TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU

TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU
MỞ ĐẦU
Tổng hợp hữu cơ pha rắn là kỹ thuật tổng hợp theo đó chất cần tổng hợp
được tổng hợp trên một chất mang rắn (polymeric resin). Các phản ứng ở đây
tương tự như các phản ứng được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ bình thường
nhưng điểm đặc biệt là một đầu của chất phản ứng được gắn lên bề mặt của một
polymer rắn và bề mặt này dễ dàng bị loại đi ở giai đoạn cuối của sơ đồ tổng hợp
để cho ra chất cần tổng hợp.
Ba yếu tố góp phần làm nên sự thành công của tổng hợp hữu cơ pha rắn là:
resin, linker, sản phẩm.
Kỹ thuật tổng hợp trên pha rắn đòi hỏi một phần của phân tử cần tổng hợp
phải được gắn tạm thời trên chất mang thông qua một cầu nối thích hợp. Khi việc
tổng hợp hoàn tất, việc thử hoạt tính của phân tử hóa chất tổng hợp được nói
chung có thể tiến hành khi phân tử vẫn gắn trên chất mang rắn. Tuy nhiên, trong
đa số trường hợp, phân tử hóa chất sẽ được cắt đứt khỏi chất mang bằng phương
pháp hóa học thích hợp và việc thử nghiệm hoạt tính của hóa chất sẽ được tiến
hành trong dung dịch. Vì vậy, hóa tính của cầu nối (linker) đóng vai trò trung tâm
trong phác thảo kế hoạch tổng hợp.
Do đó việc chọn lựa cầu nối phù hợp với quá trình tổng hợp là rất quan
trọng. Đề tài này sẽ trình bày về cấu trúc, đặc tính sử dụng và ý nghĩa của các
dạng cầu nối bị cắt đứt bằng acid yếu (Mild Acid Cleavable Linkers).
1
HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19
TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU
NỘI DUNG
1. Khái quát về linker:
Linker (cầu nối) là một cấu trúc mang hai nhóm chức: một đầu nối bất
thuận nghịch với resin, đầu còn lại nối thuận nghịch với phân tử tổng hợp. Sự lựa
chọn cẩn thận linker cho phép cắt đứt dưới điều kiện thích hợp với độ bền của hợp
chất trong thí nghiệm.
Tính chất của linker

• Liên kết cộng hóa trị với chất mang rắn.
• Độ bền linker ảnh hưởng đến toàn bộ quá trình tổng hợp.
• Nhiều linker là nhóm bảo vệ bắt chước.
• Linker được tổng hợp theo nhóm chức mà kết quả theo sự cắt đứt từ
chất mang.
Cầu nối có thể được xem như nhóm bảo vệ của một trong những nhóm
chức của phân tử chất cần tổng hợp. Bên cạnh các loại cầu nối cổ điển có thể bị cắt
đứt trong môi trường acid hoặc base hoặc dựa trên phản ứng thân hạch, các loại
cầu nối mới ngày nay có thể được cắt đứt bằng phản ứng quang hóa, bằng enzime,
hydrogen giải (hydrogenolysis) hoặc bằng kim loại chuyển tiếp.
2. Các dạng cầu nối bị cắt đứt bằng acid yếu (Mild Acid Cleavable Linkers)
Phương pháp cắt đứt cầu nối dùng HF và các acid mạnh khác gây nên hạn
chế khi sử dụng, vì: chúng khá nguy hiểm và không thể áp dụng cùng lúc cho quá
trình tổng hợp. Dù thế, chúng vẫn được chấp nhận sử dụng một cách rộng rãi
trong lĩnh vực nghiên cứu peptide bởi hiệu suất và tính tinh khiết vượt hơn so với
các phương pháp thông thường. Vì độ nhạy của cầu nối với việc cắt đứt bằng acid
có liên quan đến tính ổn định của carbocation, do đó việc thêm vào nhóm đẩy điện
tử sẽ làm giảm độ mạnh của acid để cắt đứt cầu nối. Chúng ta thấy rằng việc thêm
vào một nhóm phenyl hay p-methylphenyl vào chất mang
aminomethylpolystyrene là đủ để việc cắt đứt amide xảy ra một cách bình thường,
lại không thể nếu thêm vào các chất mang dạng aminomethyl. Tuy nhiên, trong
trường hợp như thế, thì vẫn đòi hỏi acid HF.
Việc này dẫn đến hai phương pháp khác nhau đã được thí nghiệm thành
công: thêm nhóm methoxy hay các nhóm alkoxy tạo ra các cầu nối Wang, Sasrin
và Rink, và thêm vào nhóm phenyl cho ra các cầu nối Rink và các dẫn xuất trityl.
2
HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19
TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU
2.1. Wang Linker
Năm 1973, Wang thiết kế ra cầu nối p-alkoxybenzyl alcohol cho phép cắt đứt

acid peptide khỏi chất mang rắn trong điều kiện dùng acid tương đối nhẹ (ít nhất là
so với acid HF). Peptide cuối cùng được cắt đứt bằng acid trifluoroacetic với điều
kiện các vị trí ổn định của chuỗi được các nhóm (Tos, Bn, NO
2
) bảo vệ. Các nhóm
acid kém bền như 2-(p-biphenyl)-2-propyloxy-carbonyl (Bpoc) tiếp sau được dùng
để bảo vệ nhóm amino (được cắt bằng TFA 0.5% trong CH
2
Cl
2
), cho phép dùng
TFA 50% để cắt đứt chuỗi peptide khỏi cầu nối ở giai đoạn tổng hợp peptide cuối.
Cùng với sự phát triển hóa học tổng hợp peptide, khuynh hướng nhóm nhạy base
như 9-fluore-nylmethyloxycarbonyl (Fmoc) sẽ được thay thế bằng các nhóm Bpoc
mà chỉ cần aicd yếu để cắt đứt, cầu nối 2.1 hiện là chất mang chuẩn trong tổng hợp
acid peptide dùng base yếu Fmoc-amino bảo vệ (Sơ đồ 1). Các ester bị tấn công có
thể bị cắt đứt bằng việc sử dụng TFA 50% trong 30 phút. Những điều kiện cắt đứt
yếu hiệu quả như thế đã làm cho loại cầu nối này trở nên phổ biến và được sử
dụng rộng rãi trong SPPS và SPOS.
3
HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19
TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU
Các nhóm acid carboxylic thường được gắn trên cầu nối Wang bằng các tác
nhân ghép cặp như DIC/DMAP, mặc dù phản ứng Mitsunobu cũng đã tham gia
vào một số trường hợp của dạng cầu nối Wang ester 2.2. Cầu nối Wang cũng có
thể đơn giản bị chuyển thành chloro 2.3a,79-82 bromo 2.3b, hoặc iodo 2.3c cũng
như mesyl 2.3d, tosyl 2.3e, hoặc các dẫn xuất nosyl 2.3f, chủ yếu là các dạng
Merrifield khác nhau (chloromethylpolystyrene resin) của cầu nối Wang (Sơ đồ
2), theo cách này các cầu nối có thể được dùng để gắn các amine. Các amine cũng
được gắn lên qua các cầu nối Wang aldehyde 2.4 bằng cách khử amine – một

phương pháp thú vị để điều chế amide bậc 2 sau khi acyl hóa và cắt đứt cầu nối.
Hanessian đã nghĩ ra một phương pháp thay thế để gắn các alcohol. Tác giả này
dùng cầu nối trichlo-roacetimidate được kích hoạt Wang linker 2.5 và xuất alcohol
ra khỏi cầu nối bằng cách dùng TFA 1-10% trong CH
2
Cl
2
. Một cách thú vị, thời
gian liên kết của thioether 2.6 được thấy là bền với TFA trong 60h.
4
HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19
TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU
Nếu việc gắn các amine là có thể để tạo ra dẫn xuất chất mang 2.3 và 2.4, thì
việc chuyển thành các amides, ureas, carbamates, hoặc sulfonamdne tương ứng
cần phải dùng TFA để cắt đứt. Kobayashi quan sát việc cắt đứt xảy ra trên
phenylbenzyl ether khi dùng amine 3.1 với acid mạnh như TFMSA, TMSOTf, hay
TFA ở 60 °C (Sơ đồ 3). Tuy nhiên, việc chuẩn bị các amine được thực hiện bằng
cách dùng cầu nối carbamate. Carbonylimidazole hoặc p-nitrophenyl carbonate có
thể được dùng như các carbamate trước 2.7 để chuẩn bị cho các amine khác nhau
(Sơ đồ 2). Sự hiện diện của nhóm cho điện tử p-alkoxy có thể sử dụng chỉ với
TFA loãng trong CH
2
Cl
2
cho việc cắt đứt cầu nối.
Khi những ester bị kích hoạt như -ketoesters hoặc malonates bị tấn công đến
cầu nối Wang và chuyển thành dạng dị vòng, kết quả thấy có các sản phẩm
decarboxylation là do sự xuất hiện của acid trong dung dịch và trong quá trình
decarboxylation. Vì vậy, xử lí 4.1 bằng TFA và sau đó tăng nồng độ của
pyrimidinones và dihydropyrimidinones thu được sản phẩm decarboxylation 4.2.

Pyrimidinones 4.4 được nhận thấy là bền hơn và không xảy ra decarboxylation
(Sơ đồ 4).
5
HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19
TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU
Chất mang hydroxylamine 5.1 được đưa ra bởi Floyd, hydroxamic acids 5.3
(Sơ đồ 5) hữu ích trong tổng hợp pha rắn, được chuẩn bị bằng cách chuyển chất
mang Wang thành dẫn xuất N-hydroxyphthalimide dùng điện kiện Mitsunobu cho
phép giải che nhóm hydrazine. Richter đã dùng TFA/iPr
3
SiH/CH
2
Cl
2
(50:5:45) và
TFA/anisole (9:1) làm điều kiện để cắt đứt cầu nối 5.2 và chú ý rằng các
hydroxamates có thể bị thủy phân thành các acid tương ứng nếu có sự tham gia
của nước.
Liên kết Polymer- phosphonates 6.1 được chuẩn bị trên cầu nối Wang và
dùng để tổng hợp R-aminophosphonates khác nhau và dẫn xuất phosphonic acid
6.2 bị cắt đứt bằng việc dùng TFA 10% trong CH
2
Cl
2
trong 10 phút. Chuẩn bị
TLC cho ra sản phẩm có hiệu suất 46-90%. Sau quá trình chuyển đổi hóa học,
phenyl phosphate 6.4 được giải phóng khỏi cầu nối được bảo vệ 6.3 bằng các xử lí
với hỗn hợp TFA/CH
2
Cl

2
/H
2
O (30:65:5) (Sơ đồ 6).
6
HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19
TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU
Hydroxymethylphenoxyacetic acid HMPA 7.1 và
hydroxymethyphenoxypropionic acid HMPP 7.2 thể hiện tính acid như nhau với
cầu nối Wang, dù việc thêm nhóm methylene vào HMPP 7.2 làm thay đổi điện
tích của p-alkoxybenzyl ester nên độ acid để cắt đứt tăng lên 2-3 lần so với HMPA
(Sơ đồ 7). TFA (20%) trong CH
2
Cl
2
trong 2h là đủ để cắt đứt 96% một peptide
ester so với 42% của cầu nối HMPA. Dung dịch TFA 95% được dùng để cắt đứt
polyamines khỏi carbamate 7.3. Dẫn xuất p-Nitrophe-nyl carbonate của 7.4 và
succinimidyl carbonate 7.5 có thể được dùng để gắn lên chất mang rắn. Một dạng
aldehyde 7.6 có thể chuyển tải thành amine bằng cách acyl hóa cho phép khử
amine và tổng hợp thành amide bậc 2.
Chao đã phát triển cầu nối 8.1 dựa trên tính ổn định của carbocation bằng
nhóm -trialkylsilyl (Sơ đồ 8). Phản ứng tách -Elimination trung hòa tạm thời
cation cho ra dẫn xuất styrene bền 8.3. Những cầu nối như thế gọi là cầu nối SAL
8.1 (silyl amide linkers) cho ra hiệu suất được cải thiện ở C cuối tryptophan
amides hơn các cầu nối thông thường, dù tạp chất cần phải được loại bỏ vì styrene
nhạy với phản ứng proton hóa.
7
HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19
TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU

2.2. Cầu nối SASRIN
Cầu nối SASRIN 9.1 (superacid sensitive resin) được liên kết tới chất mang
rắn qua một liên kết ether được mô tả lần đầu bởi Mergler. Việc thêm một hay
nhiều nhóm methoxy vào cầu nối Wang làm cho những cầu nối này kém bền hơn
với acid vì cation ổn định trong suốt quá trình cắt đứt. Cầu nối 2,4-dialkoxybenzyl
alcohol (Sơ đồ 9) thích hợp để gắn vào các acid mà có thể bị cắt đứt với TFA 1%.
Việc chuẩn bị các dẫn xuất chloride 9.2 đã được báo cáo. Hydroxamic acids bị cắt
đứt TFA 5% trong CH
2
Cl
2
trong 15 phút khi sử dụng chất mang 9.3.
8
HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19
TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU
Thực hiện thay thế o-methoxy trên cầu nối Wang thực tế được đề xướng bởi
Sheppard, ông đã phát triển cầu nối không tải 9.4 để cắt đứt các peptide acid vẫn
mang nhóm bảo vệ Boc/tBu định hướng cho sự ngưng tụ phân đoạn. Việc thêm
vào 3 nhóm methylene thay cho 1 nhóm methylene giữa nhóm phenoxy và chức
acid cho ra cầu nối không tải hydroxymethylmethoxyphenoxy butyric acid
(HMPB) 9.5, làm tăng tính acid yếu vì được oxy bổ sung điện tử.
Trong một báo cáo chi tiết, Albericio lưu ý sau khi giải che nhóm Fmoc và
acyl hóa cầu nối không tải 9.6, xử lí với TFA/CH
2
Cl
2
(70:30) cho ra sản phẩm
amide 24% và 80% nếu xử lí với TFMSA/TFA/CH
2
Cl

2
(1:9:10). Tuy nhiên, các
amide bậc 2, sulfonamide, urea, và dẫn xuất carbamate thu được rất êm dịu (5-
30% TFA/CH
2
Cl
2
) khi sử dụng cầu nối nhạy acid methoxy benzaldehyde
(AMEBA) 9.7. Một lần nữa, những điều chỉnh nhỏ trên chuỗi phenol oxygen alkyl
cho kết quả chuyển dịch quan trong sự nhạy cắt đứt. Cầu nối 9.7 được chức hóa
bằng cách khử amine, cho phép sự tác kích của những amine khác nhau. Việc acyl
hóa/ việc kích hoạt cho phép cắt đứt. Vì sự cắt đứt được chọn lọc, nên độ tinh
khiết cũng cao khi các amine không phản ứng vẫn nằm trên chất mang.
2.3. Cầu nối PAL
Cầu nối không tải peptide amide (PAL) 10.1 được mô tả bởi Albericio, nó cơ
bản mang hai nhóm methoxy ở vị trí ortho của cầu nối Wang và một nhóm bảo vệ
Fmoc benzylamine ở vị trí của nhóm chức hydroxymethyl. Dẫn xuất formyl 10.2
được gọi là BAL có khả năng gắn với những amine khác nhau bằng cách khử
amine trên chất mang và cho ra các amine sau khi acyl hóa kích hoạt và cắt đứt.
Điều đó cũng cho phép tổng hợp C cuối trên các peptide đã được điều chỉnh cũng
như đóng vòng peptide. Dù alkylamines không thường bị cắt đứt khỏi cầu nối
PAL, thì aniline lại bị cắt đứt bởi TFA/H
2
O/DMS (90:5:5). Cầu nối peptide acid
như thế được gọi là HAL 10.3, bị cắt đứt với 0.05-0.1% TFA trong CH
2
Cl
2
sau khi
đã lọc tạp chất. Một dẫn xuất hydroxylamine được THP bảo vệ 10.4 của cầu nối

PAL được Patel sử dụng để tạo ra hydroxamic acids sau khi giải che và cắt đứt
bằng TFA 50%. Tuy nhiên, từ những cầu nối (Sơ đồ 10) có thể kết luận hiệu suất
và độ tải kém vì chướng ngại lập thể do các nhóm methoxy gây ra.
9
HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19
TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU
2.4. Cầu nối Rink
Sự giới thiệu về nhóm alkoxy trên hệ thống benzhydryl lần đầu được
Walter báo cáo, ông đã dùng cầu nối p-methoxybenzhydrylamine 11.1 và nhận
thấy hiệu suất cắt đứt với HF với C cuối của phenylalanine cao hơn so với việc
dùng BHA. Brown hiện tại báo cáo cùng một loại cầu nối và chỉ định nó là
MAMP (cầu nối R-methoxyphenyl) 11.2 và dùng nó để chuẩn bị amide bậc 2 sau
khi phản ứng với amine bậc 1 khác và aniline trước khi acyl hóa. Tác giả sử dụng
TFA loãng (CH
2
Cl
2
/TFA/H
2
O (75:23:2)) để cắt đứt hợp chất khỏi chất mang. Việc
có nhiều nhóm alkoxy dẫn đến loại cầu nối Rink nổi tiếng 11.3 được giới thiệu
vào năm 1987. Đó là 4-(2′,4′-dimethoxyphenyl-hydroxymethyl) phenoxymethyl
polystyrene 11.3 cho phép việc chuẩn bị peptide acids dưới điều kiện cắt đứt rất
yếu (10% AcOH trong CH
2
Cl
2
hoặc 0.2% TFA trong CH
2
Cl

2
). Tác giả chú ý với
những acid nhạy như thế việc dùng các xúc tác ghép cặp như HOBt là không thể
nếu không có DIPEA làm đệm. Trong công trình đầu tiên, Rink đã tải cầu nối
bằng cách bẫy cation gián tiếp (được tạo ra bằng cách proton hóa benzhydryl
alcohol) với acids hoặc amides, alkin hiện tại dùng các cầu nối Rink mang halogen
khác nhau như Rink chloride 11.4a (Sơ đồ 11). Cầu nối Rink chloride 11.4a Rink
triflate 11.4b, hay Rink Fmoc amine 11.6 được sử dụng để gắn hydroxamic acids,
alcohols, phenols, amines, anilines, thiols, và thiophenols. Dẫn xuất amino 11.5
cũng hữu ích để chuẩn bị amide bậc 2 và có thể thu được bằng cách khử giống như
dùng Rink amine 11.6 hay tiền benzophenone. Cầu nối Rink amine 11.6 được sử
dụng rộng rãi để tổng hợp peptide amides trong SPPS bằng cách dùng Fmoc bảo
vệ, peptide cuối cùng được xuất ra với TFA có nồng độ từ 10-95% trong CH
2
Cl
2
.
10
HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19
TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU
Với nồng độ TFA thấp (10%) hoặc thêm trialkylsilane đã lọc tạp chất được
khuyên không nên dùng để tránh một vài trường hợp phá vỡ thời gian liên kết của
benzyl ether. Cầu nối không tải hai chức Knorr 11.7 cho phép gắn vào chất mang
rắn qua một liên kết amide, làm cho cầu nối ít bị phân hủy. Tuy nhiên, với TFA ở
nồng độ cao hơn là điều kiện để cắt đứt amide (thường 95% trong CH
2
Cl
2
).
Bernatowicz đã so sánh phản ứng của cầu nối Rink amide AM hay RAM 11.8 (thu

được bằng cách ghép cặp cầu nối không tải Knorr 11.7 trên chất mang
aminomethyl polystyrene) với PAL 10.1 và nhận thấy rằng quá trình bán rã của
Fmoc-Val-NH
2
trên chất mang so với TFA/phenol (95:5) là 9 và 4 phút theo thứ
tự.
11
HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19
TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU
2.5. Cầu nối indole
Estep đã thiết kế cầu nối 12.1 dựa trên 3-formylindole có sẵn. Cầu nối này
cho phép các amine gắn kết bằng cách khử alkyl, có thể phản ứng với
chloroformates, isocyanates, sulfonyl chlorides, hoặc acids được cắt đứt sau đó
bằng TFA trong CH
2
Cl
2
(2-5%) (Sơ đồ 12).
2.6. Cầu nối Trityl
Cầu nối trityl (Sơ đồ 13) được phát triển lần đầu bởi Leznoff và Fre´chet. Cả
hai tác giả đều nhắm đến việc sử dụng cầu nối đặc biệt này tấn công chất mang
polystyrene như một nhóm bảo vệ không tan chỉ bảo vệ riêng cho các phân tử đối
xứng. Trityl chloride 13.1 được dùng để gắn kết một cách chọn lọc một nhóm
alcohol của một diol, tốt hơn là alcohol bậc 1. Việc cắt đứt được thấy rằng diễn ra
một cách trực tiếp, bằng cách sử dụng TFA khan hay HBr khô. Nhiều nghiên cứu
chi tiết cho thấy với 0.3M HCl khan trong dioxane là đủ để cắt đứt. Năm 1988,
Barlos thấy rằng sử dụng những cầu nối này trong Fmoc-SPPS. Tác giả đã sử
dụng trityl chloride 13.1 để cố định amino acid và dùng p-TsOH trong THF, HCl 1
N trong THF, hoặc TFA 2% để cho ra peptide có hiệu suất 75-95%. Điều thú vị
12

HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19
TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU
hơn là một năm sau đó cũng cùng nhóm tác giả này đã đề ra việc điều chế các cầu
nối trityl thay thế và sự gắn kết của acid amino bằng ester mà chỉ sử dụng DIPEA.
Dẫn xuất 4-chloro 13.2 ít ảnh hưởng hơn một chút nếu so với 13.1, trong khi nếu
nhóm chloro ở vị trí thứ 2 (cầu nối 2-chlorotrityl 13.3) thì ester sẽ bền hơn so với
13.1. Hiện tại, Barlos đã so sánh 4 loại cầu nối trityl khác nhau và xác định độ
nhạy acid tăng lên theo thứ tự -chlorotrityl 13.3, trityl 13.1, 4-methyltrityl 13.4 và
4-methoxytrityl 13.5. Một hỗn hợp AcOH/TFE/CH2Cl2 (1:1:8) là đủ để cắt đứt
diễn ra cho tất cả các loại cầu nối, và hexafluoro-2-propanol trong CH
2
Cl
2
(1:4)
cũng thấy là có hiệu quả với 2-chlorotrityl 13.3. Mặt khác, liên kết ester với trityl
13.1 hay 4-chlorotrityl 13.2 đều rất nhạy với acid phân cắt như HOBt. Để tránh
mất đi chuỗi peptide, việc thêm base vào giai đoạn tiến hành ghép cặp thường là
cần thiết. Vì những lí do đó, cầu nối 2-chlorotrityl 13.3 được chọn lựa vì tính ổn
định cho quá trình ghép cặp và chắc rằng nó là một chọn lựa cho việc đưa ra
amine bằng cách dùng acid xử lý. Nó cũng tương thích cho việc điều chế chuỗi
peptide được bảo vệ một phần. TFA (1-50%) trong CH
2
Cl
2
với TIS 5% là những
điều kiện thông dụng nhất cho việc cắt đứt để xuất các nhóm alcohol, acid
hydroxamic, amine, thiol, và acid.
13
HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19
TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU

Những dẫn xuất khác của cầu nối trityl cũng đã được chuẩn bị (Sơ đồ 14).
Cầu nối trityl có thể thu được như một cầu nối không tải qua dẫn xuất 4-carboxy
của nó. 2-chloro 14.1 và 2-fluoro 14.2 được chứng minh là thuận tiện như 2-
chlorotrityl thông thường với việc cắt đứt được thực hiện với AcOH/TFE/CH
2
Cl
2
(1:1:8) hoặc 0.1% TFA trong CH
2
Cl
2
. Fukuyama đã sử dụng một liên kết ether để
tấn công vào dẫn xuất phenol 14.3 của ông trên chất mang Merrifield. Cầu nối 9-
phenylfluoren-9-yl-based 14.4 và 14.5 được thấy tính acid ổn định hơn trityl 13.1.
Để cắt đứt aniline và alcohol cần TFA 20%, còn với amine là 20-95% . Tương tự
với cầu nối 4-carboxylic 14.6 được thấy có khả năng chống lại TFA và cần một
hỗn hợp hệ TFMSA 30% trong TFA để thực hiện cắt đứt.
14
HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19
TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU
Điều thú vị là, sự cắt đứt các hợp chất imidazolyl từ cầu nối 2-chlorotrityl
13.3 sử dụng 5% TFA được thực hiện nhanh hơn so với sự cắt đứt sử dụng 65%
TFA, chỉ ra rằng imidazolyl tấn công trở lại cầu nối cation. Đây là một điểm
chung. Cắt đứt là một quá trình equilibrium và cần phải được ghép bởi cầu nối
cation. Điều này rất quan trọng khi cắt đứt phân tử nucleophilic sites.
Cầu nối Trityl được sử dụng làm cầu nối để nối các alcohol alkoxybenzyl,
đặc biệt là trong lĩnh vực hóa học peptide. Thứ nhất, vấn đề của racemization
trong quá trình của các amino acid đầu tiên (sử dụng DIPEA) là tránh được cầu
nối trityl. Thứ hai, do các yếu tố về không gian, diketopiperazine (DKP) không
hình thành. Vì vậy, khi chuẩn bị N-alkyl peptoids, Roques không được hình thành

của DKP 15.2 với cầu nối 2-chlorotrityl và thu được 15.3 peptoid 78% so với 0%
do DKP hình thành với loại cầu nối của Wang. (Sơ đồ 15).
15
HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19
TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU
KẾT LUẬN
Tổng hợp hữu cơ pha rắn cùng với việc sử dụng các cầu nối bị cắt đứt bằng
acid yếu nói riêng và các cầu nối khác nói chung đã đạt hiệu quả rất lớn trong tổng
hợp các hợp chất hữu cơ có tính chọn lọc thích hợp, khi đó cầu nối có thể được
xem như nhóm bảo vệ của một trong những nhóm chức của phân tử chất cần tổng
hợp, cầu nối này phải bền trong các điều kiện tổng hợp sau đó và khi cần có thể dễ
dàng cắt đứt một cách chọn lọc ra khỏi chất mang.
Việc lựa chọn các cầu nối (có thêm các nhóm methoxy, alkoxy hay phenyl)
bị cắt đứt bằng các acid yếu trong tổng hợp peptide là một giải pháp rất thiết thực
làm tăng hiệu suất phản ứng và sự tinh khiết của sản phẩm.
16
HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19
TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN TIỂU LUẬN: CẦU NỐI BỊ CẮT ĐỨT BẰNG ACID YẾU
TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tài liệu tiếng nước ngoài
[1] Fabrice Guillier, David Orain, and Mark Bradley (2000), Linkers and
Cleavage Strategies in Solid-Phase Organic Synthesis and Combinatorial
Chemistry, Chem. Rev, 100, 2099 – 2105.
[2] March's Ađvance organic chemistry: Reaction, mechanism and structure –
Michael B Smith, Jerry March - John Wiley & Sons Inc, 2001, 5th ed, 2001
[3] Organic Synthesis, Concepts and Methods - Jurgen-Hinrich Fuhrhop,
Guangtao Li - Wiley VCH, 3re ed, 2003
[4] Merrifield Nobel lecture 1984
[5] Modern Organic Synthesis - Dale L. Boger, 1999

17
HỌC VIÊN: VŨ DUY KHÁNH LỚP CAO HỌC HÓA HỮU CƠ K19