ các ñại thực bào ở gan và lách,
chỉ một lượng nhỏ từ tế bào biểu mô ñường ruột. ðại thực bào giải phóng sắt
theo chu kỳ trong ngày, lượng sắt ñược giải phóng cao nhất vào buổi sáng và
thấp nhất vào buổi chiều. Phức hợp Fe
3+

- transferrin ñi ñến tế bào và gắn vào
TfR trên bề mặt tế bào ñích. Sau khi ñưa sắt vào trong nội bào, phân tử
transferrin quay trở lại ra khỏi tế bào ñể tiếp tục gắn với những nguyên tử sắt
mới. NHC có rất nhiều receptor với transferrin ñể nhận sắt từ phức hợp này
làm nguyên liệu tổng hợp huyết sắc tố. Một số tế bào (gan) cũng nhận sắt từ
phức hợp Fe
3+
- transferrin ñể tổng hợp các enzyme.
Tất cả các tế bào có nhu cầu sử dụng sắt ñều có receptor trên bề mặt tế
bào, NHC trong tuỷ xương có nhu cầu lớn nhất nên 80% - 95% receptor của
transferrin có trong NHC. Tất cả các tế bào này có khả năng ñiều hoà sự thể
hiện TfR một cách riêng biệt theo nhu cầu sắt hoặc sự cung cấp sắt ở mức ñộ
tế bào. Một tỷ lệ nhỏ TfR giải phóng vào máu ở dạng hoà tan và có thể xác
ñịnh ñược bằng phương pháp hoá miễn dịch. TfR là một protein dimer có
trọng lượng phân tử 190.000 Da, có 2 tiểu ñơn vị liên kết bằng cầu disulfide,
14
một bên là amino-terminus ở phía trong bào tương và một ñầu là carboxy-
terminus ở mặt ngoài màng tế bào, một tiểu ñơn vị của nó gắn với phân tử
Transferrin. Có hai loại TfR, TfR1 có mặt trên màng tế bào của tất cả các tế
bào trừ HC trưởng thành, ñặc biệt có nhiều trên các tế bào biệt hoá nhanh
(80% TfR ở dòng HC). Nồng ñộ TfR1 phụ thuộc vào cân bằng giữa hoạt hoá
và ức chế hoạt ñộng gen TfR1. Cấu trúc phân tử TfR1 phụ thuộc vào nồng ñộ
sắt trong tế bào. TfR2 chỉ có ở tế bào gan và dòng HC, cấu trúc phân tử TfR2
phụ thuộc vào tốc ñộ phát triển tế bào chứ không phụ thuộc vào nồng ñộ sắt
trong tế bào. TfR1 có khả năng gắn kết bền vững với transferrin cao hơn 20
lần so với TfR2. TfR1 còn khác với TfR2 ở ñặc ñiểm là TfR1 tạo thành phức
hợp với HFE, do ñó ngăn cản không cho TfR1 gắn với phức hợp Transferrin-
Fe
3+
trong khi TfR2 không gắn với với HFE [25], [28], [63], [65].

TfR có vai trò chủ yếu trong việc cung cấp sắt cho tế bào. Ái lực của
TfR ñối với phức hợp Fe
3+
- transferrin trong môi trường máu (pH kiềm yếu)
phụ thuộc vào mức ñộ tải sắt của transferrin, ái lực tối ña ñạt ñược khi
transferrin chứa 2 ion Fe
3+
. Phức hợp TfR-Tf-Fe ñi qua kênh của một gradient
pH vào tế bào. Trong các túi lưới ở trong tế bào có pH acid (khoảng pH = 5),
phức hợp TfR-Tf-Fe giải phóng nguyên tử sắt, sau ñó phức hợp TfR-Tf trở lại
màng tế bào nơi có pH trung tính và Tf ñược giải phóng ra khỏi tế bào ñể tiếp
tục vận chuyển sắt [28], 50], [65].
Trong tế bào, sắt ñược chuyển ñến ty lạp thể, tại ñây sắt ñược gắn vào
protoporphyrin ñể tổng hợp hem hoặc dự trữ trong ferritin.
ðiều hoà chuyển hoá sắt trong tế bào: Cơ chế tổng hợp apoferritin,
TfR, ALA synthase, apotransferritin, aconitase, DMT-1 và ferroportin ñược
ñiều hoà theo cơ chế quặt ngược (feed back). Nồng ñộ transferrin và TfR
ñược ñiều hoà bởi nồng ñộ các ion Fe
3+
. Khi quá tải sắt cả nồng ñộ
transferrin, TfR hoà tan trong huyết thanh ñều thấp. Ngược lại khi nhu cầu sắt
của tế bào cao, nhưng nồng ñộ sắt trong huyết thanh thấp thì transferrin, TfR
15
hoà tan trong huyết thanh sẽ tăng cao, có thể tăng gấp 7 lần [10]. Có nhiều
protein ñảm bảo cân bằng nội mô của sắt ñược ñiều hoà thông qua sự kết hợp
của một protein ñiều hoà sắt (IRP) với yếu tố ñáp ứng sắt (IRE). IRP-1 trong
bào tương sẽ kết hợp với IRE khi không còn sắt trong bào tương. IRP-2 bị bất
hoạt khi có có sắt trong bào tương. Khi nồng ñộ sắt cao, IRPs kết hợp với
IREs ở ñầu 5’ của mRNA sẽ ngăn chặn quá trình sao chép do ñó lượng TfR
không tăng nhưng tăng tổng hợp apoferritin. Ngược lại khi nồng ñộ sắt thấp,

IRPs kết hợp với IREs ở ñầu 3’ của mRNA sẽ làm tăng quá trình phiên mã,
làm tăng tổng hợp TfR và ức chế tổng hợp apoferritin [10], [22], [65].
Ngoài ra hepcidine cũng tham gia cân bằng nội mô sắt. Ferroportin là
một protein vận chuyển sắt ra khỏi tế bào, ferroportin có trong tế bào biểu mô
ñường tiêu hoá và ñại thực bào. Hepcidine là chất ức chế ferroportin do ñó nó
ức chế quá trình vận chuyển sắt từ tế bào biểu mô ñường ruột vào hệ tĩnh mạch
cửa gan, ức chế giải phóng sắt từ ñại thực bào. Khi thiếu sắt cơ thể sẽ giảm
tổng hợp hepcidine, trong trường hợp thừa sắt và trong một số tình trạng bệnh
lý (viêm nhiễm, quá tải sắt ở gan) cơ thể tăng tổng hợp hepcidine [37], [65].
1.3. RỐI LOẠN CHUYỂN HOÁ SẮT
1.3.1. Tình trạng thiếu sắt
Nguyên nhân gây thiếu sắt gồm: ở ñiều kiện sinh lý khi nhu cầu sắt
tăng lên (tuổi dậy thì, phụ nữ có thai) hoặc sự mất sắt tăng lên (phụ nữ có kinh
nguyệt) mà không cung cấp ñủ. Những trường hợp bệnh lý như chảy máu kéo
dài (loét dạ dày, tá tràng, trĩ, giun móc, rong kinh), giảm hấp thu sắt do cắt dạ
dày, cắt ñoạn ruột non, hoặc chế ñộ ăn kiêng trong thời gian dài.
Giai ñoạn ñầu, là thiếu hụt sắt dự trữ thể hiện bằng nồng ñộ Ferritin
giảm. Tiếp theo ñó là giảm sắt vận chuyển. Sau ñó là giảm tổng hợp
hemoglobin, gây nên các rối loạn HC như HC nhỏ, nhược sắc. Khi thiếu sắt
rất nặng mới ảnh hưởng ñến các enzyme có chứa sắt, làm giảm tổng hợp
16
ADN do ñó giảm sinh tế bào [17].
Hậu quả của thiếu sắt: Các nghiên cứu cho thấy khi thiếu sắt ñời sống
của HC bị giảm ñi ñặc biệt khi thiếu máu nặng. ðộng học của sắt tăng lên,
tăng hấp thu sắt (giảm tổng hợp hepcidine), tăng tổng hợp transferrin, TfR,
tăng giải phóng sắt từ ferritin. Hoạt ñộng của các protein chứa sắt cũng bị
giảm như: cytochrom C, cytpchrom oxidase, succinic dehydrogenase,
aconitase, xanthin oxidase và myoglobin. Tại cơ, khi hoạt ñộng nhiều có xu
hướng bị nhiễm toan acid lactic. Thay ñổi về thần kinh, hoạt ñộng monoamine
oxidase (MAO) trong gan và tiểu cầu giảm ñi ở bệnh nhân thiếu sắt. MAO

liên quan ñến quá trình tổng hợp và chuyển hoá của các chất dẫn truyền thần
kinh như dopamin, norepinephrine và serotonin. Sắt còn liên quan ñến quá
trình tạo vỏ myelin sợi thần kinh, nó có thể ảnh hướng ñến tổ chức và hình
thái lưới thần kinh [28]. Hàng rào bảo vệ cơ thể cũng bị ảnh hưởng, thiếu sắt
gây suy giảm chức năng miễn dịch, giảm ñề kháng với nhiễm trùng do sắt
tham gia vào quá trình biệt hoá lympho T ở ngoại vi. Ảnh hưởng ñến phát
triển thể lực, trẻ thiếu sắt thường thấp và dễ bị còi cọc. Tổn thương ở mô,
thiếu sắt có thể làm thay ñổi mô của nhiều cơ quan. Giảm quá trình sinh sản
và biệt hoá của các tế bào, nhất là những tế bào bề mặt các tạng rỗng, ñặc biệt
là những tế bào nhậy cảm với sự thiếu hụt sắt. Teo niêm mạc lưỡi, thực quản,
dạ dày và ruột non [17], [36], [40], [61], [67].
1.3.2. Tình trạng thừa sắt
Trạng thái quá tải sắt thường gặp nhất là do truyền máu nhiều lần ở
những bệnh nhân sinh HC không hiệu lực (suy tuỷ xương, rối loạn sinh tuỷ,
bệnh thalassemia), ngoài ra còn do sự tăng hấp thu sắt một cách không thích
hợp trong khi dự trữ sắt vẫn ñầy ñủ ở một số bệnh lý (hemachromatosis) và
do ñiều trị sắt không thích hợp.
Truyền máu nhiều lần: vì 1 ml khối HC có 1mg sắt, do ñó khi truyền
350 ml máu toàn phần, tương ñương 175 ml khối HC, sẽ tích luỹ thêm 175
17
mg sắt vào cơ thể mà không bị thải ra khỏi cơ thể. Sau khi truyền 10 -20 ñơn
vị máu (tương ñương cơ thể tích luỹ thêm 1750 ñến 3500 mg sắt ) sẽ xuất
hiện các dấu hiệu thừa sắt [13].
Trong thalassemia, do ñặc ñiểm màng HC không bền vững dễ gây tan
máu, khi tan máu lại gây ức chế hepcidine, tạo ra nghịch lý trong thalassemia
là do hepcidine giảm nên cơ thể tăng hấp thu sắt trong khi bệnh nhân vẫn
phải truyền máu nhiều lần do vậy càng làm thừa sắt [21].
Sinh HC không hiệu lực (suy tuỷ xương, rối loạn sinh tuỷ, thalassemia,
thiếu men pyruvate kinase), cơ chế giữa sinh HC không hiệu lực, phá huỷ tế
bào non dòng HC trong tuỷ xương với cơ chế kích thích tăng hấp thu sắt hiện

vẫn chưa biết rõ.
Bệnh lý rối loạn hấp thu sắt là do ñột biến gen HEF, transferrin
receptor 2, ferroportin-1, và hepcidin. Trong hemochromatosis có ñột biến
gen HEF nằm trên NST số 6 nên ñã tạo ra HFE protein bị bất thường vì thế
gây ra thay ñổi trong tương tác giữa HFE với hepcidin làm giảm hepcidine do
vậy cơ thể tăng hấp thu sắt [22], [38], [55], [56].
Khi quá tải sắt, sắt huyết thanh tăng 10 – 15 lần, dẫn ñến phân bố lại sắt
trong các tế bào của nhiều cơ quan. Khả năng mang sắt của transferrin rất cao
dẫn ñến ngộ ñộc sắt, nhưng khi các vị trí gắn sắt của transferrin ñã bão hoà
hết, sắt sẽ gắn không ñặc hiệu với các chất khác như albumin, citrate,
aminoacid và ñường. Những tế bào ngoài HC, ñặc biệt là gan, tuyến nội tiết,
thận và tim thường có ưu thế nhận sắt từ con ñường không phụ thuộc
transferrin. Những hồ sắt này sẽ liên quan ñến tạo ra các dẫn xuất oxy hoá có
hại, phá huỷ các tổ chức sống. Khi ñộ bão hoà sắt cao trên 45% sẽ làm tăng
nguy cơ bị ung thư [24], [36], [42], [59], [68].

1.4. KHÁI NIỆM THIẾU MÁU, PHÂN LOẠI THIẾU MÁU
Thiếu máu là tình trạng giảm lượng huyết sắc tố trong một ñơn vị thể
tích ở máu ngoại vi dưới mức bình thường so với người cùng giới, cùng ñộ
18
tuổi, cùng môi trường sống.
Có nhiều cách phân loại thiếu máu nhưng 2 cách chính tiếp cận thiếu
máu là dựa vào ñộng học HC (sinh sản, phá huỷ và mất HC) và dựa vào hình
thái tế bào HC ở máu ngoại vi [5], [6], [16].
1.4.1. Phân loại theo ñộng học HC
Có 3 nhóm chính là mất máu quá mức (mất nhiều cấp tính hoặc mất ít
nhưng kéo dài), tăng phá huỷ HC (tan máu) và sinh HC không hiệu lực.
1.4.1.1 Thiếu máu do tan máu
Là tình trạng hồng cầu bị phá huỷ sớm hơn bình thường. Phân loại tan
máu chung thành hai nhóm tan máu bẩm sinh và tan máu mắc phải.

a. Tan máu bẩm sinh: là do tổn thương gen gây nên bất thường về cấu trúc và
chức năng thành phần tế bào HC, bao gồm:
• Bất thường huyết sắc tố: Bệnh thalassemia: Alpha thalassemia, beta
thalassemia, huyết sắc tố E, beta thalassemia + HbE.
• Bất thường màng tế bào: HC hình cầu, HC hình elip;
• Bất thường enzyme trong tế bào: thiếu enzyme G6PD, pyruvate kinase.
b. Tan máu mắc phải: chia hai loại: tan máu do miễn dịch và không do miễn
dịch
• Tan máu miễn dịch: (Test Coomb dương tính): Tan máu tự miễn, tan máu
miễn dịch ñồng loài, tan máu do thuốc.
• Tan máu không miễn dịch (Test coomb âm tính): do thuốc, tan máu trong
lòng mạch: ñái huyết tố kịch phát, hội chứng tan máu giảm tiểu cầu huyết
khối (TTP), hội chứng tan máu tăng ure huyết (HUS), ñông máu rải rác
trong lòng mạch (DIC)…
1.4.1.2. Thiếu máu do mất máu
• Mất máu cấp tính như bị chấn thương, phẫu thuật;
• Mất máu mạn tính như, loét dạ dày, tá tràng, trĩ, kinh nguyệt nhiều ở phụ
19
nữ, giun móc. Khi mất máu kéo dài sẽ gây ra thiếu sắt và gây thiếu máu.
1.4.1.3. Sinh HC không hiệu lực
• Thiếu máu bất sản: Suy tuỷ xương, rối loạn sinh tuỷ, sau nhiễm virus, sau
ñiều trị bằng một số thuốc, hoá chất, tia xạ, nhiễm phóng xạ, …
• Bất thường cấu trúc huyết sắc tố;
• Thiếu máu trong lơ xê mi, u lympho,ña u tuỷ xương, xơ tuỷ, ung thư di
căn tuỷ xương;
• Thiếu yếu tố cần thiết trong quá trình sinh sản vào biệt hoá hồng cầu,
thiếu các yếu tố vi lượng cần thiết trong quá trình tạo HC: thiếu sắt, acid
folic, vitamin B12, vitamin B6, protein, thiếu erythropoietin trong bệnh
thận mạn tính, nhiễm HIV, viêm khớp mạn tính.
1.4.2. Phân loại theo hình thái HC

Kích thước HC ñược tính bằng thông số thể tích trung bình HC (MCV).
Nếu MCV < 80 fl ñược gọi là HC nhỏ, nếu 80 fl < MCV < 100 fl gọi là HC
bình thường và MCV >100 fl gọi là HC to. Nồng ñộ huyết sắc tố trung bình
HC (MCHC): MCHC < 320 g/L gọi là HC nhược sắc, MCHC> 320 g/L gọi là
HC ñẳng sắc.
1.4.2.1. Thiếu máu HC nhỏ và/ hoặc nhược sắc
Chủ yếu là do giảm tổng hợp Hb hoặc tổng hợp Hb không hiệu lực, do
các nguyên nhân sau:
• Giảm tổng hợp hem: thiếu sắt, do các bệnh mạn tính;
• Giảm tổng hợp globin: thalassemia, HbE, HbC và các bệnh huyết sắc tố
khác.
1.4.2.2. Thiếu máu HC bình thường, ñẳng sắc
Gặp khi nồng ñộ Hb giảm nhưng kích thước và nồng ñộ huyết sắc tố
trung bình HC vẫn trong giới hạn bình thường. Các nguyên nhân gây thiếu
máu HC bình thường gồm:
• Mất máu cấp tính;
20
• Suy tuỷ xương;
• Tan máu: tất cả các nguyên nhân tan máu ở trên trừ tan máu do bất
thường huyết sắc tố.
1.4.2.3. Thiếu máu HC to
Nguyên nhân thường gặp là do thiếu vitamin B12 và hoặc acid folic, do
không cung cấp ñầy ñủ qua thức ăn hoặc do giảm hấp thu. Ngoài ra còn do
thiểu năng tuyến giáp, nghiện rượu, bệnh gan, và do sử dụng thuốc
methotrexate, zidovudine và những thuốc ức chế sao chép ADN khác.
1.4.2.4. Thiếu máu lưỡng hình
Khi hai nguyên nhân cùng xảy ra ñồng thời, ví dụ HC to nhược sắc, do
viêm loét hoặc cắt dạ dày hành tá tràng làm cho thiếu cả sắt và vitamin B12
hoặc acid folic.
1.5. MỘT SỐ NHÓM BỆNH THIẾU MÁU CÓ KÈM THEO RỐI LOẠN CHUYỂN

HOÁ SẮT
1.5.1. Thiếu máu thiếu sắt
Thiếu sắt là tình trạng giảm toàn bộ lượng sắt của cơ thể (ferritin <
15ng/dl). Thiếu máu thiếu sắt xảy ra khi thiếu sắt nặng dẫn ñến giảm sinh
hồng cầu và gây ra thiếu máu.
Nguyên nhân gây thiếu sắt:
• Ở ñiều kiện sinh lý khi nhu cầu sắt tăng lên hoặc sự mất sắt tăng lên (tuổi
dậy thì, phụ nữ có kinh nguyệt hoặc có thai, người cho máu…) mà không
cung cấp ñủ.
• Bệnh lý: như chảy máu kéo dài (trĩ, loét dạ dày-hành tá tràng, giun móc,
polip ñường tiêu hoá, rong kinh). Giảm hấp thu sắt do cắt dạ dày, cắt ñoạn
ruột non.
Thiếu sắt của cơ thể ñược biểu hiện qua các giai ñoạn:.
Giảm dự trữ sắt là giai ñoạn ñầu tiên của sự thiếu sắt, khi cung cấp
không ñủ nhu cầu sắt của cơ thể, cơ thể sẽ huy ñộng lượng sắt dự trữ từ
21
ferritin trong các ñại thực bào, sau ñó sắt tiếp tục ñược giải phóng ra từ
hemosiderin. Giảm dự trữ sắt dẫn ñến cơ thể tăng tổng hợp transferrin, TfR.
Do vậy trong giai ñoạn này xét nghiệm về tế bào máu có thể chưa thấy sự
thay ñổi, tuy nhiên về sinh hoá sẽ thấy: ferritin huyết thanh giảm, transferrin
tăng, TfR tăng, TIBC và UIBC tăng.
Khi sắt dự trữ ñã cạn kiệt sẽ dẫn ñến giảm sắt chức năng, ảnh hưởng
sớm và rõ nhất quá trình tạo máu do không cung cấp ñủ lượng sắt cho NHC,
HCL ñể tổng hợp Hb. Sự tổng hợp Hb trong các NHC giảm do ñó sau 4 lần
phân bào bình thường nồng ñộ Hb trong các NHC vẫn chưa ñạt ñến mức bình
thường (320g/l), các NHC vẫn tiếp tục phân bào (lần 5, 6) làm cho HC tạo
thành có kích thước nhỏ. Bên cạnh ñó do sắt cạn kiệt làm giảm tổng hợp
enzyme ribonucleotide reductase, là enzyme duy nhất trong quá trình tổng
hợp deoxyribonucleotide (ADN) dẫn ñến giảm sinh HC.
Xét nghiệm trong giai ñoạn này sẽ thấy thay ñổi cả về tế bào máu ngoại

vi (giảm Hb, MCV giảm, MCHC giảm, số lượng HCL giảm, MCVr giảm,
CHr giảm) và sinh hoá (sắt huyết thanh giảm, ferritin giảm, transferrin tăng,
TfR tăng, TIBC và UIBC tăng) [10], [17], [61], [67].
1.5.2. Thiếu máu bất sản
Thiếu máu bất sản là rối loạn huyết học ñược ñặc trưng bởi giảm các tế
bào máu ở máu ngoại vi (HC, bạch cầu hạt, monocyte và tiểu cầu). ðó là hậu
quả của việc giảm sinh các tế máu do bất thường chức năng tuỷ xương.
Suy tuỷ xương là tình trạng bệnh lý ñược ñặc trưng bởi sự giảm sản
hoặc bất sản tế bào tuỷ dẫn ñến giảm 1, 2 hoặc 3 dòng máu ngoại vi.
Cơ chế bệnh sinh: Những hiểu biết về bệnh sinh còn hạn chế, tuy nhiên
bằng thực nghiệm, người ta ñưa ra một số giả thuyết là: bất thường số lượng
và chất lượng tế bào gốc vạn năng, bất thường vi môi trường tạo máu và các
yếu tố tăng trưởng; ức chế tạo máu do cơ chế miễn dịch [3], [9], [44], [53].
Do có bất thường và giảm số lượng tế bào gốc, nên quá trình sinh HC
22
mới giảm nặng, các NHC không có nhu cầu lấy sắt ñể tạo huyết sắc tố. ðiều
này dẫn ñến sắt bị ứ lại tại khu vực dự trữ và vận chuyển. Bên cạnh ñó, do
bệnh nhân phải thường xuyên ñược truyền máu nên tình trạng ứ sắt càng cao.
Theo cơ chế ñiều hoà quặt ngược, khi nồng ñộ sắt cao sẽ ức chế tổng hợp
transferrin và TfR.
Ở nhóm bệnh này có thay ñổi cả về tế bào học và sinh hoá như: Hb và
số lượng HC giảm, HC bình sắc, kích thước tương ñối ñồng ñều, số lượng
HCL giảm, tỷ lệ HCL non giảm. Sắt và ferritin huyết thanh tăng, transferrin
giảm, TfR giảm, TIBC và UIBC giảm, ñộ bão hoà transferrin cao.
Rối loạn sinh tuỷ là nhóm bệnh lý mắc phải của tế bào gốc sinh máu
ñặc trưng bởi sự giảm 1, 2, 3 dòng ngoại vi kết hợp với rối loạn hình thái,
chức năng của 3 dòng HC, bạch cầu và tiểu cầu trong tuỷ xương.
Cơ chế bệnh sinh của rối loạn sinh tuỷ cũng rất phức tạp và khác nhau
trong từng trường hợp. Có một số giả thuyết chính như: tổn thương tế bào
gốc, tổn thương vi môi trường tạo máu và các yếu tố ñiều hoà tạo máu, tổn

thương hệ miễn dịch, tất cả những nguyên nhân này ñều dẫn ñến sinh HC
không hiệu lực [12], [43], [51]. Bệnh nhân bị rối loạn sinh tuỷ cũng bị quá tải
sắt do sắt không ñược cơ thể tái sử dụng ñể tạo HC mặt khác bệnh nhân cũng
phải thường xuyên truyền máu.
Vì thế nhóm bệnh này có thay ñổi cả về tế bào học và sinh hoá như:
Hb và số lượng HC giảm, HC bình thường sắc, kích thước tương ñối ñồng
ñều. Sắt và ferritin huyết thanh tăng, transferrin giảm, TIBC và UIBC giảm,
ñộ bão hoà transferrin cao.
1.5.3. Bệnh Thalassemia
Thalassemia là bệnh thiếu máu tan máu di truyền gây ra do giảm hoặc
mất hẳn sự tổng hợp của một loại chuỗi globin. Bình thường ở người lớn, Hb
A1 (α
2
β
2
) chiếm 96% - 98%. Trong bệnh thalassemia có sự mất cân bằng
giữa tổng hợp chuỗi α và β và gây nên hai loại chính là α thalassemia (thiếu
23
chuỗi α globin) và β thalassemia (thiếu chuỗi β globin) [20], [34].
Gen chỉ ñạo tổng hợp chuỗi β (gen β) nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc
thể 11 cùng các gen δ, γ, ε. Nếu nhiễm sắc thể tổn thương mất hoàn toàn khả
năng chỉ ñạo tổng hợp chuỗi β gọi là β
0
. Nếu gen β tổn thương làm giảm tốc
ñộ tổng hợp chuỗi β gọi là β
+
[7], [19], [20]. Có nhiều ñột biến ở gen β gây β
thalassemia. ðến nay phát hiện ñược khoảng 200 ñột biến của gen tổng hợp
chuỗi β globin [7], [8]. Hb E là một ñột biến gen tổng hợp chuỗi β globin tại
vị trí 26, glutamic ñược thay thế bằng lysine.

Khi HbE kết hợp với β thalassemia tạo thành thể dị hợp tử kép, ở Việt
nam và các nước ðông nam á, thể này chiếm tới 2/3 trong số β thalassemia,
khoảng 50% bệnh nhân có biểu hiện giống β thalassemia thể nặng
(HbE/β0Thal), số còn lại có biểu hiện tương tự thể trung gian 7], [8], [20].
Rối loạn chuyển hoá sắt- thừa sắt trong bệnh thalassemia do:
• Tan máu (xin xem mục 1.3.1)
• Cơ thể tăng hấp thu sắt do hepcidine bị ức chế (xin xem mục 3.2)
• Do truyền máu nhiều lần
Sự quá tải sắt diễn ra liên tục trong thời gian dài gây ứ sắt và tổn
thương các cơ quan như tuyến nội tiết, gan, tim [7], [8], [20], [23].
1.6. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ THIẾU MÁU Ở VIỆT NAM
Ở Việt nam có nhiều nghiên cứu về thiếu máu trong cộng ñồng theo
khu vực, theo nhóm tuổi như phụ nữ tuổi sinh ñẻ, trẻ em tuổi học ñường cho
thấy tỷ lệ thiếu máu là khá cao, ở phụ nữ có thai là 49% ở nông thôn và 41%
ở thành thị. Theo kết quả ñiều tra thiếu máu dinh dưỡng toàn quốc năm 1995
cho thấy phụ nữ không có thai bị thiếu máu là 41,2%. Nghiên cứu này cũng
kết luận thiếu sắt ảnh hưởng tới ña số trẻ nhỏ và phụ nữ tuổi sinh ñẻ.
Theo tác giả Hà Nữ Thuỳ Dương nghiên cứu về thiếu máu HC nhỏ tại
Viện Huyết truyền máu trung ương cho kết luận chảy máu mạn tính là nguyên
nhân chính gây thiếu máu thiếu sắt (39,28%) [4].