Tìm vị trí gắn kết trên phân tử DNA và protein của các phân tử nhỏ bằng phương pháp AB-INITIO

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG Đ ẠI HỌC KHOA HỌC T ự NHIÊN
Tên đề tài:
TÌM VỊ TRÍ GẮN KẾT TRÊN
PHÂN TỬ DNA VÀ PROTEIN CỦA CÁC PHÂN TỬ NHỎ
BẰNG PHƯƠNG PHÁP AB-INITIO
M Ã SỐ; QT - 08 - 22
CHỦ TRÌ ĐỂ TÀI: TS. Nguyễn Hữu Thọ
CÁC CÁN B ộ THAM GIA: PGS.TS. Lê Kim Long
HÀ NỘI - 2008
BÁO CÁO TÓM TẮT
a. Tên đề tài: Tìm vị trí gắn kết trên phân tử DNA và Protein của các phân
tử nhỏ bằng phương pháp ab-initio.
b. Chủ trì đề tài: TS. Nguyên Hữu Thọ
c. Các cán bộ tham gia: PGS.TS. Lê Kim Long
TS. Nguyễn cẩm Hà
d. Mục tiéu và nội dung nghiên cứu:
M ục tiêu: Nghiên cứu sự gắn kết của các phối tử nhỏ lên phân tử lớn,
các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng gắn kết, từ đó xác định được vị trí
trên phân tử lớn mà phân tử nhỏ gắn lên. Đánh giá được khả nâng gắn
kết của các phân tử nhỏ. Xác định cấu trúc đám hình thành sau khi gắn
kết, cũng như tính toán được độ dài liên kết hiđrô trong các đám đó.
Nội dung:
- Sử dụng lực lượng tử, tính toán trực tiếp tương tác của phối tử với đại
phân tử. Bằng việc thêm các subroutine để nâng cấp phần mềm
SQUARED thành phần mềm SQDNA và SQDOCK cho các nghiên cứu
về DNA và protein.
- Sử dụng phần mềm SQDNA cho nghiên cứu gắn kết các phối tử nhỏ
lên chuỗi phân tử DNA.
- Sử dụng phần mềm SQDOCK cho nghiên cứu gắn kết các phối tử lên
phân tử protein.

- Xác định cấu trúc đám hình thành sau gắn kết, tìm vị trí gắn kết tốt
nhất trên protein mà phân tử nhỏ có thể gắn kết.
e. Các kết quả đạt được:
1. Đã nâng cấp phần mềm SQUARED, thu được hai phần mềm SQDNA
và SQDOCK cho nghiên cứu các phân tử sinh học (DNA và protein).
2. Với chuỗi DNA trong nghiên cứu, sự gắn kết phụ thuộc vào: độ phân
cực của phối tử, kích thước phối tử, số lượng nchiên tử có thể tạo liên kết
hiđrô. Bên cạnh đó, kliẳng địn!i các bazơ khác nhau, vị trí của bazơ khác nhau
có ảnh hưởng đến khả năng gíln kết của phối tử lén DNA.
3. Với phân tử protein, xác định được vị trí mà phối tử gắn kết tốt nhất
cấu trííc của đám hình thành sau gắn kết.
4. Sản phầm khoa học gổm 01 bài báo gửi tại hội nghị khoa học trường
Đại học kJioa học tự nhiên năm 2008.
r. Tình hình kinh phí của đề tài:
Tổng kinh phí được cấp : 20.000.000đ
Đã chi : 20.000,OOOđ
KHOA QUẢN LÝ
PGS.TS. Nguyễn Vàn N ội
CHÚ TRÌ ĐỀ TÀI
TS. N guyên H ữu Thọ
C ơ QUAN CHỦ TRÌ ĐỀ TÀI
‘^lỆU TRUỎNG
/ 'O*
fcv' PA! i-IỌC
K H O A H O c j
\ ĩư N H tế r r ^
Ov/
SUMMARY REPORT OF THE SCIENTIFIC
RESEARCH SUBJECT
a. Title of subject: The adsorption investigate of the small molecules on the

DNA and the proteins.
Code No; Q T - 08-22
b. Head of subject: Dr. Nguyen Huu Tho
c. Participants: Asso.Prof.Dr. Le Kim Long and Dr. Nguyen Cam Ha
d. Aim and contents of the subject:
Aim: Study on the docking of ligands on macromolecules, the factors effect
on the ability of the docking, from that finding the places in the molecule
where the ligand could dock on. Specifying the cluster structures which were
created after the docking happends, therefore, calculating the length of
hydrogen bonds in these clusters.
Contents:
- Using quatum forces for calculating directly ligand-macromolecule
interaction. By adding some subroutines for upgading QUARED software
to SQDNA and SQDOCK software for DNA and protein research.
- Using SQDNA software for the research, that apply for ligand on DNA
molecule.
- Using SQDOCK software for the research, that apply for ligand on protein
molecule.
- Specifying the structures of clusters which were created after the docking,
finding the places where the ligand could dock on for best.
e. The obtained results:
1. Upgading SQUARED software into SQDNA and SQDOCK software
which could conveniently be used for the researchs about biological
molecules.
2. With the DNA, the docking is depended on polarization, size of
ligand and the quantity the atoms which could have the hydrogen
bond, therefore, affirming that the different bases have different
abilites of docking.
3. With the protein molecule, specify ing the place for best which ligand
could dock on and the structure of clusters.

4. Tlie results were presented by 01 paper in journal of science, 2(
MỤC LỤC
A MỞ ĐẦU 1
B PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 4
I TỎNG QUAN VÈ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN cử u

:

4
1. PhântửDNA 4
2. Phân tử Protein 5
n. CƠSỞLÝTH UYÉT 5
1. PhưoTig trình Schrödinger
5
2. Các phương pháp gần đúng giải phương trình Schrödinger

8
3. Phương pháp động lực phân tử bán lượng tử 18
c KÉT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

25
1. Gắn kết của HCHO trên DNA
25
2. Gắn kết của Hydrazin trên DNA 28
3. Gắn kết của Benzylamin trên DNA 30
4. Gắn kết của Hydrazin trên Protein 34
D KÉT LUẬN 37
TÀI LIỆU THAM KHẢO 38
A. MỞ ĐẦU
Trong cơ thể sinh vật luôn luôn xảy ra quá trinh kết hợp và phân tách của

những phân tử, đó là các quá trình sinh hoá để duy trì sự tồn tại cùa sinh vật đó.
DNA và Protein là những đại phân tử trong cơ thể, có vai trò vô cùng quan trọng
với sự sống, thể hiện ở khả năng kết họp với các phân tử khác cũng như khả năng
phân tách của chúng. Quá trình gắn kết (docking) của các phân tử nhỏ (phối tử -
ligand) lên đại phân tử DNA hay Protein là một trong những quá trình sinh hoá
trong cơ thể sinh vật [11, 12], đang được các nhà khoa học trên thế giới rẩt quan
tâm. Quá trình gắn kết ờ mức độ cơ sở phân tử luôn được bắt đầu bằng quá trình
phối tử tiến lại gần đại phân tử và gẳn kết vào vị trí thích hợp (active site) trên đại
phân tử. Xác định “vị trí thích hợp” ở đâu trên đại phân tử, cũng như nghiên cứu
cấu trúc của phức hình thành khi phối tử gắn kết lên đại phân tử [17] chính là mục
đích nghiên cứii của đề tài.
Trong những thập kỷ gần đây đặc biệt là những năm gần đây, công nghệ máy
tính, tin học phát triển một cách nhanh chóng và kỳ diệu, đủ đáp ứng yêu cầu của
những bài toán lớn, phức tạp mà trước đó không thể thực hiện được. Song song với
sự phát triên của công nghệ máy tính, các ngôn ngừ lập trình (Pascal, C++, Fortran,
Visual basic ) liên tục được cải tiến, ngày càng gần gũi, thân thiện và dễ sử dụng.
Fortran là ngôn ngữ lập trình cấp cao, được các nhà khoa học ưa chuộng và sử dụng
rộng rãi, đặc biệt trong các nghiên cứu về mô phỏng. Hiện nay có rất nhiều phần
mềm sử dụng trong mô phỏng, tính toán: Monte Carlo, MD, Gamess, Fhi, Mopac
đưọ'c viết bầng ngôn ngữ Fortran với mã nguồn (sources) được cung cấp miễn phí,
Với nguồn tài nguyên sẵn có đó, cùng với nhu cầu cấp thiết cua thò'i đại trone
nghiên cứu vẻ sir găn kêt (docking), clu'ing tôi chọn nghiên cửu dê tài "ĨKghiên cứu
sự hấp phụ các pỉtâii lử nhỏ lên các pìiân tử lớn DNA, Protein”. Bane \ iệc cai
tiến, nâim cắp các mã nguôn mở của hai phan mềm MD44 và Gamess. đồne thò’i
thêm các subroutine càn thiồt, các thuật toán mó'i nhàm áp dụne lẻn đối tưọne la các
phối lử nlió tíắn kết lèn các d¿ii pliân tư.
Nlnìnu ntíhiên cứu tnrỏ-c (lây \¿ docking đòu sư dunu urone tác cơ h(ic plián
tử - MM (Molecular Mechanics), ưu diêm cua mẫu cơ hục Ị-ihãn Ur la kha năng tinh
tOíín nhanh \ à ihích liọ-p \ eVi nhùng hệ co sỏ ncu\ên tir l(Vn. l uy vạ\. nhũnu kct qua
thu được từ mẫu MM chỉ mang tính gần đúng và có những giới hạn nhất định khi sử

dụng đê nghiên cứu bức tranh chi tiêt của quá trình gân kêt, đặc biệt khi cân phai
khảo sát quá trình di chuyển electron giữa “phối tử với DNA hoặc Protein”. Đe
những kêt quả gắn kết chính xác hơn, tương tác lượng tử được tính đên. Tuy có ưu
điểm là tính chính xác cao nhưng các phương pháp lượng tử lại đòi hòi chi phí thời
gian tính toán rất lớn và rất khó khăn khi áp dụng đối với các hệ lớn như phân tử
DNA và Protein. Một trong những xu hướng gân đây đê giải quyết những khó khăn
gặp phải trong nghiên cứu docking là sử dụng gân đúng đám nguyên từ (cluster). Ý
tường của phương pháp gần đúng đám nguyên tử là: Tương tác giữa phối từ và
những nguyên tử gần (của DNA hoặc Protein) thì sử dụng tinh toán lượng từ, tương
tác giữa phối tử và những nguyên tử còn lại -nguyên tử xa- của đại phân tử được
tính toán băng cơ học phân tử. Thước đo cùa độ bên cùa phức giữa phối tử và phân
tử lớn được hình thành, khi năng lượng của hệ “phối tử - đại phân tử” đạt giá trị cực
tiểu. Hiện nay trên thế giới chưa có một tính toán nào sử dụng trực tiếp tính toán
lượng tử vào nghiên cứu găn kết của phôi tử và đại phân tử. Theo những phần mềm
tính toán về docking hiện nay, năng lượng tính được có sai số khoảng 15% so với
hàng rào năng lượng tạo đám gắn kết, nên nhiệm vụ của đề tài này mong muốn sử
dụng ý tưỏng “đám gan kết” tính toán trực tiếp tương tác lượng tử trong các nghiên
cứu gắn kết.
Nghiên cứu gấn kết của phối tử lên DNA và Protein, cần tiến hành cải tiến
hai phần mềm MD44 và Gamess, ghép nối hai phần mềm cho các tính toán tưoiig
tác xa và tưong tác gần. Phương pháp đưọ'c sử dụng trong đề tài để nghiên cứu tim
cấu túic và vị trí đám hình thành trên phân tử DNA và Protein là phươna pháp hồi
phục động lực phân tử bán lưọiig tử. VỚI phương pháp gần đúng đám nguyên tư, kếl
họp vó'i kv thuật liró’i (grid), kỹ tluiật nguyên tử H thav thế (cascaducr) sư dụnơ
ngôn Iiiíũ’ lập trinh FORTRAN ghép nối hai phần mềm MD44 và GAMESS [7]
nhầm nânu cấp plian mèm
SQUARED [5] (\'ẫn đirọ'c sừ dụna đê neliién cứu các
pliản ứntí trone pha khi) tạo ra phân mêm SQDNA sử dụng dè neliién cửu sự eãii
kết phối tư nhỏ cho đối tượng lá phân tư DNA. Tiếp tục nânii cấp pliàn nicm
SODNA tliành phàn mẻm SQDOCK sừ diing đẻ ngliicn cứu sụ Líãn kct cac plnu tu'

nho lèn plìàn tư Protein. Các ngliiên cứu trên \Ơ1 cac phổi lư duo’c chon nliãm kicm
chứng tính đúng đắn của hai phần mềm thu được, nên các tính toán trong đề tài tập
trung giải thích các tính chất định tính ảnh hưởng đến quá trình gấn kết.
Trong đề tài này, khảo sát quá trình gấn kết của các phối tử nhỏ được chọn ở
trên, lên đối tượng là một đoạn mạch đơn DNA bao gồm 10 bazơ nitơ. Đoạn DNA
được cắt ra từ phân tử DNA, với mong muốn có một mô hinh để nghiên cứu, nên
cấu trúc đoạn DNA không phải là cấu trúc thực tế, không tồn tại riêng lẻ. Chuỗi
DNA có mức độ phức tạp vừa phải, chứa các bazơ nitơ ở các vị trí ngẫu nhièn, phù
hợp với một mô hình thử nghiệm cho quá trình khảo sát gắn kết. Phân tử Protein
được chọn để nghiên cứu ià nhánh A của phân tử 3ptb gồm 222 axit amin cấu tạo
nên, file cấu trúc phân tử Protein (3ptb.pdb) được lấy trong ngân hàng dữ liệu
protein (Protein Data Bank - pdb).
Hiện nay trên thế giới việc xác định vị trí gân kêt (active site) đêu thông qua
con đường thực nghiệm, chưa có bất kỳ phần mềm nào có thể xác định được vị trí
gẩn kết bằng lý thuyết. Đe tài này là nghiên cứu về gắn kết phối tử lên phân tử ló‘n
đầu tiên được thực hiện tại Việt nam, là một hướng nghiên cứii lý thuyết sẽ gẳn liền
với nghiên cứu thực tiễn trong tương lai. Những kết quả thu được của đề tài sẽ là
định hướng cho nghiên cửu tìm vị trí gán kết trên đại phân tử của mỗi loại phối tử
khác nhau. Bên cạnh đó, cấu trúc đám hình thành và khả năng gắn kết của phối tử
lên đại phân tử đưọc khảo sát và tính toán, nó có mối liên hệ rất gần gũi vói cơ chế
hoạt động cùa thuốc kháng sinh cũng như khả năng nhiềm bệnh của cơ thể sinh vật.
Trong đề tài này chúng tôi tập trung nghiên cím ảnh hưởng của các nhóm chức đến
khả năng gắn kết, bàng cách lần lượt thay thế phối tử nehiên cứu bàng các phối tử
khác nhau chứa các nhóm chức khác nhau. Kêt quả của đề tài có thể mờ rộng với
mong muốn có thể áp dụng cho việc định hưóng, đánh giá kha năng điều trị của
ihuổc kháng sinh, cũng như phát hiện nhũng nguyên nhân gây bệnh ma sinh vật
măc phài [18]. Đây là một trong những bước phát triển của Hoá lý thu>ết áp dụna
Irong fíoá dược dể nghiên cứu khả năng \'á tác dụns của thuốc khánư sinh.
B. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu
I. TỔNG QUAN VÈ ĐÓI TƯỢNG NGHIÊN c ử u

1. Phân tử DNA
Phân tử DNA được chọn nghiên cứu có hình dáng như hinh 1, là một chuỗi
được cắt ra từ mạch xoán kép DNA [13], gồm 10 bazơ nitơ theo chiều 5’-3’, có thứ
tự:
A-T-G-C-A-G-T-C-A-G, gồm 319 nguyên tử, Trong đó:
A: Adenine; T: Thymine; G: Guanine; C: Cytosine
Các bazơ nitơ được liên kết
với mạch phân từ DNA thông qua
axit Nucleic, các axit Nucleic được
nối với nhau bởi các gốc PO4. cấu
trúc của các axit nucleic và các bazơ
nitơ được trinh bày trong hình 1.
Việc chọn các chuỗi DNA gồm các
bazơ nitơ theo thứ tự một cách ngẫu
nhiên, trong dó Adenine và Guanine
được chọn 3 lân vì chúng ở hai đầu
mạch phân tử DNA, nên có thể
không mang tính tổng quát cho quá
trinh nghiên cứu gắn kết.
Hình 1. Chiioi đon DNA đtrợc sư (ỉụ)ìg
trong khao sát
Hình 2. Cấu trúc các bazơ ni tơ trong chuôi DNA
(từ trải sang phải: bazơ nitơ - axií n u cleic- nhỏm PO4J
fa): Thymine, (b): Cytosine, (c): Adenine, (d): Guanine
2. Phân tử Protein
Chuỗi Protein được đem nghiên cứu là
nhánh A của phân tử 3ptb. cấu trúc phân tử 3ptb
trong file 3ptb,pdb được lấy từ ngân hàng dữ liệu
protein (Protein Data Bank: pdb), tổng cộng gồm
3220 nguyên tử tạo nên từ 222 amino axit nối

với nhau thông qua các liên kết peptit (C-N).
Hinh dáng phân tử được chỉ ra trên hinh 3. cấu
trúc không gian phân tử protein phức tạp hơn
phân tử DNA (soắn, cuộn ), nhóm hoạt động
trong protein chính là các amino axit,chính vi thế
phương pháp nghiên cứu cho protein có một số
điểm khác so với DNA [19, 20],
sử dụng trong khảo sát
II. CO SỞ LÝ THƯYÉT[2, 3]
1. Phu’ong trình Schrödinger
Phương trình Schrödinger là phương trinh quan trọng và cơ bản của hoá học
lượng tử, ờ trạng thái dừng có dạng:
ftv[; = E.y (2-1)
Trong đó: fl là toán tử Hamilton.
là hàm sóng toàn phân mô tả trạng thái của hệ.
E là nãne lượng.
Giủi (2.1) thu được nghiệm, là hàm sóng , thay M-' vào phưong trình (2.1)
thu được giá trị năng lưọng E.
a. roán lừ Hamilton
Xét hệ có nhiều £> và nhiều hạt nhàn, phươnơ trinh Schrödinger có dạiiẾỉ
(2.2 1
ViVi M ,! là toán tư Hamilton toàn phân cua hệ. Xét \’ó'i hệ đ(jn \ Ị nuLivên tLi\
ta có:

\ 1 M 1 \ M y ^ ì \ M
P=1 z V=1 -Ms, p^l \==1 Ip^ p^Ị V
K
2.3)
\[ i
Trong đó: p, q: chỉ các electron từ 1 đến N, A, B: chỉ các hạt nhân từ 1 đến M.

Za, Zq\ Sô đơn vị điện tích các hạt nhân A, B.
ĩpqi khoảng cách giữa các electron thứ p và thứ q.
ĩpA: khoảng cách giữa electron thứ p và hạt nhân A.
Rab- khoảng cách giữa hạt nhân A và B.
V’ : toán tử Laplace có dạng:
Trong (2.3), số hạng thứ nhất và thứ hai là động năng các hạt nhân và động
năng các e. số hạng thứ ba là thế năng tương tác hút giữa e với hạt nhân, số hạng
thứ tư là thế năng tương tác đẩy giữa các cặp e . số hạng thứ năm là thế năng tương
tác đầy giữa hạt nhân A và B.
Sô hạng ĩpq không thể xác định chính xác được (theo nguyên lí không phân
biệt các hạt đông nhât) ta không thể xác định Ếp và eq. Do đó không thể có biểu
thức đúng cho toán tử k . Vì vậy, nếu dùng thì phương trinh (2.2) không thể có
nghiệm chính xác được. Để có thể giải gần đúng (2.2), ta phải áp dụng mô hinh các
hạt độc lập băng cách sử dụng trường thế 1 e thích hợp nào đó thay cho những số
hạng — [9], Theo mô hình này, hạt nhân đứng yên, nên:
^PfỊ
M ị
RAB"^const=C và y ———V‘, = 0 (2 5)
è t 2 M ,
Khi dó (2,3) trơ ihành:
N 1 N M 7- N M 1
P=I - p=i A=1 ‘ pA p=l p>q ‘ pq
IM. W p) = ỉ ; ỉ - 127,
P 'l P 'l A -l I"pA p I
t fl™ (p). H -( p ) + V (p)» H„ .ỵ (p)-c ,2 8 )
p-‘ l
(H‘'"''‘(p) là toán tư Hamilton hiệu dụng le; v(/;) ]a thế nãni: hiệu dựng). Th:i\
(2.S) \;ìo (2.2 ), có:
Hay
( ¿ H ' “ (p )+C ) 'F ,= E.,T ,

p=\
¿ H ' ”' ( p ) 4 ' , = (E„-C)4'
p=\
(2.9)
el
(2 .10)
Vậy từ (2.10) ta suy ra, trong sự gần đúng mô hình các hạt độc lập, 4^ei là hàm riêng
của toán tử và trị riêng là (E^,/- C).
b. Hàm sóng
Hàm sóng không gian là hàm riêng của toán tử Hamilton, mô tả trạng thái
chuyển dộng của 1 electron trong trường lực của hạt nhân.
Hàm sóng được sử dụng trong hoá học lượng tử phải: đơn trị. liên tục. giới
hạn, khả vi, và phải thoả mãn điều kiện chuán hoá của hàm sóng;
(2. 11)
Xét hệ có Ne chuyển động độc lập với nhau, khi đó hàm sóng được biểu
diễn dưới dạng tích Hartree của các hàm obitan-spin 1 e như sau:
'V ,= x .( ^ ị x ,( ^ )- - X Ả N ) (2J 2)
Trong đó: Xi(i) được gọi là obitan-spin thứ i cúa electron thứ i và Xi^H^i( O
trong đó: r ) là hàm không gian; r|(4) là hàm spin (có thể là a hoặc P).
Mặt kliác, theo nguyên lý không phân biệt các hạt đồng nhất thi hàm sónẹ phái là
hàm phản đổi xứng. Mà nếu biểu diễn hàm sóng dưói dạng (2.12) thi chưa thoá mãn
đưực yêu cầu này. Do vậy, hàm sóng toàn phần của hệ khi đó được \'iết dưới dạng
định lliírc Slater như sau:
x .,ụ ) x .Ạ 2 ) x J ĩ ) . - . x Ạ N )
M-',, =(,¥!)■
i2 13)
Troim đó (\') ' ' là thừa số cliuàn lioá, dưọ-c xac dịnli lư diCLi kiện chuân hoa
cùa hàm sóne. cũng có tliẽ đưọ'c biêu dièn duxVi dạng Iiaăn uon nhu’ sau (khoniz
đưa thừa số (N!)"' ’ vào Tel):
'y „ = \x Ậ ^-)x Ạ 2 )x .,(ĩ) x Ạ N )\ (2,14)

(Dạng đường chéo chính của định thức Slater)
2. Các phương pháp gần đúng giải phương trình Schrödinger
a. Phương pháp truờng tự hợp Hartree-Fock (Self Consistent Field)
Phương pháp Hartree-Fock (HF) dựa trên giả thiết là: với độ chính xác khá
cao, chuyển động của mỗi hạt của hệ được xác định bằng trường tự hợp, có nghĩa là
trường tương tác của các hạt này với tất cả các hạt còn lại của hệ mà chúng đã được
trung binh hoá theo chuyến động [9]. Phương trình Schrödinger là:
(215)
Hàm sóng theo hartree là;
»|;e,^Ằ,(l)X,(2) Ầ ,(N) (2.16)
Trong đó Ằ. là hàm spin-obitan
Hàm VỊVei trong phưong trình (2.16) không đôi xứng, cũng không phàn đối
xứng, do đó nó chưa phản ánh đúng bản chất của hàm sóng hệ nhiều electron. Năm
1930, VA.Fock đã thay (2.16) bằng hàm sóng dạng định thức Slater{2.14), mà ờ đó
đảm bào phàn ánh đúng bản chất của hệ nhiều electron.
Theo nguyên lí biến phân, nếu muốn có hàm sóng tốt nhất thì năng lượng
ứng với nó phải là thấp nhất, tức là ta phải làm cực tiểu hoá năng lượng electron. Ta
có:
E q= k ‘nồv|;;di (2.17)
Hay E o = < v | / j f t | ụ , > (2.18)
ở đày k là toán tử Hamilton đầy đủ, nên có thê chia thành 2 phần: phần
1 electron (fi ,)và phẩn 2 electron ( Ö 2):
H = Hi+ft2 '2.10)
V * ,2 20,
/'
[-1“"' là toán tư Hamilton biêu diền chuyên dộnu cua I clcctron ln.)n<i Iriiunu
lụ’c các hạt nhân cố định;
(2.21)
^ A=\
(2.22)

p ‘I>p
Thay (2.19), (2.20), (2.22) vào (2.18) và thực hiện các biến đổi cần thiết, thu được:
Eo = 2-Ẻ H „ + ^ ^ ( 2 J „ - ^ „ ) (2.23)
f í /Vj
Trong đó:
Hịj là tích phân 1 electron đặc trưng cho năng lượng của 1 electron chuyển
động trong trường lực hạt nhân trần trụi (trưÒTig không có electron nào khác):
H,, = jT ,(l) 'H “ ''T,{l)rfr, (2.24)
J,j là tích phân Coulomb (tích phân 2 electron), biểu diễn năng lượng đẩy
giữa 2 electron 1 và 2, khi chúng phân bố vào các obitan i và j khác nhau:
(2.25)
'12
K |J là tích phân trao đổi, biểu diễn năng lượng của sự tương tác giữa các
electron có spin song song trên 2 obitan khác nhau:
1
[T ; ( l) T - (2 )-^ T ,(l)'l',( 2 )r fr ,r fr , (2.26)
^12
Áp dụng nguyên lí biến phân đối với Eo, thu được phương trình vi phân có
dạne:
Hay:
vỏ-i;
J J -I
1
F = H + ^ ( 2 J ^ - K^ Ị gọi lả toán tử Hartrcc-Fock
/
Jj là íliè lĩnh diện Irung; bình cùa 2 clectron tronc obitan y>,\
' 'ì:
K| là thè trao dôi. khònơ có biêu thức CỊI thẻ nhirna có tiiih chãt;
9
(2.27)

(2.28)
(2.2'))
'12
(231)
Bên cạnh đó, (2.27) có thể được viết lại như sau:
Fvị/, =E.\ị/ị (2.32)
Các phương trình (2.27), (2.32) được gọi là các phương trình Hartree-Fock
dạng vi phân. Để giải được các phương trình này, ta phải sừ dụng phương pháp lặp
(phưofng pháp gần đúng liên tiếp) đến khi thu được lần thử k không khác với
thu được lần thứ (k-1) thì dừng. Phương pháp này gọi là phương pháp trường
tự hợp Hartree-Fock.
b. Phương pháp Rooíhaan
Phương pháp trường tự hợp Hartree-Fock chỉ giải quyết một cách gần đúng
các bài toán về nguyên tử có N electron. Còn đối với bài toán về phân tử có N
electron thi khó áp dụng. Năm 1951, Roothaan đã khẳc phục được thiếu sót này của
phương pháp Harlree-Fock dựa trên các quan điểm chính như sau:
1. Hàm sóng MO phải là tổ hợp tuyến tính của các AO (<z5j) dưới dạng sau:
(2.33)
Trong đó C^I là những tham số biến thiên sao cho là hàm gần đúng tốt nhất.
2. Toán từ trong phương pháp của Roothaan là toán tử Fock cho cấu hình vỏ đóng
có dạng;
f(iH i(i)+ X ( 2j .(1)-a:^(1))
J
3. Phương trinh Hartree-Fock cho cấu hình vỏ đóng;
f(l ) VỊ/,(l)=8,lị/,(l)
Thay (2.33) \'ào (2.35) ta được:
(2.34)
(2.35)
i i ụ
Nhân trái 2 \ e cua (2.36) vứi ệl rỗi lấv tícli phân trên toan kliôns oian ta thi

eiiro'c;
ộ'{ \
lớ (])(//•
ỈO
4. Ma trận Fock có các phần tử F,.^;
Fv^= \ệ:{\)fị\)ệ^\)dr,
Thay (2.34) vào (2.38), thực hiện một vài biến đổi ta thu được:
i Xa
(2.38)
Ằơ
(2.39)
(2.40)
(2.41)
(2.42)
(2.43)
(2.44)
Trong đó: |a,v,x,a là các hàm cơ sở
jíổ^(l)/ĩ(l)^^ú'r, ’ là ma trận Hamilton lõi
P>o=2 ^ là ma trận mật độ
I
Khi đó phương trình Hartree-Fock trở thành:
Nếu biểu diễn dưới dạng ma trận thi (2.43) có dạng:
FC=SCe
Trong đó: c là ma trận hệ số LCAOSCP.
E là ma trận chéo của các phần từ E,.
Các phương trinh (2.43), (2.44) là các phương trình Roothaan. Chúng khác
vói hệ phương trình Hartree-Fock ở chỗ: chúng là các phương trình đại số chứ
không phái là phương trình vi phân. Cách giải phươiig trình Roothaan gỉống như
giâi pỉurơng trình Hartree-Fock (phưo'ng pháp lặp).
c. Plìirơníỉ pỉiáp tnviig tác câu hình (CI: Confi2uration Iníeraction )

Xét hệ có vỏ đóng (hệ có số chẵn elecĩron: N=2ne), Như ta đã biét ứne \ ó'i
một hàm khôníĩ ííian vi/( r ) sẽ có 2 hàm obitan-spin. nên khi dùna k hàm khône 2Ìan
lỉiì cỏ 2k liàm obitan-spin:
7.|<'/2,-/3,7.4, 7.k. 7.;k
Mộ có N elcctron sè có N hàm obitan-spin bị chiêm 1 lán la
Xi-Z2 Z.I. 7kZc, Xn-
Nên. số liàm chua bi chiếni (liàm áo) ỉà (2k-N');
I2.45:
(2.46)
11
Xn+1, Xn+2, Xr, Xsv - X2k- (2-47)
Hàm sóng dạng định thức Slater mô tả trạng thái của hệ lượng tử từ N hàm bị
chiếm có dạng:
^\X^X2-XaXbXc-XN> (2.48)
Khi thay các hàm obitan-spin bị chiếm trong (2.48) ờ trên bàng các hàm
obitan-spin chưa bị chiếm (hàm ảo) ta sẽ thu được các hàm kích thích. Như vậy có
thê nói hàm kích thích là hàm thu được khi có sự chuyển dời các electron từ obitan-
spin bị chiêm có mức păng-lượng thấp lên obitan-spin có mức năng lượng cao hơn
chưa bị chiếm.
Có 2 loại hàm kích thích:
-Hàm kích thích đơìv. thu được khi thay một hàm sóng obitan bị chiêm thứ a
bàng hàm trống thứ r:
\"^[>=\Xa2-XrXar-XN > (2.49)
-Hàm kích thích đôi', thu được khi thay 2 hàm sóng obitan bị chiếm thứ a va
thứ b bằng hàm trống thứ r và thứ s:
\^"L>-\xai-XrXsXc-X,> (2.50)
-Tương tự ta cũng có thể thu được hàm kích thích ba. bổn
Vậy ta có bộ hàm sóng mô tả trạng thái của hệ là;
(2.51)
Từ bộ hàm sóng (2,47) ta có hàm sóng tốt nhất mô tả trạng thái của hệ là tổ hợp

tuyến tính của chúng, có dạng:
n > + c : (2.52)
Điều kiện cho (2.52) là: các hàm phai phủ họp nliau \ ề tinh
dối xứng. Khi đó (2,52) đirọc gọi là hàm sóns tươnơ tác câu hinh, Sò câu hinh tronc
tổ họp càng lớn thì sự tưcrn? quan giữa các electron càng dirọ-c tínli đèn nliicLi Inyn
so vỏ'i hàm sónti một câu liìnli {dạiig địỉìỉi tỉìức Sỉaỉer ííoii).
Xét hệ N clectron, k liàm khôntỉ eian (2k>X) thi sô ham toi tla tiony (2,:^2 |
là:
]2
(2.53)
N^.{2k-N)\
Việc giải phương trình Schrödinger có sử dụng hàm sóng tương tác cấu hình
được gọi là phương pháp tương tác cấu hình.
d. Phương pháp nhiễu loạn
Trong hoá học lượng tử, để có thể giải chính xác các bài toán thi thông
thưòmg người ta phải bỏ qua các thành phần nhò trong toán tử Hamilton ỉ-i. Sau đó
sẽ tính gân đúng các hiệu chình cần thiểt bảng phương pháp nhiễu loạn. Lý thuyết
nhiễu loạn được áp dụng cho hai loại bài toán; bài toán dừng và bài toán không
dừng, ơ đây, ta chỉ xét lý thuyêt nhiêu loạn cho bài toán dừng không suy biên.
Phương trinh Schrödinger là:
(2.54)
Theo giả thiết, ñ chỉ khác với ị-ĩo rất ít nên ta có thể viết:
H = ño+^W (2.55)
Với Ho là toán tử Hamilton của bài toán nào đó đã được giải, gọi là toán tư
không nhiêu loạn. w là toán tử nhiêu loạn, X là một hăng sô rât bé. Thay (2.55) vào
(2.54) ta có:
(/^o+^W)y„=E„VỊ/, (2.56)
Già sử phươne trình trị riêng:
= (2.57)
Phương trình (2.57) có thể giải chính xác được, từ đó ta sẽ tim được \'à E''.

Nếu ?.=0 thi (2.56) trò' thành (2.57), Giả sử \’ới các eiá trị Ã nhò, các nehiệni
của (2.56) rất gần vó'i các nRhiệm của (2.57), nehĩa là ành hirỏnẹ cùa nhiễu loạn
ẰW phai làm thay đối rắt ít các giá trị riêng \ị\ các hàm nêng \ị/'‘ khôns nhiễu
loạn.
e. Plurơag pháp Koỉiiì-Shaiìi
Ỷ tu'o'no; CO' bàn cùa Kolin và Sham íKS) la cỏ lliC' thay bai loan -nhiÒLi-
electron bana một teập tưoìic đuxTiie chínli xác cac phuiinư tnnh tỊi hirp -niiit-
clectron. Pliicni hàm năne Urọna tòim có tliè clưọx' \ ]ct dưni dang tuiiLi CULI Iiint ■>()
sò liaiiv:
ỉ ỉ
£lp(r)] = ¡v^Jr)pịr)dr + ^ ^drdr'+G[p{r)] (2.58)
2 -'-' r - r
với một tập cô định các nhân nguyên từ ở {R|}. Cà ba số hạng đều là các hàm đơn
giản của p(r), p(r) là hàm mật độ có thể biểu diễn dưới dạng hàm sóng Vịy (phương
trình 2.69). Phương trình này tương đương với phương pháp Hartree nhưng số hạng
G[p(r)] chứa các hiệu ứng tương quan - trao đổi và động năng hạt.
G[p(r)]=T[p(r)]+E’^‘^[p(r)] (2,59)
trong đó T[p(r)] là động năag của hệ các electron không tương tác có mật độ p(r) và
E^^[p(r)] là năng lượng trao đổi và tương quan của hệ tương tác.
Tương ứng với lý thuyết Hohenberg - Kohn (HK), tổng năng lượng xác định
bời (2.58) phải ôn định đôi với biên thiên trong mật độ điện tích trạng thái 0, nghĩa
là phải thoả mãn điêu kiện:
ôp(r){-
5T[p(r)
ỗp(r)
+ V:
r - r '
¡2.60)
trong đó là đạo phiếm hàm của năng lượng trao đổi - tương quan theo mật
độ điện tích electron, Cũng có một yêu cầu là biến thiên mật độ điện tích phải đảm

bảo số hạt bất biến N = ỗp(r)dr tức là:
ỗp(r)dr= 0 (2.61)
Áp dụng điều kiện (2.61) vào (2.60) ta được:
5E(r) _ 5T[p(r)]
ôp(r) ỗp(r)
+ v,™(r) +
p(r')
r - r '
(2.62)
là một hàng số, V ]à nhân tứ Laaranơe đi liền với cưõ-ne bức số hạt không đôi. So
sánh phiro’ng trình này vói phưong trình tương ứng đối vó’i hệ có tương tác hiệu
dụng Vef({r) nhưng khône có tươnsí tác electron - electron, ta rút ra:
5E(r) _ 5T[p(r)~
5p(r) 5p(r)
Có thê thây rãn2 các bièu tlu'rc toán học !à tirono đirone ncu
'\„ l r » = v,„„(n+ í - í ^ l r + n “ (n
(2.63)
[2/)4i
- r
Ì4
Hệ quả của điêu đó là cho phép một thay đổi gián tiếp trong p(r) qua một
thay đôi trong các obitan hạt đơn KS - 'ị',, trong đó toán tử động năng có thể được
biểu diễn dưới dạng các trạng thái hạt đơn như sau:
i=i 2 m
(2.65)
Lời giải có thể tim được bằng cách giải phương trình Schrödinger cho các
hạt không tương tác chuyển động dưới ảnh hưởng của một thế hiệu dụng V'erf{r).
Ta thu được các phương trình obitan Kohn - Sham dưới dạng chính tắc:,
1
Veff(0 = v(r) +

V/, - e,y/,
p(r')
r - r '
(2 .66)
(2.67)
với thê tương quan - trao đổi là:
=
(2.68)
(2.69)
ỗp(r)
p ( ^ ) ^ z z
1
s
trong đó Vị/ là các obitan chuẩn trực giao - cũng được gọi là các obitan Kohn-Sham.
Các phưong trinh này đều là phương trình phi tuyến và chi có thể giải lặp. Tổng
năng lượng được xác định là:
E = ¿ s , - 1 E^^^lpír)]-ív''‘ (r)p(r)dr
, 2 •' r - r ■'
(2.70)
trong đó
N N /
Ệ ^ , = Ề ( h'
(2.71)
cũnỵ giône như tronR lý thiiyêt HF, tông năng lirọTig electron klìôns băns töne nă’,12
lirợng obilan.
I I ^ I.J=Ì
Ironơ cló J,| \'à K,| kin lirọt là tích phàn CoLilomb \ a tích phãn ti-ao dúi.
So Síinh plurơne trinh Kohn-Sliam \ 0'i FỈF cho ilià}-;
( 2 . ' 2 )
/5

• KS có dạng của phưoTig trình HF nhưng có chứa một hàm thế hiệu dụng tại
chỗ (local) tổng quát Veff{r).
• Cả 3 phương trình đều dùng phương trình 1 electron để mô tả hệ nhiều
electron.
• KS về nguyên tẳc khác với HF ở chồ bao hàm đầy đủ hiệu ứng trao đổi -
tương quan của electron, trong khi HF từ bản chất các giả thiết ban đầu
không thể dễ dàng đưa hiệu ứng tương quan này vào mà phải sử dụng
phương pháp CI để tính bổ sung.
• KS mớ đối với các nghiên cứu về và sẽ cho p và E chính xác nếu có
chính xác. Đồng thời dạng của cũng có khả nãng liên tục được hoàn
thiện.
• Vì hàm thê Veff(r) không chứa spin electron nên lời giải của phương trình
(2.63) sè suy biến kép, tức là với mỗi giá trị E| sẽ có hai lời giải độc lập có
cùng phân không gian (spatial). Chúng có thê được chọn là >t/,(r)a(s) và
v|;i(r)P(s). Với trường hợp có số electron chẵn, số electron có spin a bàng số
electron có spin p và như vậy:
N ^
p{r) - 2p^{r) = 2p^{r) = 2 X k ( r)| (2.73)
[
Với trường hợp sô electron lẻ
p{r) = p “{r) + p \ r ) (2.74)
ở đây p“(r) chỉ khác p^(r) 1 obitan dư. Cách mô tả này hoàn toàn trùng với
HF, nhưng KS khác HF về bản chất quá trình dẫn tới các phương trinh (2.73) và
(2.74).
Đê làm rõ phương trình KS, chúng ta cân biêt được dạng tưò’ng minh cùa
E'^'^ Tuy vậy, đây là một công việc thực sự klió khăn và là điêni mấu cliốl cua lý
tlìuyêt phiêm hàm inâí độ hiện dại. Sau dây là một sô phirona; pháp eán dúns.
Gan đúng LDA
Tham kháo tài liệu [3] trong phần \'ề mẫu TF \ a TFD, công ihưc khi clectioii
dồiitỉ nhất ƯEG (Uniform Electron Gas) đưọ'c dùntĩ lai chồ dè nhân diroc Ịiliicni

hàm TTF đối \ ới dộng năng:
16
Ttf[p ]=C p |p(r)' 'dr,
và phiếm hàm Dirac
Kd[p]=C^ Ịp"'\r)dr = -( - ) ' ■ =0.7386
4 ĩĩ
(2.75)
(2.76)
đối với năng lượng trao đổi. Vì động năng Ts[p] đã được xừ lý chính xác trong sơ
đô KS, nên ta có thê dùng công thức UEG riêng cho phân chưa biết của phần còn lại
của phiếm hàm nãng lượng. Chúng ta đưa vào một gần đúng tại chỗ (LDA) đối VỚI
năng lượng tương quan trao đổi:
ELL[p(r)]=Jp(r)£'^^[p(r)]dr (2.77)
trong đó E^*“[p(r)] chỉ ra nãng lượng tương quan trao đổi trên 1 hạt của UEG có mật
độ p. Thế tương quan trao đổi tương ứng trong (2.60) khi đó sẽ là:
ôp ỗp
(2.78)
và phương trinh obitan KS có dạng
[-V^ + v(r) +
p(r')
Vj"SA(r)].v|/,=E,vK,
r - r
(2.79)
lời giải tự hợp của phương trình này xác định gân đúng LDA Kohn-Sham hay dược
gợi tát là phương pháp LDA. LDA có thể dùng cho các hệ có biến thiên mật độ
electron chậm nhưna không thể dùng cho các hệ có tính không đồng nhất cao như
các nguyên tử hoặc phân tử.
Tim một cách xác định tưÒTig minh là nội dung chính của lý thuyết
pliiếm hàm mật độ hiện nay. Đe khấc phục những khiếm khuyết của LDA đã có
nhicu cách tiếp cận khác nhau. Trước hết, người ta tách thành \ à tức là:

(p) = E^(p) + s^(p) (2.80)
phần trao đổi đã biết dựa trên phiếm hàm năng lượne trao dôi Dirac
s"(p} = -C ^[pír)r; c"
4 7Ĩ
E;^', = -K ''|p (r)]= -^ (-r|[p (r )]- d
4 7T '
(2.81)
:2.S2|
\a
\ \ -I
v i . = - [ - p ( r ) r
71
(2.83)
Theo phương pháp gần đúng GGA (Generalized Gradient Approximation)
một hàm F(s) được bổ sung vào (2.82), như thế ta có (Perdew, Yue 1986):
Eỉga = |[p(r)]'dr.F(s); s =
4 n 2kpp
(2.84)
với k , = (3 ;rV )''' F (5) = (1 + 1.2965' +1% ' + 0 .25^)"' (2.85)
Theo GGA thi LDA tương ứng' với GGA khi F(s) =1. Các dạng khác nhau
của F(s) cũng đã được đề xuất [3],
3. Phương pháp động lực phân tử bán [ượng tử
a. Định lý Heỉỉmann-Feynman
Lực tác dụng lên một ion 1 ở vị trí Ri có thể nhận được từ đạo hàm toàn phần
tổng năng lưọfng E:
= -
dE
djR,
Í3.1)
Vì hàm sóng electron thay đổi, lực tác dụng lên ion cũng sẽ thay đối theo, vi

thế đạo hàm toàn phần cần được biếu diễn dưới dạng những thay đổi của hàm sóng
ÕR
1 I
'õụ/^ õRj , õụ/^ õRj
Bòi vi:
E^{yy\\ì\ự)
(3.2)
(3.3)
ÕE
từ đó rút ra được ~ chinh là H\|/. .Nhưng \ị;. là trạng thái riêne elcctron có năne
lượng £ , vi thế sau một số biến đổi toán học, hai số hạn^ cuối cùnơ có thê được
viết:
(3.4)
\'à bang 0 y\ < 1|/ I ^|/ > là hầng số chuẩn hoá. ĐiCni đó chi ra răng: kỉìi lìiỏi ohiỉan
electron ỈCĨ ìuột ìrọììv tiìái riẽng cua Hdiìúỉíoỉt thì dan híUìì riênơ ciiii íóiiiỉ nã/!<^
Ỉuự/Iíĩ vị ĩri lon lí) lực !íìc (ỉụ/iọ; lẻn ioii. Dã\ cliinh la dịiih l\ ỉỉelìiiunìiì-
F e y iin ian \'à có tliè tônsj: quát lioắ cho hãt kv bậc dạo liàm nao cua tòníi náii” liKĩivi.
IS
Trong thực tế, các hàm sóng chi được lính tới một độ hội tụ đã cho, \'ì thế
không bao giờ là một trạng thái riêng chính xác cùa Hamilton KS. Do đó các lực
được tính toán khi sử dụng định lý Hellmann-Feynman cũng chịu sai số. Điều này
có thể thấy được khi biểu diễn lực dưới dạng:
ỠE ôp{r)
F = -
ÕR,
r ỠV.
õp{r) ÕR,
■dr
(3.5)
trong đó Eexi là tất cả các năng lượng ngoài (năng lượng Evvaid)- số hạng cuối cùng,

được gọi là lực biên thiên, biến mất khi các hàm sóng hội tụ đây đủ để thoả mãn các
điều kiện của định lý Hellmann-Feynman. Như thê, các sai sô nảy sinh ra là do các
hàm sóng không hội tụ hoặc đo tệp cơ sở không hoàn thiện. Sai số lực là bậc một
của sai số hàm sóng (trong khi sai số năng lượng là bậc hai). Từ đó rút ra răng định
lý Hellmann-Feynman có thể được áp dụng khi các hàm sóng rất gần với tự hợp.
Chi khi đó các phương trinh chuyển dộng ion được tích phân và các vị trí ion được
cập nhật.
Điều đó dần dán \-iệc áp cỈỊinơ íỉần dủng Bohrn-Oppenheimer dựa trên nirt
thirc tế là các vận tốc electron đặc trưng lớn lion nhiêu so \(Vi cua lon. \'| iliL'. có ihc
giá dịnh rang các 1011 chiụèn dộns cliậm lioìi nhièu so \ IVI cac clccí)on ư l^at k> ilini
điểin nào nên các electron sẽ ờ trạnơ thái 0 cua chung ưng \(Vi câu liinli lon hicn
liiìu.
19
Việc cân duy tri hệ gân với mặt BO chi phối phương pháp tinh dùne trong
động lực phân tử Car*ParrineIlo, Hàm sóng trạng thái 0 trước tiên được tính tự hợp
với một tập cô định các toạ độ ion. Theo phương pháp này cần già định một hàm
sóng ban đầu.
Quỹ đạo hồi phục ion (hình 1.3.) đặc trưng (đường nét liền) nằm sát VỚI mặt
Bom-Oppenheimer (đường nét ròã) khi định lý Hellmann-Feynman áp dụng được
với sai số không lớn. Vì không sử dụng tham số tuỳ biến nào, động lực phân tử Car-
Parrinello còn được gọi là động lực phân tử ab-inítio (AMD). Dưới đây là quy trình
tính toán của AMD.
1. Xác lập hàm sóng ban đầu
2. Tính p(f)
3. Tạo lập Hamilton Kohn-Sham
4. Tính gradient liên hợp để giải tự hợp KS
5. Trực giao hóa và chuẩn hóa (Grahm-Schmidt)
6. Hàm sóng đã tự hợp chưa? {nếu chưa quay về 2)
7. Tính lực (Hellmann-Feynman).
8. Tính tổng năng lượng

9. Chuyên dịch ion
10. Lực đã đủ nhỏ? (Nếu đủ nhò thì sang bước 13)
11. Dùng 4^1 cũ như là hàm sóng khới đầu.
12. Quay vê 2
13. Kết thúc.
b. Hệ động ¡ực phân tử cô điêu
Trong trưòng họp tôns quát của mô phỏng động lực phân từ mơ rộns. hệ dộna lực
phân tử đirọ'c điều kliiển bởi một xilanli lioặc một xilanh nhiệt dirợc bicu diễii băne
phương trinh Lagranee:
d cM. cM
-TT— = 0 (3.6)
dt CC]|. r( |j.
Troim dỏ, q' = — toán tir Laeran^Kin L,(q.q‘) đưoc xac ciinli (liKM claiTj c;ic doii'j
dt ^ .
n ă n e \ à ih á n ă n e t irư n e la c ;
20