Các thuốc sử dụng trong điều trị rối loạn chuyển hoá lipid

1
Chuyên đề 3:
Các thuốc sử dụng trong điều trị rối loạn chuyển hoá lipid
1. Cấu tạo và chuyển hoá lipoprotein:
1.1. Cấu trúc và phân loại lipoprotein:
Các lipid quan trọng nhất tuần hoàn trong máu (lipid toàn phần) là cholesterol (tự
do và ester hoá), triglycerid (TG), phospholipid và các acid béo tự do (FFA-free fatty
acids). Do các lipid đều không tan trong nớc nên để tuần hoàn đợc trong huyết
tơng chúng phải kết hợp với các protein (gọi là apolipoprotein hoặc apoprotein) nhờ
liên kết Vander-Walls để tạo thành lipoprotein (LP) tan đợc trong huyết tơng
Lipoprotein có vai trò vận chuyển lipid nội sinh (lipid vào tuần hoàn từ gan và mô) và
lipid ngoại sinh (lipid vào tuần hoàn từ ruột).[5],[7],[10]
Lipoprotein có dạng hình cầu, đờng kính khoảng 100 500 A gồm 2 thành phần
chính: - Phần vỏ (a nớc- phân cực): chứa phospholipid, cholesterol tự do và
apoprotein. Lớp vỏ ngoài giúp cho lipoprotein tan đợc trong huyết tơng, tạo điều
kiện vận chuyển những lipid không tan ở phần trung tâm.
- Phần trung tâm (kỵ nớc-không phân cực): chứa triglycerid và cholesterol
este hoá.

Sơ đồ 1: Cấu trúc phân tử lipoprotein [31]

2
Bằng điện di và siêu ly tâm, ngời ta đ phân biệt đợc các thành phần khác
nhau trong lipoprotein. Lipoprotein đợc chia làm 6 loại chính tuỳ theo kích thớc
và tỷ trọng, tuỳ theo tỷ lệ tơng đối giữa triglycerid và cholesterol este trong nhân
và theo bản chất của apoprotein trên bề mặt. Apoprotein giữ vai trò quyết định chất
nhận diện lipoprotein ở màng tế bào hoặc nh các đồng yếu tố trong các quá trình
enzyme điều hòa chuyển hóa lipoprotein. (bảng 1) [5],[7],[10],[22],[44]

Bảng 1: Phân loại lipoprotein máu [44]

Loại LP Tỷ trọng
(g/ml)
Đờng
kính (nm)

Tỷ lệ
TG/CHOL

Loại apo
chính
Chylomicron

<< 1,006 500 80 10 : 1 B48, E, A1, C

VLDL
< 1,006 80 30 5 : 1 B100, E, C
IDL
1,006 1,019 35 25 1 : 1 B100, E, C
LDL
1,019 1,063 25 18 NS B100
HDL
1,063 1,21 12 5 NS A1, A2, E, C

Lp (a)
1,05 1,09 30 NS B100, apo(a)


Chylomicron: đợc tổng hợp ở ruột, có chức năng giải phóng các acid béo tự do
cho mô mỡ và các mô ngoại biên để cung cấp năng lợng, vận chuyển TG ngoại
sinh và tạo LDL.

3
Lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL): đợc tổng hợp ở gan, có chức năng vận
chuyển TG nội sinh và tạo IDL.
Lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL): là tiền chất của LDL.
Lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL): do gan tổng hợp, chuyển hoá từ VLDL và IDL,
có nhiệm vụ vận chuyển cholesterol đến các tổ chức tạo màng tế bào, tổng hợp
hormon steroid và acid mật (là chất chuyên chở 70% cholesterol trong huyết
tơng). Cholesterol trong LDL đợc coi là cholesterol xấu vì nó tham gia vào
sự phát triển các mảng vữa xơ động mạch.
Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL): đợc tổng hợp ở gan, ruột và huyết tơng, có
nhiệm vụ vận chuyển cholesterol d thừa từ các tổ chức về gan để tạo acid mật.
Cholesterol của HDL là cholesterol tốt vì nó bảo vệ thành mạch, không gây
vữa xơ động mạch.
Lp(a): đợc tạo thành bởi một phân tử LDL có apoprotein gắn với apoB-100
bằng cầu nối disulfit và không có chức năng nh một apoprotein gắn lipid.
Apo(a) của Lp(a) có liên quan về mặt cấu trúc với plasminogen và có thể gây xơ
vữa động mạch bằng cách can thiệp vào quá trình tiêu sợi huyết của cục huyết
khối trên bề mặt của mảng vữa xơ.[44]
1.2. Chuyển hoá lipoprotein:
Chuyển hoá lipoprotein xảy ra theo hai con đờng chủ yếu:
1.2.1. Con đờng ngoại sinh: TG, cholesterol và các vitamin tan trong mỡ đợc hấp
thu từ thức ăn qua niêm mạc ruột tạo thành các chylomicron đợc đa theo các bạch
mạch để vào tuần hoàn. Khi tới các mao mạch của mô mỡ và mô ngoại biên chúng sẽ
đợc thuỷ phân bởi lipoprotein lipase (LPL) gắn trên bề mặt của các tế bào biểu mô.
Lipoprotein lipase thuỷ phân TG, giải phóng các acid béo tự do (FFA-free fatty acid),
các acid béo này đợc dự trữ trong mô mỡ hoặc đợc sử dụng làm nguồn cung cấp
năng lợng. Sau khi phần lớn các TG bị lấy đi theo cách này, các chylomicron tách
khỏi nội mô mao mạch và đi vào lại tuần hoàn. Lúc này lợng TG giảm đi nhng
cholesterol este vẫn giữ nguyên và đợc gọi là chylomicron remnant (mảnh

4
chylomicron, đờng kính 30 50nm) đợc chuyển về gan. Tới gan chúng đợc nhập
vào tế bào gan bằng quá trình nhập bào qua receptor, đó là các receptor nhận dạng 2
apo E và B trong tế bào, các mảnh bị tiêu hoá trong lysosom và cholesterol este
chuyển thành cholesterol tự do. Các cholesterol tự do sẽ có thể dùng để tổng hợp
màng tế bào, dự trữ ở gan, thải trừ qua mật hoặc tạo lipoprotein nội sinh bài tiết vào
máu.[5],[10]



Sơ đồ 2: Chuyển hoá lipoprotein
[theo www.ovc.uoguelph.ca/hyperlipidemia.htlm]

1.2.2. Con đờng nội sinh: Gan bài xuất TG và cholesterol vào tuần hoàn dới dạng
VLDL. Kích thích chính cho sự bài tiết này là thức ăn giàu năng lợng, đặc biệt là

5
FFA. TG trong VLDL cũng đợc các tế bào đích tách ra nhờ LPL nh đ dùng để
tiêu hoá chylomicron. Sản phẩm tiêu hoá VLDL là các mảnh IDL và sẽ đợc chuyển
hoá theo 2 con đờng:
+ Một số IDL đợc dọn sạch bằng sự nhập bào qua receptor do gắn vào lipoprotein
có chứa apo E hoặc B.
+ Khoảng 1/2 lợng IDL không đợc dọn sạch nhanh bởi gan sẽ ở lại tuần hoàn và
phần lớn TG trong IDL bị lấy đi nhờ LPL và hepatic lipase (HL) làm cho tỷ trọng
các hạt này tăng lên trở thành LDL. Trong tình trạng bình thờng, thời gian bán
huỷ của IDL rất ngắn (chỉ vài phút đến vài giờ) và nồng độ IDL rất thấp, ngợc lại
thời gian bán huỷ của LDL thì dài hơn nhiều (khoảng 2 ngày), do đó bình thờng
LDL chiếm 2/3 lợng cholesterol huyết tơng.
Trong màng tế bào, đặc biệt là tế bào gan và tế bào nội mô mao mạch có chứa

bộ phận nhận cảm đặc hiệu LDL gọi là LDL-receptor. Receptor này có chức năng
nhập LDL vào trong tế bào và giải phóng lipid thông qua enzym trong lysosom.
Khi lợng cholesterol trong tế bào tăng cao so với nhu cầu, sự tổng hợp LDL-
receptor ở màng tế bào giảm xuống. Ngợc lại, khi lợng cholesterol trong nội bào
giảm thì sự tổng hợp LDL-receptor ở màng tế bào tăng lên. Thanh thải của LDL
trong máu chủ yếu qua trung gian LDL-receptor, vì vậy khi gen tổng hợp LDL-
receptor bị đột biến gây thiếu hụt hoặc không có LDL-receptor sẽ gây tăng LDL
trong máu và tăng cholesterol máu có tính chất gia đình. LDL tăng là yếu tố nguy
cơ tạo vữa xơ động mạch (VXĐM).[44]
Mỗi tế bào tự tổng hợp cholesterol từ acetyl CoA nhờ 3hydroxy-
3methylglutaryl-CoA-reductase (HMG-CoA-reductase). Hoạt tính của enzym này
giảm khi lợng cholesterol trong tế bào tăng cao và ngợc lại, khi lợng cholesterol
trong tế bào giảm, hoạt tính của enzym này sẽ tăng cao.
HDL là lipoprotein bảo vệ, làm giảm nguy cơ bệnh VXĐM và bệnh mạch vành.
Tác dụng bảo vệ này có thể do HDL tham gia vận chuyển cholesterol ngợc chiều
từ tế bào đến gan để thải trừ. HDL cũng có thể bảo vệ chống tạo VXĐM gián tiếp

6
qua tác dụng chống viêm, chống oxy hoá, chống ngng tập tiểu cầu, chống đông
máu và hoạt tính tiêu fibrin [5],[44].
ở ngời bình thờng, quá trình tổng hợp và thoái hoá lipid diễn ra cân bằng
nhau và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể, vì thế duy trì đợc sự ổn định về hàm lợng
của lipid và lipoprotein trong máu. Khi có sự bất thờng trong quá trình tổng hợp
và thoái biến này sẽ gây ra các kiểu rối loạn chuyển hoá lipid.[2],[4]
2. Sinh bệnh học của rối loạn lipid máu:
Rối loạn lipid máu là lợng bất thờng của các lipoprotein trong tuần hoàn (bao
gồm tăng cholesterol và giảm HDL-C) và của các apoprotein của chúng trong máu.
Rối loạn lipid máu đợc chia làm 2 loại nguyên phát và thứ phát. Rối loạn lipid
máu nguyên phát thờng gặp hơn thứ phát.[2],[44]
2.1. Rối loạn lipid máu nguyên phát:

Năm 1965, Fredickson dựa vào các thành phần lipoprotein xếp hội chứng rối
loạn lipid máu thành 5 typ. Cách phân loại này đ nhanh chóng đợc chấp nhận và
tiếp sau đó typ II đợc tách ra làm hai typ là IIa và IIb. Từ năm 1970, cách phân
loại này trở thành phân loại quốc tế [2].

Bảng2: Các typ rối loạn lipid máu:[2]
Typ I IIa IIb III IV V
Cholesterol













BT /




Triglycerid

BT



















Lipoprotein



chylomicron

LDL



LDL
&VLDL



IDL

VLDL

VLDL&
chylomicron
BT: bình thờng

: tăng

7
- Tăng đơn thuần cholesterol máu (typ IIa):

. Do tăng đột biến gen m hoá receptor của LDL nên số lợng
receptor giảm hoặc hình dáng bất thờng dẫn đến giảm hoặc mất ái lực với
LDL.
. Đột biến apoprotein B100
- Tăng hỗn hợp lipid máu:

. Typ IIb: cơ chế: do tăng tổng hợp apo B100 ở gan
. Typ III: cơ chế: do tăng tích luỹ các mảnh chylomicron và IDL trong huyết
tơng do thiếu hụt sự thu hồi về gan. Loại này hiếm gặp, có tính chất di truyền,
chỉ chiếm dới 1% số ca tăng lipid máu.
- Tăng triglycerid máu:
. Typ IV: tăng đơn thuần triglycerid máu. Cơ chế do tăng tổng hợp và giảm
giáng hoá VLDL ở gan.
. Typ V: cơ chế do quá tải kép chylomicron và VLDL cùng với sự phụ thuộc kép
vào mỡ và đờng. Thờng là bệnh nhân có tăng lipid máu type IV kèm với sự
tăng mạnh VLDL.
. Typ I: là bệnh bẩm sinh di truyền rất hiếm gặp do thiếu bẩm sinh enzym LPL
hoặc do thiếu apo C-II là yếu tố hoạt hoá LPL hoặc do có chất ức chế LPL trong
huyết tơng. Biểu hiện là TG tăng gấp 20 30 lần, chylomicron tăng rất
cao.[7],[29]

8



Sơ đồ 3: Phân loại sinh bệnh học của rối loạn lipid máu
[theo courses.cm.utexas.edu/lecture-ch17-1-htlm/2005]

2.2. Rối loạn lipid máu thứ phát: thờng gặp trong nhiều bệnh
- Bệnh đái tháo đờng:
. Đái tháo đờng typ I: do thiếu insulin sẽ làm giảm hoạt tính của LPL
dẫn đến TG máu tăng.
. Đái tháo đờng typ II: tăng tổng hợp VLDL do tăng nhập các cơ chất
qua tĩnh mạch cửa (acid béo tự do và glucose) dẫn đến tăng TG máu.
- Suy tuyến giáp: do thiếu hormone tuyến giáp dẫn tới làm giảm giáng hoá và
giảm tổng hợp các lipoprotein gây tăng lipid máu typ IIa hoặc IIb.

- Hội chứng thận h: gan tăng tổng hợp VLDL thứ phát do giảm albumin máu,
gây tăng hỗn hợp lipid máu.

9
- Suy thận: tích luỹ các mảnh VLDL dẫn đến tăng VLDL, kết quả là gây tăng
TG máu.
- ứ mật: gây tăng cholesterol máu
- Tăng lipid máu do thuốc:
. Uống estrogen đôi khi làm tăng triglycerid và HDL-C do thuốc làm
giảm hoạt tính LPL.
. Progesteron làm giảm HDL-C.
. Corticoid làm tăng triglycerid và HDL-C.
. Một số thuốc lợi niệu và thuốc chẹn dùng trong điều trị tăng huyết
áp cũng gây tăng triglycerid và thờng giảm HDL-C.[3],[10]
2.3. Tăng lipid máu và vữa xơ động mạch:
Hội chứng tăng lipid máu từ lâu đ đợc coi là một yếu tố nguy cơ quan trọng
của bệnh vữa xơ động mạch (VXĐM) và các bệnh mạch vành. Cholesterol là thành
phần quan trọng nhất trong các lipid ứ đọng ở mảng vữa. Cholesterol máu càng cao
thì tần xuất mắc các bệnh VXĐM và các tai biến tim mạch càng lớn, nhất là ở
những ngời cao tuổi [2], [4], [8], [9],[22].
Tuổi càng cao, tỷ lệ bị VXĐM càng tăng, có thể chiếm tới gần 50% những
ngời trên 45 tuổi [6]. Đồng thời VXĐM lại là một trong những bệnh tim mạch dễ
gây tử vong nhất do các biến chứng của nó nh nhồi máu cơ tim, tắc mạch no,
nhồi máu no, rối loạn tuần hoàn no, Các biến chứng nặng của VXĐM thờng
xảy ra đột ngột, đặc biệt là ở những ngời trên 40 tuổi [8].
Theo tài liệu của Tổ chức Y tế thế giới, tỷ lệ tử vong cao nhất là do những bệnh
lý của hệ tim mạch. ở các nớc phát triển tỷ lệ này là 32%, ở Mỹ là > 50% trong
đó chủ yếu là do bệnh vữa xơ động mạch [3],[22]. ở nớc ta, bệnh vữa xơ động
mạch với các biểu hiện lâm sàng nh suy vành, đột tử, nhồi máu no, nhồi máu cơ
tim trớc đây ít gặp, nay đang có xu hớng tăng nhanh theo nhịp độ phát triển

của x hội và tuổi thọ ngày càng đợc nâng cao, đang trở thành một bệnh đáng lo

10
ngại cho sức khoẻ của ngời có tuổi. Cho đến nay ngời ta vẫn còn cha rõ nguyên
nhân gây VXĐM nhng đ phát hiện đợc nhiều yếu tố nguy cơ tác động đến sự
hình thành và phát triển bệnh mà chứng rối loạn lipid máu đợc coi là một trong
những yếu tố quan trọng nhất [3].
VXĐM xuất hiện trên bề mặt động mạch do rối loạn thâm nhập của lipid, nó
làm thay đổi cấu trúc của thành động mạch. ở thành động mạch, tất cả những phân
tử lớn có một ái lực mạnh với một số thành phần của lipoprotein lu thông, nhất là
với este của cholesterol (có nhiều trong LDL). Cơ chế gây VXĐM của LDL-C còn
cha đợc rõ ràng đầy đủ nhng sự oxy hoá LDL-C trong thành động mạch là rất
quan trọng trong bệnh sinh của vữa xơ. Các đại thực bào và các tế bào cơ trơn có
thụ thể tiếp nhận LDL nhng lại không có khả năng tự điều hoà cholesterol nên thu
nhận tất cả LDL oxy hoá và trở thành các tế bào bọt, đây là tổn thơng sớm của
VXĐM và là điểm báo trớc những tổn thơng cấp diễn hơn. Cholesterol tích tụ
trong tế bào đến mức quá tải sẽ làm căng vỡ tế bào. Tiếp theo sự chết của các tế bào
là sự thanh toán dọn dẹp chúng của những tế bào có chức năng làm sạch nh các
đại thực bào. Các tế bào này cũng bị chết để lại sự nham nhở trong lòng động
mạch, từ đó làm tăng kết tụ tiểu cầu và sự rối loạn huyết động, dẫn đến sự dày lên,
xơ cứng, làm hẹp lòng động mạch dẫn đến các biến chứng nhồi máu cơ tim, tai
biến mạch no.[7]
Nhiều công trình nghiên cứu đ chứng minh là giảm lipid máu có thể hạn chế
đợc quá trình tiến triển VXĐM, giảm đợc tần suất và tử vong do VXĐM vành,
động mạch no gây nên. Larry P. Bell và cộng sự đ khẳng định điều trị giảm 1%
cholesterol sẽ giảm 2% tần suất xuất hiện VXĐM vành [44].
3. Các thuốc sử dụng trong điều trị rối loạn chuyển hoá lipid:
Đến nay, nhiều thuốc điều trị rối loạn lipid máu đ đợc nghiên cứu và đợc
dùng trên lâm sàng với nhiều cơ chế khác nhau, nhng cha có thuốc nào có tác
dụng tốt trên tất cả các typ của rối loạn lipid. Dựa vào tác dụng điều chỉnh

lipoprotein, thuốc đợc chia làm 2 nhóm chính: [11]

11
- Các thuốc làm giảm tổng hợp lipid gồm: các dẫn xuất của acid fibric, dẫn xuất
của statin, acid nicotinic, probucol,
- Các thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid: nhóm nhựa gắn acid mật
(cholestyramin), ezetimibe,
3.1. Thuốc làm giảm tổng hợp lipid:
3.1.1 Dẫn xuất statin: là thuốc có hiệu quả nhất và dung nạp tốt nhất trong điều trị
rối loạn chuyển hóa lipid máu.[44]
3.1.1.1. Cơ chế tác dụng và tác dụng:
Cơ chế tác dụng: LDL là chất vận chuyển cholesterol. Màng tế bào có receptor
nhận biết và gắn apoprotein B của LDL. Khi tế bào có thừa (hoặc thiếu)
cholesterol, sự tổng hợp receptor LDL sẽ giảm (hoặc tăng). Mỗi tế bào cũng tự
sản xuất cholesterol cho mình từ acetyl CoA do có một enzym điều hoà chuyển
hydroxymethyl glutaryl CoA thành mevalonat và đợc xúc tác bởi 3hydroxy-3-
methylglutaryl CoA reductase (HMG CoA reductase). Hoạt tính của enzym này
theo cơ chế feed back tức là bị ức chế khi cholesterol tích luỹ trong tế bào và tăng
hoạt tính khi cholesterol giảm. Các dẫn xuất statin có tác dụng ức chế cạnh tranh
với HMG CoA reductase, làm ngăn cản chuyển HMG CoA thành mevalonat,
tiền chất của cholesterol. Do các statin ức chế sinh tổng hợp cholesterol, làm giảm
cholesterol trong tế bào dẫn đến kích thích tổng hợp các receptor LDL và qua đó
làm tăng vận chuyển LDL từ máu. Kết quả cuối cùng của những quá trình hóa
sinh này là giảm nồng độ cholesterol trong huyết tơng. ở liều bình thờng,
HMG CoA reductase không bị ức chế hoàn toàn, do đó vẫn có đủ acid
mevalonic cho nhiều quá trình chuyển hóa khác. [1]
Tóm lại, các chất ức chế enzym HMG-CoA reductase đạt đợc hiệu quả lâm
sàng nhờ một số tác động sau: đầu tiên là ức chế sinh tổng hợp cholesterol tại gan
nên làm tăng gen tổng hợp receptor LDL ở màng tế bào gan, sự thoái biến receptor
LDL cũng giảm đi, kết quả là tăng số lợng receptor LDL trên bề mặt tế bào gan

12
làm tăng gắn bắt LDL từ huyết tơng dẫn đến làm giảm lợng LDL trong máu.
Sau khi LDL huyết tơng đ hạ xuống, mức LDL đ hạ này đợc duy trì ổn định
bởi cơ chế bù trừ của việc tăng tơng đối sự tổng hợp cholesterol do sự cảm ứng
của enzym HMG-CoA reductase. Thêm nữa, statin còn làm giảm LDL trong máu
do tăng loại trừ các tiền thân của LDL (VLDL và IDL) và giảm sản xuất VLDL
của gan.[10],[11],[44]
Tác dụng của thuốc trên nồng độ lipoprotein huyết tơng:
Tất cả các statin đều khá hiệu quả trong việc làm giảm LDL-C. Các thuốc này
làm giảm LDL-C 20 55% tuỳ thuộc vào liều lợng [20],[26]. Có sự khác nhau về
hiệu lực hạ lipid máu giữa các thuốc trong nhóm này [44]. Nhiều nghiên cứu so
sánh hiệu quả của các statin đ cho thấy: 5mg simvastatin làm hạ LDL-C tơng
đơng với 15mg lovastatin hoặc 15mg pravastatin hoặc 40mg fluvastatin. [29]
Các statin làm tăng nồng độ HDL-C từ 5 15% và do đó làm hạ các tỷ số
LDL/HDL và cholesterol toàn phần/HDL. [1],[44]
Các statin cũng làm giảm TG huyết tơng từ 10 30% bằng cách làm tăng
thanh thải VLDL tồn d nhờ receptor LDL.[1],[43],[44]

Bảng 3: Hiệu lực giảm LDL của các dẫn xuất statin [44]
Mức LDL giảm
Liều (mg)
20 25%

26 30%

31 35%

36 40%

41 50%

51 55%

Rosuvastatin - - - 5 10 20, 40
Atorvastatin - - 10 20 40 80
Simvastatin - 10 20 40 80
Lovastatin 10 20 40 80
Pravastatin 10 20 40
Fluvastatin 20 40 80

13
Đáp ứng điều trị với các statin có thể thấy đợc trong vòng 1 2 tuần sau khi
bắt đầu dùng thuốc và thờng đạt tối đa trong vòng 4 6 tuần. Đáp ứng duy trì
trong suốt quá trình điều trị lâu dài. Các statin cũng có vai trò trong dự phòng tiên
phát (cấp 1) bệnh mạch vành ở bệnh nhân tăng cholesterol có nguy cơ cao mắc biến
cố mạch vành.[1]
Các tác dụng khác của statin:
Ngoài tác dụng của statin trên nồng độ lipoprotein huyết tơng, những năm gần
đây nhiều nghiên cứu đ chứng minh đợc tác dụng không lipid (non-lipid
effect) hay là tác dụng nhiều hớng (pleiotropic effect) của statin:[44]
+ Statin và chức năng của tế bào nội mạc: statin giúp cải thiện chức năng của tế bào
nội mạc do có tác dụng làm tăng nitric oxid (NO) của tế bào nội mạc (NO có vai
trò ức chế nhiều thành phần của quá trình tạo mảng vữa xơ) [33],[40]
+ Statin và sự ổn định mảng vữa xơ: Đại thực bào phóng thích matrix
metalloprotease (MMP), MMP phá các nối kết gian bào trong mảng vữa xơ, làm
suy yếu các nút xơ và làm bong mảng vữa xơ gây huyết khối. Statin có tác dụng ức
chế đại thực bào tiết MMP, đồng thời lại làm tăng collagen ở chất gian bào của
mảng vữa xơ nên cuối cùng làm tăng độ ổn định của mảng vữa xơ. [14]
+ Statin và hiện tợng viêm: tầm quan trọng của quá trình viêm trong vữa xơ động

mạch đang ngy cng ủc coi trng và statin có thể có vai trò chống viêm [34].
Statin có tác dụng làm giảm nguy cơ bệnh mạch vành và giảm nồng độ CRP (C-
reactive protein), CRP là một marker độc lập của hiện tợng viêm và nguy cơ cao
của bệnh mạch vành [35]. Trọng lợng cơ thể và hội chứng chuyển hoá liên quan
với sự tăng nồng độ CRP có độ nhạy cao (highly sensitive CRP) dẫn đến CRP có
thể là một marker cho chứng béo phì và sự kháng insulin [41], nh vậy CRP chính
là marker ca hiện tợng viêm hay nó cũng góp phần vào cơ chế bệnh sinh của
VXĐM.

14
+ Statin và lipoprotein oxy hoá: statin làm giảm sự nhạy cảm của lipoprotein với sự
oxy hoá do đó làm giảm lợng LDL oxy hoá là chất có vai trò quan trọng trong
bệnh sinh của VXĐM. [23]
+ Statin và đông máu: Statin làm giảm ngng tập tiểu cầu [23] và làm giảm sự lắng
đọng của huyết khối tiểu cầu trên mô hình động mạch chủ của lợn [32]. Thêm vào
đó, các statin khác nhau có ảnh hởng khác nhau tới nồng độ fibrinogen. Nồng độ
fibrinogen có liên quan đến sự tăng nguy cơ của bệnh mạch vành.[45]
Điều trị phối hợp các thuốc: phối hợp statin với nhựa gắn acid mật làm giảm
thêm 20 25% LDL-C, phối hợp với nicotinic acid làm hạ thêm 15 20% LDL-C
[15]. Phối hợp cả 3 loại thuốc trên có thể làm giảm tới 70% LDL-C [17].
3.1.1.2. Dợc động học: Hấp thu qua đờng tiêu hoá đạt 30 85%. Sau khi uống,
nồng độ cao nhất trong huyết tơng đạt sau 1 4 giờ, thời gian bán huỷ của các
thuốc thay đổi từ 1 4 giờ ngoại trừ atorvastatin và rosuvastatin là 20 giờ. Tất cả
các statin chuyển hóa chủ yếu ở gan (>70%) thành các chất chuyển hóa có hoặc
không có hoạt tính, sau đó đào thải chủ yếu qua phân, lợng nhỏ đào thải qua nớc
tiểu (fluvastatin là 5%, lovastatin là 10%, simvastatin 13%, pravastatin 20% và
atorvastatin <2%).[1], [44]
3.1.1.3. Tác dụng không mong muốn và tơng tác thuốc:
Rối loạn tiêu hoá, nhức đầu, nổi mẩn: khoảng 10%, không cần ngừng thuốc.
Tăng transaminase: tỷ lệ thấp, khoảng 2%.

Tỷ lệ bệnh viêm cơ do dùng simvastatin kèm tiêu cơ và thậm chí với suy thận
tăng lên ở các bệnh nhân có dùng kèm nicotinic acid hoặc fibrat và có thể là ở
cả bệnh nhân dùng đồng thời erythromycin. Viêm cơ thậm chí teo cơ rõ ở các
bệnh nhân dùng cyclosporin đồng thời. Tuy vậy, các thầy thuốc có kinh nghiệm
thờng dùng statin phối hợp với fibrat hoặc nicotinic acid cho các bệnh nhân có
LDL-C rất cao hoặc ở các bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp có tính gia đình.
Khi đó, liều statin phải đợc giảm đi (lovastatin hoặc pravastatin 10 20

15
mg/ngày, simvastatin 5 10 mg/ngày). Các bệnh nhân này đợc theo dõi cẩn
thận lợng enzyme creatin phosphokinase (CPK) huyết tơng, dừng thuốc khi
có các triệu chứng về cơ phối hợp với tăng CPK. [29],[44]
Nhiễm độc tiềm tàng hệ thống thần kinh trung ơng đ đợc Illingworth và
Tobert xem xét [26], rối loạn giấc ngủ do sử dụng các thuốc này cha đợc xác
minh bởi các thử nghiệm mù đôi có kiểm chứng với placebo [46]
Lovastatin và simvastatin làm tăng tác dụng của thuốc chống đông coumarin, cơ
chế tác dụng này còn cha đợc biết.[44]
3.1.1.4. áp dụng điều trị:
Chỉ định điều trị:
. Tăng cholesterol máu tiên phát (typ IIa, IIb).
. Dự phòng tiên phát (cấp 1) biến cố mạch vành: nhằm giảm nguy có nhồi
máu cơ tim, giảm nguy cơ phải làm các thủ thuật tái tạo mạch vành và nguy
cơ tử vong do các bệnh tim mạch.[1]
. VXĐM: nhằm làm chậm tiến triển vữa xơ mạch vành.[1]
. Sử dụng statin cho trẻ em: với trẻ em bị tăng cholesterol máu di truyền,
atorvastatin, lovastatin và simvastatin chỉ định cho trẻ > 11 tuổi, pravastatin
chỉ định cho trẻ > 8 tuổi.[44]
Chống chỉ định:
. Quá mẫn với các chất ức chế HMG CoA reductase hoặc với bất kỳ thành
phần nào của chế phẩm.

. Bệnh gan hoạt động hoặc transaminase huyết thanh tăng dai dẳng mà không
giải thích đợc.
. Phụ nữ thời kỳ mang thai và cho con bú [1]
. Các thuốc statin có hại cho bào thai nên chỉ dùng cho phụ nữ trong độ tuổi
sinh đẻ chỉ khi chắc chắn họ không có thai và trong các trờng hợp tăng
cholesterol máu rất cao mà không đáp ứng với các thuốc khác.[1],[44]

16
Các chế phẩm sử dụng trong điều trị:[29]
+ Lovastatin (MEVACOR): liều lợng khởi đầu là 10 20 mg/ngày, uống vào
tối, cứ sau 6 8 tuần lại tăng liều lên tới liều tối đa là 80 mg/ngày. Lovastatin có
thể phối hợp với nhựa gắn acid mật, nhng nên tránh sử dụng đồng thời cùng lúc
để lovastatin đợc hấp thụ tối đa.
+ Simvastatin (ZOCOR): uống 1 lần/ngày vào buổi tối trớc lúc đi ngủ. Liều
khởi đầu là 5 10 mg/ngày, liều tối đa là 40 mg/ngày.
+ Pravastatin (PRAVACHOR): giống simvastatin thuốc đợc dùng đờng uống
một lần trong ngày trớc khi đi ngủ. Liều khởi đầu là 10 20 mg/ngày, liều tối
đa 40 mg/ngày. Không nên dùng đồng thời với chất gắn acid mật.
+ Fluvastatin (LESCOL): uống một lần duy nhất vào lúc đi ngủ. Liều khởi đầu
là 20 mg/ngày, liều tối đa 40 mg/ngày. Liều 40 mg/ngày chia làm 2 lần có thể
hạ thêm LDL-C thêm một chút. Nên dùng fluvastatin ít nhất là 4 giờ sau khi
dùng chất gắn acid mật vì nếu các thuốc này đợc dùng cùng lúc thì sẽ làm
giảm hấp thu 50%.
+ Atorvastatin (LIPITOR): thuốc có thời gian bán huỷ dài nên có thể dùng vào
bất kỳ thời gian nào trong ngày. Liều bắt đầu là 10 mg và liều tối đa là 80
mg/ngày.
+ Rosuvastatin (CRESTOR): có liều rộng từ 5 40mg. Thời gian bán huỷ dài 20
30 giờ nên có thể dùng vào bất kỳ thời gian nào trong ngày. Liều bắt đầu là 5
10 mg/ngày, tăng dần liều nếu cần cho đến khi đạt đợc hiệu quả.
Sự lựa chọn ban đầu dùng loại statin nào phụ thuộc vào mức LDL-C cần hạ. Để

hạ 25% có thể dùng bất kỳ loại statin nào, tuỳ vào giá thành của thuốc. Để làm
hạ LDL-C hơn nữa đặc biệt ở những bệnh nhân bị tăng cholesterol máu có tính
gia đình thờng cần dùng lovastatin hoặc simvastatin với liều cao hơn.
Làm xét nghiệm chức năng gan và hoạt tính CPK trớc khi bắt đầu điều trị và cứ
2 3 tháng làm lại xét nghiệm transaminase 1 lần trong vòng 6 tháng đầu điều
trị, và 1 lần vào 6 tháng sau đó. Xét nghiệm CPK làm lại sau 3 tháng nếu có

17
dùng đồng thời các thuốc làm tăng nguy cơ gây bệnh cơ. Nếu dùng gemfibrozil
và nicotinic acid đồng thời, một số thầy thuốc khuyên nên xét nghiệm CPK cứ 2
3 tháng 1 lần trong thời gian đầu khi đang điều chỉnh liều và sau khi đ xác
lập đợc chế độ điều trị mong muốn thì cứ 3 4 tháng lại xét nghiệm CPK 1
lần.
3.1.2. Các dẫn xuất của acid fibric:
3.1.2.1. Cơ chế tác dụng và tác dụng:
Cơ chế tác dụng: Cho đến năm 1991 đ có rất nhiều nghiên cứu kể cả những
nghiên cứu trên ngời, nhng cơ chế làm giảm nồng độ LDL-C và tăng HDL-C
của nhóm thuốc này vẫn còn cha rõ [21]. Những nghiên cứu gần đây, đặc biệt
là của Kersten và cộng sự năm 2000 đ chứng minh đợc cơ chế tác dụng của
thuốc thông qua sự tơng tác với các receptor hoạt hoá chất tăng sinh
peroxisome (peroxisome proliferator activated receptors PPARs) là chất kiểm
soát sự sao chép gen điều hoà chuyển hoá glucid, lipid [30]. Đến nay đ xác
định đợc 3 dới nhóm PPARs (, và ). Các dẫn xuất fibrat gắn vào PPAR
có chủ yếu ở gan và mô mỡ xám, một phần nhỏ ở thận, tim và cơ vân. Fibrat
làm giảm triglycerid do kích thích oxy hoá acid béo qua trung gian PPAR,
tăng tổng hợp lipoproteinlipase (LPL) và giảm apo C-III. LPL tăng sẽ làm tăng
thanh lọc lipoprotein giàu TG. Sự giảm sản xuất apo C-III của gan giống nh
một chất ức chế quá trình huỷ lipid và sự thanh lọc thông qua receptor, có thể
làm tăng sự thanh lọc VLDL [44].
Fibrat làm tăng HDL-C là do kích thích sự hiện diện apo A-I và apo A-II qua

trung gian PPAR. Theo Rader, fenofibrat làm tăng HDL mạnh hơn
gemfibrozil [42].
Hầu hết các thuốc loại fibrat đều có hiệu quả kháng huyết khối do có tác dụng
ức chế đông máu và làm tăng tiêu sợi huyết [48]. Chất đồng vận PPAR có khả
năng ức chế hoạt hoá tiểu cầu [38]

18
Tác dụng của thuốc trên nồng độ lipoprotein huyết tơng:
Hiệu quả của các thuốc nhóm fibrat trên lipoprotein huyết tơng là rất khác
nhau tuỳ thuộc vào mức các lipoprotein trớc điều trị, vào sự có mặt hay không
của yếu tố tăng lipid di truyền, các ảnh hởng của môi trờng và vào loại thuốc
sử dụng.
Bệnh nhân tăng lipid máu type III (dysbetalipoproteinemia) nhạy cảm nhất với
fibrat [24],[36], nồng độ triglycerid và cholesterol giảm mạnh, phát ban nổi cục
và u vàng gan bàn tay có thể khỏi hoàn toàn, triệu chứng đau cách hồi và đau
thắt ngực cũng có thể đợc cải thiện.
ở những bệnh nhân tăng TG mức trung bình (TG< 400mg/dl): fibrat có thể làm
giảm TG đến 50% và nồng độ HDL có thể tăng tới 15%, LDL có thể không thay
đổi hoặc tăng.
ở những bệnh nhân tăng TG rõ (triglycerid từ 400 1000mg/dl): fibrat có thể
làm giảm tơng tự nhng LDL lại tăng từ 10 30%.
ở những bệnh nhân có nồng độ TG bình thờng nhng tăng cholesterol có tính
chất di truyền: LDL ít thay đổi với gemfibrozil nhng với fibrat khác LDL có
thể giảm tới 20%.[25]
3.1.2.2. Dợc động học:
Tất cả các thuốc fibrat đều hấp thu nhanh qua đờng tiêu hoá (>90%) khi dùng
thuốc vào bữa ăn, kém hiệu quả hơn khi dùng thuốc lúc đói. Nồng độ thuốc trong
huyết tơng đạt đợc tối đa sau 1 4 giờ. > 95% thuốc trong huyết tơng đợc gắn
vào protein (chủ yếu là albumin). Thời gian bán huỷ khác nhau đáng kể giữa các
thuốc trong nhóm, từ 1 giờ (gemfibrozil) đến 20 giờ (fenofibrat). Thuốc đợc phân

bố rộng ri khắp cơ thể, nồng độ thuốc ở gan, thận và ở ruột cao hơn trong huyết
tơng, gemfibrozil có thể qua đợc hàng rào rau thai Các fibrat đợc bài tiết chủ
yếu dới dạng glucoronid liên hợp, 60 90% liều uống đợc bài tiết qua nớc tiểu,
chỉ một lợng nhỏ theo phân.[29],[44]

19
3.1.2.3. Tác dụng không mong muốn và tơng tác thuốc:
Các fibrat thờng đợc dung nạp tốt, tác dụng phụ chỉ xảy ra ở khoảng 5 10% số
bệnh nhân nhng thờng không phải ngừng thuốc.
Tác dụng phụ ở dạ dày ruột: phổ biến nhất (khoảng 5% số bệnh nhân có rối loạn
tiêu hoá)
Các tác dụng phụ ít gặp khác là: sẩn ngứa, rụng tóc, đau cơ, mệt mỏi, nhức đầu,
thiếu máu, tăng nhẹ trasaminase gan và giảm alkalin phosphatase.
Clofibrat, fenofibrat và benzafibrat làm tăng tác dụng của thuốc chống đông
uống do đẩy chúng ra khỏi vị trí gắn vào albumin. Vì vậy nên kiểm tra tỷ lệ
prothrombin và giảm liều thuốc chống đông khi bắt đầu điều trị bằng fibrat phối
hợp.
Tất cả các fibrat đều làm tăng nguy cơ hình thành sỏi mật.[29],[44]
3.1.2.4. áp dụng điều trị:
Chỉ định điều trị: tăng lipid máu typ III và bệnh nhân tăng TG. Nồng độ LDL
phải đợc kiểm tra khi bệnh nhân sử dụng thuốc nhóm fibrat, nếu LDL huyết
tơng tăng thì cần dùng statin liều thấp trớc sau đó mới dùng fibrat, nếu dùng
kết hợp cả hai nhóm thuốc này sẽ không đạt đợc hiệu quả điều trị.[29]
Chống chỉ định: phụ nữ đang mang thai hoặc trẻ em. Suy thận, suy chức năng gan
là chống chỉ định tơng đối với các fibrat. Gemfibrozil đợc sử dụng để điều trị
tăng lipid máu có suy thận nhng cần thận trọng và giảm liều. [29]
Các chế phẩm sử dụng trong điều trị:[29]
+ Clofibrat: (ATROMID-S): liều thờng dùng là 2g/ngày uống chia làm nhiều lần.
Ngày nay ngời ta ít dùng thuốc này, nó chỉ đợc dùng cho các bệnh nhân bị rối
loạn betalipoprotein máu mà không đáp ứng với gemfibrozil.

+ Gemfibrozil: (LOPID): liều thờng dùng là 600mg x 2 lần /ngày, uống 30 phút
trớc 2 bữa ăn sáng và tối.

20
+ Fenofibrat: (LOFIBRA): chỉ định tơng tự gemfibrozil, liều 100mg/ngày uống
sau bữa ăn.
3.1.3. Acid Nicotinic: (niacin)
Niacin là một trong những thuốc cổ điển nhất trong điều trị rối loạn chuyển hoá
lipid, thuốc này đ đợc biết có tác dụng hạ lipid từ năm 1955 nhng do có tác
dụng phụ nên dùng hạn chế.[29]
3.1.3.1.Cơ chế tác dụng và tác dụng:
Cơ chế tác dụng:
Nicotinic acid là một phức hợp vitamin B tan trong nớc, nó hoạt động trong cơ
thể sau khi biến đổi thành nicotinamid adenin dinucleotid (NAD) hoặc thành
nicotinamid adenin dinucleotid phosphat (NADP). Tính chất làm hạ lipid máu của
acid nicotinic không liên quan tới vai trò là một vitamin của thuốc này.
Trong mô mỡ, niacin ức chế phân giải TG thông qua hormon nhạy cảm với
lipase dẫn đến làm giảm vận chuyển acid béo từ mô mỡ vào gan và làm giảm tổng
hợp TG của gan.
Tại gan, niacin làm giảm tổng hợp TG bằng cách ức chế tổng hợp và ester hoá
acid béo, vì thế làm tăng giáng hoá apo B [28]. Giảm tổng hợp TG sẽ làm giảm
lợng VLDL và LDL tại gan. Đồng thời niacin cũng thúc đẩy hoạt hoá lipoprotein
lipase, nhờ đó làm tăng thanh thải TG của chylomicron và VLDL.
Acid nicotinic làm tăng HDL nhng cơ chế còn cha rõ, nhng có sự giảm
thanh thải apo A-I và giảm tổng hợp apo A-II. Acid nicotinic không làm thay đổi
cờng độ tổng hợp cholesterol hoặc bài tiết acid mật.[29],[44]
Tác dụng của thuốc trên nồng độ lipoprotein huyết tơng:
Acid nicotinic với liều 2 6g/ngày làm giảm TG từ 35 50% và tác dụng tối u
đạt đợc sau 4 7 ngày, với liều 4,5 6g/ngày làm giảm đợc 25% LDL-C sau 3
6 tuần. HDL-C tăng khoảng 15 30% ở những bệnh nhân có HDL-C thấp

(<35mg/dl), nhng lợng HDL-C tăng nhiều hơn ở những bệnh nhân có lợng

21
HDL-C bình thờng. Acid nicotinic có thể làm giảm LDL-C 25% khi dùng đơn
độc, phối hợp với resin LDL-C hạ tới 40 60%, còn khi phối hợp 3 thuốc acid
nicotinic với statin và nhựa gắn acid mật thì mức LDL-C có thể giảm tới 70% hoặc
hơn và khi dùng phối hợp nh vậy thì liều acid nicotinic thấp hơn (2g) có thể đ rất
hiệu quả [11],[44].
3.1.3.2. Dợc động học:
Acid nicotinic hấp thu nhanh qua đờng uống, nồng độ tối đa trong huyết tơng
đạt đợc sau 30 60 phút, thời gian bán huỷ ngắn chỉ khoảng 1 giờ nên cần phải
dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Thải trừ qua thận dới dạng các chất chuyển hoá,
chủ yếu là các sản phẩm thoái giáng của piridin dinucleotid, nhng ở liều cao thuốc
đợc bài tiết qua thận dới dạng không đổi.[29]
3.1.3.3. Tác dụng không mong muốn: Acid nicotinic gây nhiều tác dụng phụ:
Cơn bốc hoả: hay gặp cơn nóng bừng mặt kèm theo ngứa, số cơn bốc hoả và mức
độ cơn bốc hoả có thể giảm tới 70 80% sau 1 2 tuần điều trị, dùng kèm thêm 1
viên aspirin/ngày có thể làm dịu bớt triệu chứng này, điều này gợi ý rằng tác dụng
phụ này gây ra qua trung gian prostaglandin.
Các rối loạn dạ dày ruột: nh chứng khó tiêu, nôn và tiêu chảy có thể có nhng có
thể giảm đi nếu thuốc đợc dùng trong bữa ăn. Acid nicotinic có thể thúc đẩy
bệnh loét dạ dày.
Khô da là một tác dụng phụ hay gặp khác khi dùng thuốc lâu ngày.
Rối loạn chức năng gan: là một biến chứng nặng, tiềm tàng và quan trọng khi
dùng nicotinic liều cao. Tác dụng phụ này thờng xảy ra ở các bệnh nhân dùng
acid nicotinic > 2g/ngày hoặc dùng thuốc dới dạng phóng thích chậm. Tăng
enzym transaminase là rối loạn chức năng gan phổ biến nhất, có thể có vàng da,
suy gan. Một sự sụt giảm bất thờng nồng độ các lipoprotein có thể báo trớc
khởi đầu của bệnh gan nặng. Khi chức năng gan thay đổi ít thì việc giảm liều
nicotinic acid thờng dẫn đến bình thờng các kết quả xét nghiệm mà không cần

22
thiết phải ngừng thuốc. Khi transaminase tăng gấp 3 lần bình thờng thì phải
ngừng thuốc.
Viêm cơ: điều trị phối hợp với statin có thể làm tăng nguy cơ viêm cơ và tiêu cơ.
Các tác dụng không mong muốn khác: ngoài ra còn gặp các tác dụng phụ khác
nh tăng đờng máu lúc đói, giảm dung nạp glucose đặc biệt hay gặp ở ngời đái
tháo đờng tiền lâm sàng, tăng acid uric và thúc đẩy bệnh gout ở các thể nhạy
cảm, giảm thị lực, loạn nhịp tim, hạ huyết áp t thế đứng.[29],[44]
3.1.3.4. áp dụng điều trị:
Chỉ định điều trị: vì có nhiều tác dụng phụ nên acid nicotinic chỉ đợc sử dụng
trong những trờng hợp:
+ Điều trị hỗ trợ làm giảm LDL-C trong tăng cholesterol di truyền đ đợc điều trị
trớc đó bằng nhựa gắn acid mật và/hoặc statin
+ Điều trị cho bệnh nhân có HDL-C thấp và tăng TG (tăng lipoprotein máu hỗn hợp
gia đình): Thờng dùng phối hợp với statin.
+ Tăng lipid máu hỗn hợp (tăng cholesterol và TG).
+ Dự phòng viêm tuỵ cho bệnh nhân có tăng rõ rệt TG và tăng chylomicron mà
không đáp ứng với gemfibrozil.[29]
Chống chỉ định: Suy gan, bệnh goute, phụ nữ có thai và cho con bú.[44]
Chế phẩm sử dụng trong điều trị:
acid nicotinic đợc dùng dới dạng viên nén, liều thờng dùng là 2 6g/ngày
chia 3 lần uống trong bữa ăn. Lúc đầu uống viên 100mg x 3 lần /ngày x 5 7 ngày,
sau đó uống mỗi lần uống tăng 100mg (tức 300mg/ngày) cứ mỗi 3 7 ngày nếu
thuốc đợc dung nạp cho đến khi đạt đợc liều lợng 1,2 1,5g/ngày trong thời
gian 4 6 tuần. Theo dõi các chức năng gan, đờng huyết, acid uric, lipid máu, liều
thuốc đợc tăng dần dần hàng tháng nh trên cho đến khi có hiệu quả hoặc bị tác
dụng phụ.

23

Trong tất cả các thuốc hạ lipid máu, chỉ có acid nicotinic có tác dụng làm hạ
lipoprotein (a), có thể hạ tới 25%.[29]
3.1.4. Probucol:
Probucol là chất chống oxy hoá mạnh, a mỡ đợc dùng trong công nghiệp, nhng
ngời ta khám phá ra thuốc có tác dụng làm hạ lipid máu ở súc vật. Probucol đợc
sử dụng trong nhiều năm với tính chất hạ lipid máu của thuốc, nhng vì khả năng
hạ LDL-C thất thờng và thuốc có thể gây hạ HDL-C mạnh và kéo dài nên ngày
nay nó chỉ đợc xem là thuốc lựa chọn hàng thứ 2, thứ 3. Tuy nhiên probucol lại là
thuốc hạ lipid máu duy nhất làm hạ cholesterol và làm thoái triển u vàng ở các
bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử. Probucol cũng có tác dụng
làm chậm VXĐM do cơ chế chống oxy hoá vì oxy hoá LDL-C là một điều kiện
quan trọng trong bệnh sinh của VXĐM. [11],[29]
3.1.4.1. Cơ chế tác dụng và tác dụng:
Mặc dù đ có nhiều nghiên cứu, nhng ngời ta cha rõ cơ chế gây hạ LDL-C
và HDL-C của probucol. Hạ LDL-C đi kèm với tăng thanh thải LDL-C ra khỏi
huyết tơng. ở ngời bình thờng, sự thanh thải này theo con đờng thụ thể LDL-C
receptor. Tuy nhiên, probucol cũng làm tăng thanh thải LDL-C ở cả bệnh nhân tăng
cholesterol máu di truyền đồng hợp tử, vì các bệnh nhân này không có hoạt tính thụ
thể LDL nên có thể probucol làm tăng thanh thải LDL theo cơ chế không phụ thuộc
vào receptor, có tác giả cho rằng probucol ức chế sự vận chuyển cholesterol từ ruột
vào máu và ảnh hởng đến sự chuyển acetat thành acid mevalonic trong giai đoạn
đầu của quá trình tồng hợp cholesterol, probucol ngăn cản oxy hoá acid béo trong
lipoprotein nên làm giảm khả năng của các tế bào nội mô gắn LDL. [29]
Cha giải thích đợc hiện tợng hạ HDL-C của probucol. Có thể là probucol
làm giảm sản xuất apo A-I, nhng ngời ta cha rõ là các thay đổi trong sản xuất
apo A-I diễn ra nh thế nào. Probucol cũng làm tăng nồng độ và hoạt tính của
protein vận chuyển cholesterol ester, chuyển HDL-cholesteryl ester tới các

24
lipoprotein khác để trở về gan. Thêm vào đó, probucol làm tăng cung cấp

cholesterol cho gan. [29]
3.1.4.2. Dợc động học:
Probucol đợc hấp thu kém và thất thờng. Do tính kỵ nớc cao nên hấp thụ
thuốc bị ảnh hởng bởi lợng chất béo trong thức ăn. Nồng độ tối đa của thuốc ở
trong máu cao hơn và ít thay đổi khi dùng thuốc trong bữa ăn. Probucol đợc vận
chuyển trong máu ở trong nhân kỵ nớc của các phân tử lipoprotein chủ yếu là các
phân tử LDL. Probucol hoạt động nh một chất chống oxy hoá LDL. Probucol
phân phối và tích luỹ trong mô mỡ nên nồng độ huyết tơng không tơng quan với
liều uống. Ngay sau khi ngừng thuốc, nồng độ probucol trong huyết tơng và tác
động của thuốc trên lipoprotein đặc biệt trên HDL-C còn kéo dài tới 6 tháng hoặc
lâu hơn. Vì có bản chất kỵ nớc nên thuốc bài tiết qua thận rất ít, bài tiết qua gan là
chủ yếu. [29]
3.1.4.3. Tác dụng không mong muốn:
Probucol nói chung dung nạp tốt, ít độc tính ngắn hạn. Các triệu chứng về tiêu
hoá (tiêu chảy, chớng bụng, buồn nôn), đau đầu, chóng mặt có thể gặp ở 10%
bệnh nhân. Khoảng 3 8% bệnh nhân phải ngừng thuốc do tác dụng phụ. Do thuốc
có thể gây tiêu chảy nên phối hợp probucol với cholestyramin thờng đợc dung
nạp tốt hơn là dùng đơn độc. [29]
3.1.4.4. áp dụng điều trị:
Chỉ định: chủ yếu cho bệnh nhân tăng cholesterol máu di truyền đồng hợp tử. Có
thể dùng điều trị phụ trợ cho bệnh nhân có di truyền dị hợp tử vì hoạt tính chống
oxy hoá của probucol giúp làm giảm nhanh u vàng của gân.
Chống chỉ định: Không nên dùng probucol ở bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim mới,
phụ nữ có thai và trẻ em.
Chế phẩm sử dụng trong điều trị:
Probucol (LORELCO): uống trong bữa ăn 500mg x 2 lần/ngày,

25
Có thể dùng liều thấp hơn (250 500mg/ngày) để bảo vệ chống oxy hoá cho những
bệnh nhân có tăng cholesterol máu với nguy cơ cao sau 4 tháng điều trị. [29]

3.1.5. Các thuốc khác:
3.1.5.1. D-Thyroxin: là đồng phân quay phải của Thyroxin nên bị mất một số tác
dụng của hormon tuyến giáp, nhng lại có tác dụng hạ lipid máu mạnh do tăng
chuyển cholesterol thành acid mật và tăng thải sterol qua phân.
Đợc chỉ định cho trẻ em có lipoprotein máu cao và ngời lớn tăng lipid máu typ
IIa. Không dùng cho ngời có bệnh tim vì dễ có cơn nhồi máu cơ tim và cơn đau
vùng trớc tim.
Liều khởi đầu 1mg, sau đó tăng dần, tối đa 4 8mg/24giờ. Với liều này không thấy
có phản ứng có hại.[11]
3.1.5.2. Các acid béo không no đa trị họ omega 3:
Trong dầu một số loại cá, đặc biệt là cá hồi, cá ngừ, cá trích, cá thu có chứa một số
acid béo không no đa trị họ omega3 có tác dụng làm giảm triglycerid và VLDL
nhng ít ảnh hởng đến LDL-C và HDL-C trong máu. Có 2 acid béo không no họ
omega 3 hay dùng là:
- Omega 3-acid ethylester (Omacor): trong 1g biệt dợc chứa 46% acid
eicosapentaenolic (EPA), 38% acid docosahexaenoic (DHA).
- Omega 3-marin triglycerid (Maxepa): trong 1g biệt dợc chứa 170mg acid EPA,
115mg DHA, 100 đơn vị vitamin A và 10 đơn vị vitamin D.[11]
3.2. Thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipoprotein:
3.2.1. Các nhựa gắn vào acid mật: (Bile acid Binding resins)
Nhóm này có 2 thuốc hiện đang lu hành là cholestyramin và colestipol, cả hai
thuốc đều là nhựa trao đổi ion. Cholestyramin không tan trong nớc và rất hút ẩm,
colestipol tan trong nớc và cũng cực kỳ hút ẩm.[11]
3.2.1.1. Cơ chế tác dụng và tác dụng: