Khảo sát khả năng ức chế của tằm oxifen trong quá trình hoạt động của bệnh ung thư vú

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC T ự NHIÊN
• • a •
*********
Tên đề tàỉ:
KHẢO SÁT KHẢ NĂNG ử c CHẾ CỦA TAM OXIFEN TRONG
QUÁ TRÌNH HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH UNG THƯ v ú
MÃ SỐ: QT - 09 - 30
CHỦ TRÌ ĐỂ TÀI: NGUYÊN HỬU THỌ
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC T ự NHIÊN
*********
Tên đề tài:
KHẢO SÁT KH Ả NÃNG ức CHẾ CỦA TAM OXIFEN TRONG
QUÁ TRÌNH HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH UNG THƯ v ú
MÃ SỐ: QT - 09 - 30
CHỦ TRÌ ĐỂ TÀI: TS. Nguyễn Hữu Thọ
CÁC CÁN Bộ THAM GIA: GS.TSKH. Đặng ứng Vận
TS. Nguyễn cẩm Hà
ĐAI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI_
TRUNG TÂM THÒNG TIN
T H Ơ
VIẸN
000600000 VO
HÀ NỘI. 2010
MỤC LỤC
A MỞ ĐẦU 1
B PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

4
I CÁC KHẢI NIỆM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u 4

1. Protein 4
2. Phối tử

5
3. Tâm hoạt động 5
4. Sự gán kết 5
5. Tamoxifen 5
6. Estrogen 6
7. Cytochrome
7
n. Cơ SỞ LÝ THUYÉT

7
1. Phương trình Schrodinger 7
2. Các phưtmg pháp gần đúng giải phirơng trình Schrodinger

10
3. Phương pháp động lực phân tử bán hrọug tử

20
m. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ử u
26
IV. Độ TIN CẬY CỦA PHẦN MÈM 26
c KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
28
1. Tun vị trí gắn kết của phối tử lẽn protein

28
2, Tỉnh toán năng lnrựng gắn kết cửa phổi tử lên protein 28
3. Nhận xét kết quả 31

D KẾT LUẬN 31
TÀI LIỆU THAM KHẲO

32
A. MỞ ĐẦU
Khoảng hơn hai triệu người phụ nữ Mỹ đang được điều trị căn bệnh ung thu
vú và hơn 40.000 phụ nữ được tin là chết vì bệnh này vào năm 2006, ở úc cũng có
khoảng 10.000 người mang bệnh này hàng nằm. Tỉ lệ người chết vì bệnh giảm
xuống phần lớn do chuẩn đoán sớm đỏ là nhờ những tiến bộ trong chữa bệnh
hormon cho phụ nữ thời kỳ mãn kỉnh. Tamoxifen là loại thuốc điều trị đã được sản
xuất từ những năm 1980, nay vẫn được dùng cho điều trị bệnh ung thư vú giai đoạn
sớm, hoạt động của nó thông qua việc ngăn chặn sự hình thành estrogen cái mà kích
thích sự tăng trường của “thụ quan đương tính hocmon” ung thư vú.
Estrogen là một danh từ chung cho 3 chất là estrone, estradiol và estriol
được ký hiệu là El, E2, E3. Estrogen được các tế bào hạt của buồng trứng tiết ra,
được gọi là nội tiết tố nữ. Khi mãn kinh, buồng trứng không tiết ra estrogen nữa,
nhưng tuyến thượng thận lại tiết ra anđrostenedion và các mô mỡ và một số tổ chức
khác của cơ thể chuyển hóa thành estrogen để duy trì những chức năng ở người phụ
Estrogen có vai trò trung tâm trong sự phát triển và tăng trưởng của khối u
vú phụ thuộc vào hormon, mặc dù có tác động cao nhất của ung thư vú xảy ra ở phụ
nữ mãn kinh vì tại thời điểm này sự sinh sản estrogen chính là ở buồng trứng đã
ngừng. Tuy nhiên các enzym cần cho tổng hợp estrogen ngoại vi vẫn tồn tại ở các
mô khác của cơ thể như ở chất béo hoặc các dạng dự trữ khác dưới dạng estron
sulfatase. Trước đây có một vài cuộc tranh luận về việc có hay không hoạt động của
các enzym này ở khối u vú dẫn tới sự sản xuất ra estrogen cho một tác dụng sinh
học như kích thích sự tăng trưởng khối u, số lượng yếu tổ được xác định có thể tăng
cường một cách rõ ràng tổng hợp estrogen trong các tế bào ung thư vú và những sợi
nguyên bào bẳt nguồn từ mô vú bình thường và ác tính. Gần đây ý nghĩa về sự điều
hoà tổng hợp estrogen trong lóp khối u của các enzym cần thiết được xem xét có
những tiến bộ. Cystokine nảy sinh khi tồn tại sự điều hoà tổng hợp estrogen trong

mô vú và dạng được đề xuất liên quan tới hệ thống miễn dịch và cystokine trong
điều khiển tổng hợp estrogen ngoại vi. Nhiều khi nỏ được biết như là sự hình thành
estrogen ngoại vi được tăng cường trong người béo phì hay người già và căng thẳng
hay ức chế cỏ thể biến đổi nguy hiểm của sự phát triển ung thư vú. Từ mô hình
1
được đề xướng cbữ sự đỉều hoà tổng hợp estrogen bởi cystokine, việc này khả dĩ để
gợi ý những cơ chế tỉnh toán cho hiệu ứng béo phì và não hoá dựa trên sự tổng hợp
estrogen và cho những thay đổi nguy hiểm của ung thư vú mà liên quan tới căng
thẳng và ức chế. Mục tiêu chính của đề tài này là khuyển khích nghiên cửu sâu hơn
để chửng minh như vài ừò của cystokine trong điều khiển sự tổng hợp esừơgen
ữong ung thu vú thông qua chất ức chế Tamoxifen. Đó chính là lý do chinh để
chúng tôi chọn nghiên cứu đề tài “Khảo sát khả năng ức chế của Tamoxifen trong
quá trình hoạt động của bệnh ung thư vú".
Trong cơ thể sinh vật luôn luôn xảy ra quá trình kết hợp và phân tách của
những phân tử, đó là các quá trình sinh hoá để duy trì sự tồn tại của sinh vật đó.
DNA và protein là những đại phân tử trong cơ thể, có vai trò vô cùng quan trọng
với sự sổng, thể hiện ở khả năng kết hợp với các phân từ khác cũng như khả năng
phân tách của chúng. Quá trình gắn kết của các phối tử (lỉgand) ỉên đại phân tử
DNA hay protein là một ừong những quá trình sinh hoá trong cơ thể sinh vật [11‘ l2\
đang được các nhà khoa học trên thế giới rất quan tâm. Quá trình gẳn kết ở mức độ
cơ sở phân tử luôn được bắt đầu băng quá trình phối tử tiến lại gần đại phân tử và
gắn kết vào vị trí thích hợp (active site) trên đại phân tử. Trong phân tử protein tồn
tại các hốc, khi mà kích thước phối tử phù hợp thì khả năng gắn kết phối tử lên vị trí
đỏ ữở nên dễ dàng, các phản ứng tưởng chừng không thể xảy thì lại dễ dàng xảy ra
tại các điểm gắn kết, giống như cơ chế hoạt động của các men. Xác định “vị trí
thích hợp - pocket” ở đâu trên đại phân tử, cũng như các thông sổ về năng lượng
gắn kểt tại vị trí đó chính là mục đích nghiên cứu của đề tài.
Trong những thập kỷ gần đây đặc biệt là những năm gần đây, công nghệ máy
tỉnh, tin học phát triển một cách nhanh chóng và kỳ diệu, đủ đáp ứng yêu cầu của
những bài toán lởn, phúc tạp mà trước đó không thể thực hiện được. Các phần mềm

mờ như MM, Gamess, QMMM, Mopac, FHI mặc dù có ưu điểm là sự chủ động
trong tính toán, tuy nhiên kết quả thu được rất hạn chể và thời gian cũng như công
sức nghiên cứu rất tốn kém. Các phần mềm thương mại có ưu điểm hơn các phần
mềm mở là dễ sử dụng, kết quả thu được cỏ thể chấp nhận được cho các nghiên cứu
khảo sát, tuy vậy các phần mềm này phải được đăng ký bản quyền sử dụng mới
khai thác hết các tính năng của nó. Trong đề tài này chúng tôi sử đụng phần mềm
2
Quantum3.3 được GS. Đặng ứng Vận mua về phục vụ cho các nghiên cửu của
trung tâm ứng dụng tín học trong hóa học.
Trong đề tài này, khảo sát quá trình gắn kết của Tamoxifen lên đại phân tử
Cytochrome P450 2D6 (CYP2D6 - Cytochrome P450, family 2, subfamily D,
polypeptide
6
) được download tại ngân hàng protein (www.pdb.org) gồm 4 chuồi
tạo nên từ 497 aminoaxit liên kết với nhau thông qua các liên kết peptide, tổng số
nguyên tử ừong đại phân tử là 14231.
?
B. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
L CÁC KHÁI NIỆM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIẺN c ứ u
1. Protein
Protein ỉà các đại phân tử, chủ yếu bao gồm các L-axitamin kết hợp với nhau
qua liên kết peptide. Đơn vị cẩu tạo của protein cơ bản là các axitamin (có trong tự
nhiên, khoảng 20 loại khác nhau), các axit amin này cấu tạo chi khác nhau gốc -R.
Mỗi axitamin đều bắt đầu bàng nhóm amin -NH2 và kết thúc bằng nhỏm
cacboxylic COOH. Hai nhóm amin và cacboxylic của 2 phân tử amino axit khác
nhau liên kết với nhau qua nguyên tử cacbon trung tâm. Protein là đặc thù không
thể thiếu của tất cả các cơ thể sinh vật, có tính đặc thù cao cho từng loài, từng cá thể
của một loài, từng cơ quan, mô của cùng một cá the. Protein rất đa dạng về cẩu
trúcI6J và chửc năng, là nền tảng về cấu trúc và chức năng của cơ thể sống.
o Cấu trúc bậc một: Các axit amin nối với nhau bởi liên kết peptide hình

thành nên chuỗi polypepetide. Đầu mạch polypeptide là nhỏm amin của axit
amin thứ nhất và cuối mạch là nhóm cacboxyl của axit amin cuối cùng, cẩu
trúc bậc một của protein thực chất là trình tự sắp xếp của các axit amin trên
chuỗi polypeptide, cấu trúc bậc một của protein có vai trò tối quan trọng vì
trình tự các axit amin trên chuỗi polypeptide sẽ thể hiện tương tác giữa các
phần trong chuỗi polypeptide, từ đỏ tạo nên hình dạng lập thể của protein và
do đó quyết đinh tính chất cũng như vai ừò của protein. Sự sai lệch trong
trình tự sắp xếp của các axit amin có thể dẫn đến sự biến đổi cấu trúc và tính
chất của protein.
o cấu trúc bậc hai: là s ự sắp xếp đều đặn các chuỗi polypeptide trong không
gian. Chuỗi polypeptide thường không ở dạng thẳng mà xoắn lại tạo nên cấu
trúc xoắn a và cấu trúc nếp gấp p, được cố định bởi các liên kết hyđro giữa
những axit amin ở gần nhau. Các protein sợi như keratin, Collagen (có
trong lông, tóc, mỏng, sừng) gồm nhiều xoăn a, ữong khi các protein cầu có
nhiều nếp gấp ị3 hơn.
o cấu trúc bậc ba: Các xoắn a và phiến gấp nếp p có thể cuộn lại với nhau
thanh từng búi có hình dạng lập thê đặc trưng cho từng loại protein, cấu trúc
4
không gian này cỏ vai trò quyết định đối với hoạt tính và chức nãng của
protein, cấu trúc này lại đặc biệt phụ thuộc vào tính chất của nhỏm -R trong
các mạch polypeptide. Chẳng hạn nhóm -R của cystein có khả năng tạo cầu
disulfur (-S-S-), nhóm -R của prolin cản trờ việc hình thành xoẳn, từ đó vị trí
của chúng sẽ xác định điểm gấp, hay những nhóm -R ưa nước thì nằm phía
ngoài phân tử, còn các nhóm kị nước thì chui vào bên trong phân tử Các
liên kết yếu hơn như liên kết hiđro hay điện hóa trị có ở giữa các nhổm -R có
điện tích trái dấu.
o Cấu trúc bậc bốn: Khi protein có nhiều chuồi polypeptide phối hợp với
nhau thì tạo nên cấu trúc bậc bốn của protein. Các chuỗi polypeptide liên kết
với nhau nhờ cảc liên kết yếu như liên kểt hyđro.
2. Phổi tử

Phối tử là các chất có khả năng tạo liên kết với protein để tạo thành phức
chất cỏ thể liên kết ion, liên kết hiđro hoặc lực tương tác yếu van der Waals.
3. Tâm hoạt động
Tâm hoạt động là các vị trí trên protein, thường là các hổc nhỏ mà các phối
tử có thể tiến vào để tạo phức hay hình thành các liên kết hiđro tại đó.
4. Sự gắn kết
Gắn kết là sự neo đậu, gắn các phối tử vào tâm hoạt động của các phân tử
protein.
5. Tamoxifen
Tamoxifen là một dược phẩm được dùng trong điều trị ung thư vú ừong 25
năm qua, hiện nay dược phẩm này được Viện Nghiên cứu ung thư quốc gia Hoa Kỳ
(NCI) và Viện Nghiên cứu y tế quốc gia (NHỈ) xem là một dược phẩm dùng để
phòng chống loại ung thư này sau một cuộc thử nghiệm kẻo đài 13 tháng.
Công thức phân tử: C
26
H
29
NO.
Công thức cẩu tạo vào cấu trúc không gian của Tamoxifen:
5
(Z)-2-[4-( 1,2-diphenylbut-1 ■
enyl)phenoxy]-AỰV-
dimethyl-ethanamine
6. Estrogen
Estrogen là một đanh từ chung cho 3 chất là estrone, estradiol và estriol được
ký hiệu là El, E2, E3. Estrogen được các tế bào hạt của buồng trứng tiết ra, được
gọi là nội tiết tố nữ. Khi mãn kinh, buồng trứng không tiết ra esừogen nữa, nhưng
tuyến thượng thận lại tiết ra androstenedion và các mô mỡ và một sổ tổ chức khác
của cơ thể chuyển hóa thành estrogen để duy tri những chức năng ở người phụ nữ.
Thông qua enzym (protein) cytochrome P450, quá trình chuyển hóa tạo ra

estrogen:
Testosterone Esữadiol
6
7. Cytochrome P450 2D6
Khí hiệu là CYP2D6 viết tắt của Cytochrome P450, family 2, subfamily D,
polypeptide
6
; cấu trúc phân tử được download tại ngân hàng protein
(www.pdb.org) gồm 4 chuỗi tạo nên từ 497 aminoaxit liên kết với nhau thông qua
các liên kết peptide, tổng số nguyên tử trong đại phân tử là 14231, có hình dáng như
hình duới đây.
Phân tử Cytochrome P450 2D6
n. c ơ sở LÝ THUYẾT12,31
1. Phương trình Schrodinger
Phương trình Schrodinger là phương trình quan trọng và cơ bản của hoá học
lượng tử, ở trạng thái dừng cỏ dạng:
Hv|/=E.iị/ (2*1)
Trong đó: H là toán tử Hamilton.
V là hàm sóng toàn phần mô tả trạng thái của hệ.
E là năng lượng.
Giải (2.1) thu được nghiệm, là hàm sóng V, thay V vào phương trình (2.1)
thu được giá trị năng lượng E.
7
N 1 N M 7 N M 1
H^ = - ẳ j Vỉ - ầ ẳ f ố‘ +ẳ ẳ ^ - + C (
2
.
6
)
P=I •“ p==l A=1 1pA p-1 pq

Đ U â - < p ) - ỉ k - ỉ ỉ f ^ . Ỷ ( p ) - i ỉ £ (2.7)
p-1 A P=1 A=1 *pA p°=' pq
ỉ â ” (p) = H -( p ) + V (p)= >H .,= 2H ~(p )+ C (2.8)
p-1 P=1
(H“rc(p) là toán tử Hamilton hiệu dụng le; v(p) là thế năng hiệu dụng). Thay
(
2
.
8
) vào (
2
.
2
), cỏ:
( ấ H “ ( p ) + C ) f , = E A (2.9)
p=ĩ
Hay
f ;H ”" ( p ) 'ỉ 'rf = (Eeí-C)'ỉ'„ (
2
.
10
)
/5=1
Vậy từ (2.10) ta suy ra, trong sự gần đúng mô hình các hạt độc lập, 4^1 là hàm riêng
của toán tử H0” (p) và trị riêng là (Eel - C).
b. Hàm sóng
Hàm sóng không gian là hàm riêng của toán tử Hamilton, mô tả trạng thái
chuyển động của
1
electron trong trường lực của hạt nhân.

Hàm sóng được sử dụng trong hoá học lượng tử phải: đơn trị, liên tục, giới
hạn, khả vi, và phải thoả mãn điều kiện chuẩn hoả của hàm sóng:
|Ỹ |
2
tí?r = l (
2
.
11
)
Xét hệ có N e chuyển động độc lập với nhau, khi đỏ hàm sóng được biểu
diễn dưới dạng tích Hartree của các hàm obitan-spin 1 e như sau:
'i‘, = Z,ụ)-Xj(2) zi (N) (2.12)
Trong đó: Xi(i) được gọi là obitan-spin thử i của elecữon thứ i và Xi=H/j(^ )-Tl(^);
ữong đó: \|/j( r ) là hàm không gian; rj(£.) là hàm spin (có thể là a hoặc p).
Mặt khác, theo nguyên lý không phân biệt các hạt đồng nhất thì hàm sóng phải là
hàm phản đổi xứng. Mà nếu biểu diễn hàm sóng dưới dạng (2.12) thì chưa thoà mãn
9
được yêu cầu này. Do vậy, hàm sóng toàn phần của hệ khi đó được viết dưới dạng
định thức Slater như sau:
X Ậ l)z *Ự )X Ậ l)-X Ậ N )
z A ỉ)xA 2)z A 3) - z *{n )
(2.13)
Z ^ 0 ) z .,( 2)x .A ĩ )-Z .,{N )
Trong đó (N
!)"12
là thừa sổ chuẩn hoả, được xác định tìr điều kiện chuẩn hoá
của hàm sóng. Ỹei cũng có thể được biểu điễn dưới dạng ngắn gọn như sau (không
đưa thừa số (N
!)"1/2
vào Ỹei):

'ỉ'„ = I*, (!)* „ (2 )* , (3 )- * „ )| (2.14)
(Dạng đường chéo chính của định thức Slater)
2. Các phvơng pháp gần đủng giải phương trình Schrodinger
a. Phương pháp trường tự hợp Hartree-Fock (Self Consistent Field)
Phương pháp Hartree-Fock (HF) dựa ừên giả thiết là: với độ chính xác khá
cao, chuyển động của mỗi hạt của hệ được xác định bàng trường tự hợp, có nghĩa là
trường tương tác của các hạt này với tất cả các hạt còn lại của hệ mà chúng đã được
trung bình hoá theo chuyển động [9]. Phương trình Schrodinger là:
H d V d = E d-V d í 2 -15)
Hàm sóng theo hartree là:
Vd*X,(l)X i(2) X1CN) (2.16)
Trong đỏ X là hàm spin-obitan
Hàm \ị/ei ữong phương trình (2.16) không đổi xứng, cũng không phản đổi
xứng, do đó nó chưa phản ánh đúng bản chất của hàm sóng hệ nhiều electron. Năm
1930, VA.Fock đã thay (2.16) bàng hàm sóng dạng định thức Slater(2.14), mà ở đó
đảm bảo phản ánh đúng bản chất của hệ nhiều electron.
Theo nguyên lí biến phân, nếu muốn có hàm sóng tổt nhất thì năng lượng
ứng với nó phải là thấp nhất, tức là ta phải làm cực tiểu hoá năng lượng electron. Ta
Eo= (2.17)
10
Hay E0=<i|/0 |H|v|/0 > (2.18)
Ở đây H là toán tử Hamilton đầy đủ, nên có thể chia thành 2 phần: phần
1 electron (H i)và phần 2 electron (H 2):
H =
8 1
+
82
(2-19)
Với H, = X H “ ” (p )
p

H "" là toán tử Hamilton biểu diễn chuyển động của 1 electron trong trường
lực các hạt nhân cổ định:
H °*, (p) = ~ V 2p- ỵ Z Ẩ.Ú (2.21)
^ A=1
^ = (2.22)
p 9>p
Thay (2.19), (2.20), (2.22) vào (2.18) và thực hiện các biến đổi cần thiết, thu được:
E .= 2 -Ẻ H fi + Ẻ Ể ( 2 .
J> rK \i) (2.23)
i i i * j
Trong đó:
Hii là tích phân 1 elecừon đặc trưng cho năng lượng của 1 electron chuyển
động trong trường lực hạt nhân trần trụi (trường không có electron nào khác):
= J’ỉ'J(l)*H““'ỉ',(l)rfr1 (2.24)
Jjj là tích phân Coulomb (tích phân 2 electron), biểu diễn năng lượng đẩy
giữa 2 electron 1 và 2, khi chúng phân bổ vào các obitan i và j khác nhau:
J, = (2.25)
rn
Kịj là tích phân trao đổi, biểu diễn năng lượng của sự tương tác giữa các
electron cỏ spin song song trên 2 obitan khác nhau:
(2.26)
ri2
Áp đụng nguyên lí biến phân đối với Eo, thu được phương trình vi phân có
dạng:
11
H““ + Ỳ { 2Jr Kt ) ' ỉ!‘ = ấ
(2.27)
y
j
n

Hay: F4-, =
(2.28)
j
Với: F = H001* + ^ (
2
Jj - Kj) gọi là toán tử Hartree-Fock
(2.29)
j
Jj là thế tĩnh điện trung bình của 2 electron trong obitan Vị/ji
(2.30)
(2.31)
Bên canh đó, (2.27) cỏ thể được viết lại như sau:
Rị/^EAị/ị
(2.32)
Các phuomg trình (2.27), (2.32) được gọi là các phương trình Hartree-Fock
dạng vi phân. Để giải được các phương trình này, ta phải sử dụng phương pháp lặp
(phương pháp gần đúng liên tiếp) đến khi thu được \ụỉ® lần thứ k không khác với
thu được lần thử (k-1) thì dừng. Phương pháp này gọi là phương pháp trường
tự hợp Hartree-Fock.
b. Phương pháp Roothaan
Phương pháp trường tự hợp Hartree-Fock chỉ giải quyết một cách gần đúng
các bài toán về nguyên tử có N electron. Còn đổi với bài toán về phân tử có N
electron thì khó áp dụng. Năm 1951, Roothaan đã khắc phục được thiếu sót này của
phương pháp Hartree-Fock dựa trên các quan điểm chính như sau:
1. Hàm sóng MO phải là tổ hợp tuyến tính của các AO ($) dưới dạng sau:
Trong đó c,ũ là những tham số biến thiên sao cho V|/j! là hàm gần đúng tốt nhất.
2. Toán tử trong phuơng pháp của Roothaan là toán tử Fock chơ cấu hình vỏ đóng
cỏ dạng:
(2.33)
12

f(l)= h (l)+ £ ( 2Jj(l)-Kj(\)) (2.34)
3. Phương trình Hartree-Fock cho cấu hình vỏ đóng:
f(l) \ị/j(l>=eiM/i(l) (2.35)
Thay (2.33) vào (2.35) ta được:
h ) ỵ c j pạ) = stỵ c 0 4,(1) (2.36)
Nhân trái 2 vế của (2.36) vói ệ*v rồi lấy tích phân ứên toàn không gian ta thu
được:
2 X \ýv{\)fO)ộMỌ)d(rJ = \ệlỢ)ệụỌ)dr, (2.37)
ạ ụ
4. Ma ửận Fock có các phần tử FVM:
Fv„=J*»;0)/(lV„(l)ár, (2.38)
Thay (2.34) vào (2.38), thực hiện một vài biển đổi ta thu được:
Fvn=Hvvcore+ Ề [2(^U<t) - (kíIoịb)] (2.39)
i Aơ
X ơ
(vfi\Xơ)-^(vẰ\ơụ)
(2.40)
Trong đó: |i,v,X(ơ là các hàm cơ sở
HVMcore= ịệ'ụ{\)h(\)ệụdrx là ma trận Hamilton lõi (2.41)
?xa=2 £ CMCa là ma trận mật độ (2.42)
i
Khi đỏ phương trình Hartree-Fock trở thành:
PyụCú ~ > *“ 1» 2, k (2.43)
M u
Nếu biểu diễn dưới dạng ma trận thì (2.43) có dạng:
FC=SCe (2.44)
Trong đó: c là ma trận hệ sổ LCAOSCF.
e là ma trận chéo của các phần tử £j.
Các phương trình (2.43), (2.44) là các phương trình Roothaan. Chúng khác
với hệ phương trình Hartree-Fock ở chỗ: chúng là các phương trình đại số chứ

13
ỊfhAng phải là phương trình vi phân. Cách giải phương trình Roothaan giống như
giải phương trình Hartree-Fock (phương pháp lặp).
c. Phương pháp tương tác cẩu hình (Cl: Configuration Interaction)
Xét hệ có vỏ đóng (hệ có sổ chẵn electron: N=2ne). Như ta đã biết ứng với
một hàm không gian \|/( r ) sẽ có 2 hàm obitan-spin, nên khi dùng k hàm không gian
thi có 2k hàm obitan-spin:
Xu %
2
, Xa, %4, Xs
Xk, X
2
k (2.45)
Hệ có N electron sẽ có N hàm obitan-spin bị chiếm 1 lần ỉà
Xu %
2
,

Xa, Xb, Xc

5Cn - (2.46)
Nên, sổ hàm chưa bị chiếm (hàm ảo) là (2k-N):
XN+l> Xn+2>

Xrs Xss

X2k- (2-4 7)
Hàm sóng dạng đinh thức Slater mô tả trạng thái của hệ lượng tửtừN hàm bị
chỉểm có dạng:
I ¥0 > = I ZiZi-ZaXbZc~ZN > (2 -48)

Khi thay các hàm obitan-spin bị chiếm trong (2.48) ở trên bằng các hàm
obỉtan-spin chưa bị chiếm (hàm ảo) ta sẽ thu được các hàm kích thích. Như vậy có
thể nái hàm kích thích là hàm thu được khi có sự chuyển dời các electron từ obitan-
spin bị chiếm có mức năng lượng thấp lên obitan-spin có mức năng lượng cao hơn
chua bị chiếm.
Có 2 loại hàm kích thích:
-Hàm kích thích đơn: thu được khi thay một hàm sóng obitan bị chiếm thứ a
bằng hàm trổng thứ r:
\'¥'*>= \ x a 2 -XrXbXc-XN > (2-49)
-Hàm kỉch thích đôi: thu được khi thay 2 hàm sóng obitan bị chiếm thứ a và
thứ b bằng hàm trống thứ r và thứ s:
I ^ab > = I XlZl-ZrXsXc-ZN > (2*50)
-Tưcmg tự ta cũng có thể thu được hàm kích thích ba, bổn
Vậy ta có bộ hàm sóng mô tả trạng thái của hệ là:

I (2.51)
14
Từ bộ hàm sóng (2.47) ta có hàm sóng tổt nhất mô tả trạng thái của hệ là tổ hợp
tuyến tính của chúng, có dạng:
I ¥ > - c . I
¥ 0
> ■*? I > + + <z Ị > + C - I¥ £ > + (2.52)
Điều kiện cho (2.52) là: các hàm xF0,vF ',xF^, phai phù hợp nhau về tính
đối xứng. Khi đó (2.52) được gọi là hàm sóng tương tác cấu hình, số cấu hình trong
tổ hợp càng lớn thì sự tương quan giữa các electron càng được tính đến nhiều hom
so với hàm sóng một cấu hình {dạng định thức Slater đơn).
Xét hệ N electron, k hàm không gian (2k>N) thì số hàm tối đa trong (2.52)
— — (2.53)
A^!(2Ấr-A^)!
Việc giải phương trình Schrodinger có sử dụng hàm sóng tương tác cấu hình

được gọi là phương pháp tương tác cẩu hình.
d. Phương pháp nhiễu loạn
Trong hoá học lượng tử, để có thể giải chính xác các bài toán thì thông
thường người ta phải bò qua các thành phân nhỏ trong toán tử Hamilton H . Sau đó
sẽ tính gần đúng các hiệu chỉnh cần thiết bằng phương pháp nhiễu loạn. Lý thuyết
nhiễu loạn được áp dụng cho haỉ loại bài toán: bài toán dừng và bài toán không
dừng. Ở đây, ta chỉ xét lý thuyết nhiễu loạn cho bài toán dừng không suy biến.
Phương trình Schrodinger là:
Hv|/„=Ev|/„ (2.54)
Theo giả thiết, H chỉ khác với Ho rất ít nên ta cỏ thể viết:
H=Ho+?.W (2.55)
Với Ho là toán tử Hamilton của bài toán nào đó đã được giải, gọi là toán tử
không nhiễu loạn. w là toán tử nhiễu loạn, X là một hằng số rất bé. Thay (2.55) vào
(2.54) ta có:
(H 0+XW )vị/n=EnV|/n (2.56)
Giả sử phương trình trị riêng:
HoVị/°=E>: (2.57)
15
Phương trình (2.57) có thể giải chính xác được, từ đó ta sẽ tìm được \|/° và E° ■
Nếu x=0 thì (2.56) trở thành (2.57). Giả sử với các giá trị X nhỏ, các nghiệm
của (2.56) rất gần vởi các nghiệm của (2.57), nghĩa là ảnh hưởng của nhiễu loạn xw
phải làm thay đổi rất ít các giá trị riêng E° và các hàm riêng \|/° không nhiễu loạn.
e. Phưcmg pháp Kohn-Sham
Ý tưởng cơ bản của Kohn và Sham (KS) là có thể thay bài toán -nhiều-
electron bằng một tập tương đương chính xác các phương trình tự hợp -một-
elecứon. Phiếm hàm năng lượng tổng có thể được viết dưới dạng tổng của một số
sổ hạng:
với một tập cổ định các nhân nguyên tử ở {Rị}. Cả ba sổ hạng đều là các hàm đơn
giản của p(r), p(r) là hàm mật độ có thể biểu diễn dưới dạng hàm sóng Vịf (phương
trình 2.69). Phương trình này tương đương với phương pháp Hartree nhưng số hạng

G[p(r)] chứa các hiệu ứng tương quan - trao đổi và động năng hạt.
ừong đó T[p(r)] là động năng của hệ các electron không tương tác có mật độ p(r) và
Exc[p(r)] là năng lượng trao đổi và tương quan của hệ tương tác.
Tương ứng với lý thuyết Hohenberg - Kohn (HK), tổng năng lượng xác định
bởi (2.58) phải ổn định đổi với biến thiên trong mật độ điện tích trạng thái 0, nghĩa
là phải thoả mãn điều kiện:
trong đó ịiXC (r) là đạo phiếm hàm của năng lượng trao đổi - tương quan theo mật
độ điện tích electron. Cũng có một yêu cầu là biến thiên mật độ điện tích phải đảm
bảo số hạt bất biến N = Jôp(r)dr tức là:
(2.58)
G[p(r)]=T[p(r)]+Exc[p(r)]
(2.59)
J Sp(r)
+ v ion( r ) + f - ^ - d r + n xc(r)} = 0 (2.60)
JI r — r I
(2.61)
Áp dụng điều kiện (2.61) vào (2.60) ta được:
(2.62)
16
là một hằng sổ, V là nhân tử Lagrange đi liền với cưỡng bức sổ hạt không đổi. So
Ịgánĩi phương trình này với phương trình tương ứng đối với hệ có tương tác hiệu
dụng
Vrff(r) nhưng không có tương tác electron - electron, ta rút ra:
8 E (r) _ 8T [p(r)] _
g_/ \ g / \ + vcfflr J - v (2.63)
S p (r ) 8 p (r)
Có thể thấy ràng các biểu thức toán học là tương đương nếu
VrfT (r) = v iot (r) + j p j i j d r + nxc (r) (2.64)
Hệ quả của điều đó là cho phép một thay đổi gián tiểp ữong p(r) qua một
thay đổi trong các obitan hạt đom KS - Vi, trong đó toán tử động năng có thể được

biểu diễn dưới dạng các trạng thái hạt đơn như sau:
T = JW (rX- y2 V, (r)dr (2.65)
Lời giải cỏ thể tìm được bàng cách giải phương trình Schrodinger cho các
hạt không tương tác chuyển động dưới ảnh hưởng của một thế hiệu dụng vefj{r).
Ta thu được các phương trình obitan Kohn - Sham dưới dạng chính tẳc:
w, = GiVi (
2
.
66
)
P(r0
veff(r) = v(r)+ f - ^ - d r + ^xc(r) (2.67)
JI r — r I
với thế tương quan - ữao đổi là:
v xc =
6
Exc[p(r)Ị ^26g^
ôp(r)
p ( r ) = ẳ S k i s ( r ’s)| í2 -6 9 )
ì s
ữong đỏ VỊ/ là các obitan chuẩn trực giao - cũng được gọi là các obitan Kohn-Sham.
Các phương trình này đều là phương trình phi tuyến và chi cỏ thể giải lặp. Tổng
năng lượng được xác định là:
E = ẳ si - l f-p(r)-p(l-')df.dr'+Exc[p(r)]-fVxc(r)p(r)dr (2.70)
j 2 J Ir-r I J
trong đó
17
ĐAI HỌC QUỐC GIA HÀ NÔI
TRUNG TAM t h ô n g tin thư v iệ n
o o c e c c o ú o s o

cũng giống như ừong lý thuyết HF, tổng năng lượng electron không bằng tổng năng
lượng obỉtan.
trong đó Jjj và Kjj lần lượt là tích phân Coulomb và tích phân ữao đổi.
So sánh phương trình Kohn-Sham với HF cho thấy:
• KS có dạng của phương trình HF nhưng có chứa một hàm thế hiệu dụng tại
chỗ (local) tổng quát veff(r).
• Cả 3 phương trình đều đùng phương trình 1 elecữon để mô tả hệ nhiều
electron.
• KS về nguyên tác khác với HF ở chỗ bao hàm đầy đủ hiệu ứng ứao đổi -
tương quan của electron, trong khi HF từ bản chất các giả thiết ban đầu
không thể đễ dàng đưa hiệu ứng tương quan này vào mà phải sử dụng
phương pháp CI để tính bổ sung.
• KS mở đổi với các nghiên cứu về Exc và sẽ cho p và E chính xác nếu có Exc
chỉnh xác. Đồng thời dạng của Exc cũng có khả năng liên tục được hoàn
• Vì hàm thế veff(r) không chửa spin elecừon nên lời giải của phương trình
(2.63) sẽ suy biến kép, tức là với mỗi giá trị
8
j sẽ cỏ hai lời giải độc lập có
cùng phần không gian (spatial). Chúng có thể được chọn là V|/j(r)a(s) và
V|/j(r)Ị3(s). Với trường hợp có số electron chẵn, số electron có spin a bằng số
electron có spin p và như vậy:
ở đây pa(r) chỉ khác pp(r) 1 obitan dư. Cách mô tả này hoàn toàn trùng với
HF, nhưng KS khác HF về bản chất quá trình dẫn tới các phương trình (2.73) và
(2.72)
thiện.
N
p(r) =
2
pa (r) = 2pp (r) =
2

^ \if/- (r)|
(2.73)
Với trường hợp sô elecừon lẻ
p(r) = pa(r) + pậ(r)
(2.74)
(2.74).
18
Đẻ lầm rõ phương trình KS, chúng ta cần biết được dạng tường m inh của
Exc. Tuy vậy, đây là một công việc thực sự khó khăn và là điểm mấu chốt của lý
thuyếtphiểm hàm mật độ hiện đại. Sau đây là một số phương pháp gần đúng.
GầnđủneLDA
Tham khảo tài liệu [3] trong phần về mẫu TF và TFD, công thức khí electron
đồng nhất UEG (Uniform Electron Gas) được dùng tại chỗ để nhận được phiếm
hầm TTF đối vói động năng:
Itp [/?] = CF ịp(r)5/3dr, CF = ^ (3 t2)2,í =2.8712 (2.75)
và phiếm hàm Dừac
KDW =Cx fp,'J(r)dr c x = ! < - r =0.7386 (2.76)
J 4 7T
đối với năng lượng trao đổi. Vì động năng Ts[p] đã được xử lý chính xác trong sơ
đồ KS, nên ta có thể dùng công thức UEG riêng cho phần chưa biết của phần còn lại
của phiếm hàm năng lượng. Chúng ta đưa vào một gần đúng tại chỗ (LDA) đổi với
năng lượng tương quan trao đổi:
EÍ;A[p(r)]=Jp(r)exc[p(r)]dr (2.77)
trong đó EXC[p (r)] chỉ ra năng lượng tương quan trao đổi ứên 1 hạt của UEG có mật
độ p. Thể tương quan ữao đổi tương ứng ữong (2.60) khi đó sẽ là:
VffA(r) = ^ f ^ = sxc[ p ( r ) ] + p ( r ) ^ ^ (2.78)
õp Òp
và phương trình obitan KS có dạng
[-V* + v(r)+ j - ^ d r ' + V ^ t o J . v ^ v 'i (2.79)
J|r-r I

lời giải tự hợp của phương trình này xác định gần đúng LDA Kohn-Sham hay được
gọi tắt là phương pháp LDA. LDA có thể dùng cho các hệ có biến thiên mật độ
electron chậm nhưng không thể dùng cho các hệ có tính không đồng nhất cao như
các nguyên tử hoặc phân tử.
Tìm một cách xác định tường minh Exc là nội dung chính của lý thuyết
phiếm hàm mật độ hiện nay. Để khắc phục những khiếm khuyết của LDA đã có
nhiều cách tiếp cận khác nhau. Trước hểt, người ta tách exc thành ex và EC tức là:
19
sxc(p) = ex (p) + sc(p) (2.80)
phần trao đổi đã biết dựa trên phiếm hàm năng lượng trao đổi Dừac
sx(p) = -C x[p(r)P; cx =ịệy (2.81)
4 71
E £ a = -K D[p (r)] = -|(-)3 J[p(r)]=dr (2.82)
vả
V£>A = - [ - p ( r ) ] 3 (2.83)
71
Theo phương pháp gần đúng GGA (Generalized Gradient Approximation)
một hàm F(s) được bổ sung vào (2.82), như thế ta có (Perdew, Yue 1986):
Eỉoa = - 7 ( - ) ’ í[p(r)]Mr.F(s); s = (2.84)
4 7C J 2kpp
với kF =(3x2p)m F(s) = (l + Ỉ.296s2 +Ỉ4s3 +0.2s6)mĩ (2.85)
Theo GGA thi LDA tương ứng với GGA khi F(s) =1. Các dạng khác nhau
của F(s) cũng đã được đề xuất [3].
3. Phương pháp động lực phân tử bán lượng tử
a. Định lý Hellmann-Feynman
Lực tác dụng lên một ion I ở vị trí Ri có thể nhận được từ đạo hàm toàn phần
tổng năng lượng E:
„ đE
p' “ d * M
Vì hàm sóng electron thay đổi, lực tác đụng lên ion cũng sẽ thay đổi theo, vì

thế đạo hàm toàn phần cần được biểu diễn dưới dạng những thay đổi của hàm sóng
F = __Ể L_Y ÍẼ_í^j__Y _Ể !L M .
/3

2
ì
1 ôRị i õụ/ị ôRị i õụr\ ôR ị
Bời vì: E = ^ | H|^ (
3
.
3
)
ỔE
từ đó rút ra được clúnh là Hv|/ .Nhưng \ị/. là trạng thái riêng elecừon có năng
lượng
6
-, vì thế sau một sổ biển đổi toán học, hai sổ hạng cuối cùng cỏ thể được
20
(3.4)
và bằng 0 vì < V|/. I \|/. > là hằng số chuẩn hoá. Điều đó chỉ ra ràng: khi mỗi obitan
electron là một trạng thải riêng của Hamilton thì đạo hàm riêng của tổng năng
lượng theo vị trí ion là lực tác dụng lên ion. Đây chính là định lý Heiimann-
Feynman và có thể tổng quát hoá cho bất kỳ bậc đạo hàm nào của tổng năng lượng.
Trong thực tế, các hàm sóng chỉ được tính tới một độ hội tụ đã cho, vì thế
không bao gỉờ là một trạng thái riêng chỉnh xác của Hamilton KS. Do đó các lực
được tính toán khi sử dụng định lý Hellmann-Feynman cũng chịu sai số. Điều này
có thể thấy được khỉ biểu diễn lực dưới dạng:
trong đó Eext là tất cả các năng lượng ngoài (năng lượng Ewaid). số hạng cuổi cùng,
được gọi là ỉực biến thiên, biến mất khi các hàm sóng hội tụ đầy đủ để thoả mãn các
điều kiện cùa định lý Hellmann-Feynman. Như thể, các sai sổ nảy sinh ra là do các

hàm sóng không hội tụ hoặc do tệp cơ sờ không hoàn thiện. Sai sổ lực là bậc một
của sai sổ hàm sóng (ữong khi sai số năng lượng là bậc hai). Từ đỏ rút ra ràng định
lý Hellmann-Feynman cỏ thể được áp dụng khi các hàm sóng rất gần với tự hợp.
Chi khi đó các phương trình chuyển động ion được tích phân và các vị trí ion được
cập nhật.
(3.5)
Efer,}, {R,}]
(Ri)
Hình 1. Sơ đồ bề mặt thể năng E [{v|/ ị}, {R,}]
Điều đó dân đến việc áp dụng gần đúng Bohm-Oppenheimer dựa trên một
thực tế là các vận tốc electron đặc trưng lớn hơn nhiều so với của ion. Vì thế, có thể
giả định rằng các ion chuyển động chậm hơn nhiều so với các electron ở bất kỳ thời
điểm nào nên các electron sẽ ở trạng thái 0 của chúng ứng với cấu hình ion hiện
hữu.
Việc cần duy trì hệ gần với mặt BO chi phối phương pháp tính dùng trong
động lực phân tử Car-Parrinello. Hàm sóng trạng thái 0 trước tiên được tính tự hợp
với một tập cố định các toạ độ ĩon. Theo phương pháp này cần giả định một hàm
sóng ban đầu.
Quỹ đạo hồi phục ion (hình 1.3.) đặc tnmg (đường nét liền) nằm sát với mặt
Bom-Oppenheimer (đường nét rời) khi định lý Heilmann-Feynman áp dụng được
với sai số không lớn. Vì không sử dụng tham số tuỳ biến nào, động lực phân tử Car-
Parrinello còn được gọi là động lực phân tử ab-initio (AMD). Dưới đây là quy trình
tính toán của AMD.
1. Xác lập hàm sóng ban đầu
2. Tính p(r)
3. Tạo lập Hamilton Kohn-Sham
4. Tính gradient liên hợp để giải tự hợp KS
5. Trực giao hóa và chuẩn hỏa (Grahm-Schmidt)
6
. Hàm sóng đã tự hợp chưa? (nếu chưa quay về 2)

7. Tính lực (Hellmann-Feynman).
8
. Tỉnh tổng năng lượng
9. Chuyển dịch ion
10. Lực đã đủ nhỏ? (Nếu đủ nhỏ thì sang bước 13)
11. Dùng Ỹj cũ như là hàm sóng khởi đầu.
12. Quay về 2
13. Kết thúc.
b. Hệ động lực phân tủ cổ điển
Trong trường hợp tổng quát của mô phỏng động lực phân tử mở rộng, hệ động lực
phân tử được điều khiển bởi một xilanh hoặc một xilanh nhiệt được biểu diễn bàng
22