Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh hoạt của các phức chất Pd(II), Ni(II) với một số dẫn xuất thiosemicacbazon

ðẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ðẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN





NGUYỄN THỊ BÍCH HƯỜNG




TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TẠO VÀ THĂM DÒ
HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC PHỨC CHẤT Pd(II),
Ni(II) VỚI MỘT SỐ DẪN XUẤT THIOSEMICACBAZON




LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC









Hà Nội - 2012
ðẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ðẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN



Nguyễn Thị Bích Hường




TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TẠO VÀ THĂM DÒ
HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC PHỨC CHẤT Pd(II),
Ni(II) VỚI MỘT SỐ DẪN XUẤT THIOSEMICACBAZON

Chuyên ngành: Hóa vô cơ
Mã Số: 62 44 25 01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC


NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

PGS. TS. Trịnh Ngọc Châu







Hà Nội - 2012

MỤC LỤC

MỞ ðẦU 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1.1. THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 3
1.1.1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon 3
1.1.2. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazon 4
1.2. MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA THIOSEMICACBAZON VÀ PHỨC CHẤT
CỦA CHÚNG 9
1.3. GIỚI THIỆU VỀ PALAðI VÀ NIKEN 14
1.3.1. Giới thiệu chung 14
1.3.2. Khả năng tạo phức 14
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT 17
1.4.1. Phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại 17
1.4.2. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 19
1.4.3. Phương pháp phổ khối lượng 26
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 31
2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ KỸ THUẬT THỰC NGHIỆM 31
2.1.1. Phương pháp nghiên cứu 31
2.1.2. Hóa chất 31
2.1.3. Kỹ thuật thực nghiệm 32
2.1.3.1. Các ñiều kiện ghi phổ 32
2.1.3.2. Các phần mềm hỗ trợ giải phổ 32
2.1.3.3. Xác ñịnh hàm lượng kim loại trong phức chất 34
2.1.3.4. Thăm dò hoạt tính sinh học của các phối tử và các phức chất [48],
[103], [105] 35

2.2. TỔNG HỢP PHỐI TỬ VÀ PHỨC CHẤT 38
2.2.1. Tổng hợp phối tử 38
2.2.2. Tổng hợp các phức chất 41
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 44




3.1. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH HÀM LƯỢNG KIM LOẠI CỦA CÁC PHỨC
CHẤT 44
3.2. NGHIÊN CỨU CẤU TẠO CỦA CÁC PHỨC CHẤT Pd(II) VÀ Ni(II) VỚI
CÁC PHỐI TỬ H
2
L
1
(H
2
thpyr, H
2
mthpyr, H
2
athpyr và H
2
pthpyr) 45
3.2.1. Phổ hấp thụ hồng ngoại của các phối tử H
2
thpyr, H
2
mthpyr, H
2

athpyr,
H
2
pthpyr và các phức chất của chúng với Pd(II) và Ni(II) 45
3.2.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
1
H và
13
C của các phối tử H
2
thpyr,
H
2
mthpyr, H
2
athpyr và H
2
pthpyr 49
3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
1
H và
13
C của các phức chất M(thpyr)NH
3
,
M(mthpyr)NH
3
, M(athpyr)NH
3
và M(pthpyr)NH

3
(M: Pd(II), Ni(II)) 56
3.2.4. Phổ khối lượng của các phức chất M(thpyr)NH
3
, M(mthpyr)NH
3
,
M(athpyr)NH
3
và M(pthpyr)NH
3
(M: Pd(II), Ni(II)) 62
3.3. NGHIÊN CỨU CẤU TẠO CÁC PHỨC CHẤT CỦA Pd(II) VÀ Ni(II) VỚI
CÁC PHỐI TỬ HL
2
(Hthbz, Hmthbz, Hathbz và Hpthbz) 64
3.3.1. Phổ hấp thụ hồng ngoại của các phối tử Hthbz, Hmthbz, Hathbz, Hpthbz
và phức chất của chúng với Pd(II) và Ni(II) 64
3.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
1
H và
13
C của các phối tử Hthbz, Hmthbz,
Hathbz và Hpthbz 67
3.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
1
H và
13
C của các phức chất M(thbz)
2

,
M(mthbz)
2
, M(athbz)
2
và M(pthbz)
2
(M: Pd(II), Ni(II)) 73
3.3.4. Phổ khối lượng của các phức chất M(thbz)
2
, M(mthbz)
2
, M(athbz)
2
và
M(pthbz)
2
(M: Pd(II), Ni(II)) 78
3.4. NGHIÊN CỨU CẤU TẠO CÁC PHỨC CHẤT CỦA Pd(II) VÀ Ni(II) VỚI
CÁC PHỐI TỬ HL
3
(Hthacp, Hmthacp, Hathacp và Hpthacp) 82
3.4.1. Phổ hấp thụ hồng ngoại của các phối tử Hthacp, Hmthacp, Hathacp,
Hpthacp và phức chất của chúng với Pd(II) và Ni(II) 82
3.4.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
1
H và
13
C của các phối tử Hthacp, Hmthacp,
Hathacp và Hpthacp 84

3.4.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các phức chất M(thacp)
2
, M(mthacp)
2
,
M(athacp)
2
và M(pthacp)
2
(M: Pd(II), Ni(II)) 89
3.4.4. Phổ khối lượng của các phức chất M(thacp)
2
, M(mthacp)
2
, M(athacp)
2
và
M(pthacp)
2
(M: Pd(II), Ni(II)) 101
3.5. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC PHỐI TỬ
VÀ CÁC PHỨC CHẤT 110
3.5.1. Hoạt tính kháng sinh của các phối tử và các phức chất 110
3.5.3. Khả năng gây ñộc tế bào thường của phức chất 114
KẾT LUẬN 116
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ ðà CÔNG BỐ

LIÊN QUAN ðẾN LUẬN ÁN 118
TÀI LIỆU THAM KHẢO 119

PHỤ LỤC…………………………………………………………………………135

CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
1
H - NMR: Phổ cộng hưởng từ proton
13
C - NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C
IR, FT-IR: Phổ hấp thụ hồng ngoại
MS: Phổ khối lượng
ESI - MS: Phổ khối lượng ion hóa bằng phun electron
IC
50
: nồng ñộ ức chế 50%

MIC: nồng ñộ ức chế tối thiểu
MBC: nồng ñộ diệt hết khuẩn tối thiểu
EDTA: axit etylenñiamintetraaxetic
HOOC
N
HOOC
H
2
C
H
2

C
N
C
O
O
H
C
O
O
H

Hth: thiosemicacbazit

Hmth: N(4)-metyl thiosemicacbazit

Hath: N(4)-allyl thiosemicacbazit

Hpth: N(4)-phenyl thiosemicacbazit

pyr: axit pyruvic

bz: benzanñehit

acp: axetophenon

H
2
thpyr: thiosemicacbazon axit pyruvic

H

2
mthpyr: N(4)-metyl thiosemicacbazon axit
pyruvic

H
2
athpy: N(4)-allyl thiosemicacbazon axit
pyruvic

H
2
pthpy: N(4)-phenyl thiosemicacbazon axit
pyruvic

Hthbz: thiosemicacbazon benzanñehit

Hmthbz: N(4)-metyl thiosemicacbazon
benzanñehit

Hathbz: N(4)-allyl thiosemicacbazon
benzanñehit

Hpthbz: N(4)-phenyl thiosemicacbazon
benzanñehit

Hthacp: thiosemicacbazon axetophenon

Hmthacp: N(4)-metyl thiosemicacbazon
axetophenon

Hathacp: N(4)-allyl thiosemicacbazon
axetophenon

Hpthacp: N(4)-phenyl thiosemicacbazon
axetophenon

H
2
L
1
: dãy các thiosemicacbazon axit pyruvic: H
2
thpyr, H
2
mthpyr, H
2
athpyr,
H
2
pthpyr
HL
2
: dãy các thiosemicacbazon benzanñehit: Hthbz, Hmthbz, Hathbz, Hpthbz
HL
3
: dãy các thiosemicacbazon axetophenon: Hthacp, Hmthacp, Hathacp, Hpthacp

DANH MỤC CÁC BẢNG

TT Tên bảng Trang

1.1. Các dải hấp thụ thụ chính trong phổ IR của thiosemicacbazit 18
1.2. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR

của Hth 23
1.3. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
1
H - NMR của Hmth 24
1.4. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR

của Hmth 24
1.5. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
1
H - NMR của Hpth 24
1.6. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR

của Hpth 24
1.7. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
1
H - NMR của bz 25
1.8. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR

của bz 25
1.9. Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
1
H - NMR của acp 25
1.10.

Các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR của acp 25
1.11.

Các tín hiệu trong phổ
1
H - NMR của pyr 26
1.12.

Các tín trong phổ
13
C - NMR của pyr 26
2.1.

Các hợp chất cacbonyl và thiosemicacbazon tương ứng 40
2.2. Các phức chất, màu sắc và một số dung môi hòa tan chúng 43
3.1. Kết quả phân tích hàm lượng kim loại trong các phức chất 44
3.2. Một số dải hấp thụ ñặc trưng trong phổ hấp thụ hồng ngoại của các
phối tử H
2
thpyr, H
2
mthpyr, H

2
athpyr, H
2
pthpyr và phức chất của
chúng với Pd(II), Ni(II)
48
3.3. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
1
H - NMR của các phối
tử trong dãy H
2
L
1
: H
2
thpyr, H
2
mthpyr, H
2
athpyr và H
2
pthpyr
55
3.4. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR của các phối
tử trong dãy H
2
L
1

:

H
2
thpyr, H
2
mthpyr, H
2
athpyr và H
2
pthpyr
55
3.5. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
1
H - NMR của các phức
chất

M(thpyr)NH
3
, M(mthpyr)NH
3
, M(athpyr)NH
3
và
M(pthpyr)NH
3
(M: Pd(II), Ni(II))
59, 60
3.6. Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13

C - NMR của các phức
chất

M(thpyr)NH
3
, M(mthpyr)NH
3
, M(athpyr)NH
3
và
M(pthpyr)NH
3
(M: Pd(II), Ni(II))
61
3.7. Khối lượng mol của các phức chất dãy M(L
1
)NH
3
theo công thức
phân tử giả ñịnh và thực nghiệm
63
3.8. Cường ñộ tương ñối các pic ñồng vị trong cụm pic ion phân tử của
trên phổ khối lượng và theo lý thuyết của phức chất Pd(thpyr)NH
3
63
3.9. Một số dải hấp thụ ñặc trưng trong phổ hấp thụ hồng ngoại của các
phối tử Hthbz, Hmthbz, Hathbz, Hpthbz và phức chất của chúng với
Pd(II), Ni(II)
65
3.10.

Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
1
H - NMR của các phối
tử trong dãy HL
2
: Hthbz, Hmthbz, Hathbz và Hpthbz
71
3.11.

Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR của các phối
tử trong dãy HL
2
: Hthbz, Hmthbz, Hathbz và Hpthbz
72
3.12.

Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
1
H - NMR của các phức
chất M(thbz)
2
, M(mthbz)
2
, M(athbz)
2
và M(pthbz)
2

(M: Pd(II),
Ni(II))
75, 76
3.13.

Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR của các phức
chất M(thbz)
2
, M(mthbz)
2
, M(athbz)
2
và M(pthbz)
2
(M: Pd(II),
Ni(II))

77
3.14.

Khối lượng mol của các phức chất trong dãy M(L
2
)
2
theo công thức
phân tử giả ñịnh và thực nghiệm
78
3.15.

Cường ñộ tương ñối của các pic ñồng vị trong cụm pic ion phân tử
trên phổ khối lượng và theo lý thuyết của phức chất Pd(thbz)
2
79
3.16.

Một số dải hấp thụ ñặc trưng trong phổ hấp thụ hồng ngoại của các
phối tử Hthacp, Hmthacp, Hathacp, Hpthacp và phức chất của
chúng với Pd(II), Ni(II)
84
3.17.

Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong
1
H - NMR của các phối tử 88
dãy HL
3
: Hthacp, Hmthacp, Hathacp và Hpthacp trong dung môi
CDCl
3
3.18.

Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR của các phối
tử trong dãy HL
3
: Hthacp, Hmthacp, Hathacp và Hpthacp trong
dung môi CDCl

3
89
3.19.

Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
1
H - NMR của các phức
chất M(thacp)
2
, M(mthacp)
2
, M(athacp)
2
và M(pthacp)
2
(M: Pd(II),
Ni(II)) trong dung môi CDCl
3
92, 93
3.20.

Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR của các phức
chất M(thacp)
2
, M(mthacp)
2
, M(athacp)
2

và M(pthacp)
2
(M: Pd(II),
Ni(II)) trong dung môi CDCl
3
94
3.21.

Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
1
H - NMR của phức
chất Ni(thacp)
2
, Pd(thacp)
2
, Pd(mthacp)
2
, Pd(athacp)
2
trong dung
môi DMSO
100
3.22.

Qui kết các tín hiệu cộng hưởng trong phổ
13
C - NMR của phức
chất Pd(thacp)
2
, Pd(mthacp)

2
, Pd(athacp)
2
, Hpthacp và Pd(pthacp)
2

trong DMSO
101
3.23.

Khối lượng mol của các phức chất trong dãy M(L
3
)
2
theo công thức
phân tử giả ñịnh và thực nghiệm
102
3.24.

Cường ñộ tương ñối của các pic ñồng vị trong cụm pic ion phân tử
trên phổ khối lượng và theo lý thuyết của phức chất Ni(thacp)
2

102
3.25.

Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm ñịnh 111,
112
3.26.

Giá trị IC
50
, MIC và MBC(µM) của một số phối tử và phức chất 113
3.27.

Kết quả nghiên cứu hoạt tính gây ñộc tế bào của phức chất 114
3.28.

Kết quả nghiên cứu khả năng gây ñộc trên tế bào gan chuột của
phức chất
115

DANH MỤC CÁC HÌNH

TT Tên hình Trang

1.1. Một số phức chất của thiosemicacbazon hai càng 6
1.2 Một số phức chất của thiosemicacbazon ba càng 7
1.3 Phức chất của thiosemicacbazon 4 càng và 5 càng 8
1.4 Phức chất của thiosemicacbazon một càng 8
1.5 Mô hình tạo phức của Pd(II) và Ni(II) với ñimetylglyoxim 15
1.6 Cấu trúc tinh thể của hai phức chất Pd(II) và Ni (II) với
(amino)(photphin)cacben (a,b) bis (xyano metanit) palañi (c)
16
1.7 Phức chất của Pd(II), Ni(II) với một số thiosemicacbazon 16
1.8 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C (chuẩn) của thiosemicacbazit (Hth) 23
1.9 Phổ cộng hưởng từ proton (chuẩn) của N(4)-metyl thiosemicacbazit
(Hmth)

24
1.10

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C (chuẩn) của N(4)-metyl
thiosemicacbazit
24
1.11

Phổ cộng hưởng từ proton (chuẩn) của N(4)-phenyl thiosemicacbazit
(Hpth)
24
1.12

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C (chuẩn) của N(4)-phenyl
thiosemicacbazit
24
1.13

Phổ cộng hưởng từ proton (chuẩn) của benzanñehit (bz) 25
1.14

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C (chuẩn) của benzanñehit 25
1.15

Phổ cộng hưởng từ proton (chuẩn) của axetophenon (acp) 25
1.16

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C (chuẩn) của axetophenon 25
1.17

Phổ cộng hưởng từ proton (chuẩn) của axit pyruvic (pyr) 26
1.18

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C (chuẩn) của axit pyruvic 26
3.1 Phổ hấp thụ hồng ngoại của phối tử H
2
thpyr 47
3.2 Phổ hấp thụ hồng ngoại của phức chất Pd(thpyr)NH
3
47
3.3 Phổ hấp thụ hồng ngoại của phức chất Ni(thpyr)NH
3
47
3.4 Phổ cộng hưởng từ proton của thiosemicacbazit (Hth) 50
3.5 Phổ cộng hưởng từ proton của N(4)-allyl thiosemicacbazit (Hath) 50
3.6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của N(4)-allyl thiosemicacbazit 50
3.7 Phổ cộng hưởng từ proton của phối tử H
2

thpyr 51
3.8 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phối tử H
2
thpyr 51
3.9 Phổ cộng hưởng từ proton của H
2
pthpyr mô phỏng (a) và thực
nghiệm (b)
52
3.10

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phối tử H
2
pthpyr mô phỏng (c)
và thực nghiệm (d)
52
3.11

Phổ cộng hưởng từ proton của phức chất Pd(thpyr)NH
3
56
3.12

Phổ cộng hưởng từ nhân
13
C của phức chất Pd(thpyr)NH

3
58
3.13

Phổ khối lượng của phức chất Pd(thpyr)NH
3
62
3.14

Phổ khối lượng của phức chất Ni(thpyr)NH
3
62
3.15

Phổ hấp thụ hồng ngoại của phối tử Hthbz 65
3.16

Phổ hấp thụ hồng ngoại của phức chất Pd(thbz)
2
65
3.17

Phổ hấp thụ hồng ngoại của phức chất Ni(thbz)
2
65
3.18

Phổ cộng hưởng từ proton của phối tử Hthbz 68
3.19

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phối tử Hthbz 68
3.20

Phổ cộng hưởng từ proton của phối tử Hpthbz mô phỏng (a) và thực
nghiệm (b)
70
3.21

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phối tử Hpthbz mô phỏng (c) và
thực nghiệm (d)
70
3.22

Phổ cộng hưởng từ proton của phức chất Pd(thbz)
2
73
3.23

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phức chất Pd(thbz)
2
74
3.24

Phổ khối lượng của phức chất Pd(thbz)

2
78
3.25

Phổ hấp thụ hồng ngoại của phối tử Hthacp 83
3.26

Phổ hấp thụ hồng ngoại của phức chất Pd(thacp)
2
83
3.27

Phổ hấp thụ hồng ngoại của phức chất Ni(thacp)
2
83
3.28

Phổ cộng hưởng từ proton của phối tử Hthacp trong dung môi CDCl
3

86
3.29

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phối tử Hthacp trong dung môi
CDCl
3

86

3.30

Phổ cộng hưởng từ proton của phối tử Hpthacp mô phỏng (a) và
thực nghiệm (b)
87
3.31

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phối tử Hpthacp mô phỏng (c)
và thực nghiệm (d)
87
3.32

Phổ cộng hưởng từ proton của phức chất Pd(thacp)
2
trong dung môi
CDCl
3

90
3.33

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phức chất Pd(thacp)
2
trong
dung môi CDCl
3

90
3.34

Phổ cộng hưởng từ proton của phức chất Pd(thacp)
2
trong dung môi
DMSO
95
3.35

Dạng phóng to của phổ cộng hưởng từ proton của phức chất
Pd(thacp)
2
trong dung môi DMSO
95
3.36

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phức chất Pd(thacp)
2
trong
dung môi DMSO
96
3.37

Phổ cộng hưởng từ proton của phối tử Hpthacp trong dung môi
DMSO
97
3.38

Phổ cộng hưởng từ proton của phức chất Pd(pthacp)
2
trong dung môi
DMSO
97
3.39

Dạng phóng to của phổ cộng hưởng từ proton của phức chất
Pd(pthacp)
2
trong dung môi DMSO
98
3.40

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phối tử Hpthacp trong dung môi
DMSO
98
3.41

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
13
C của phức chất Pd(pthacp)
2
trong
dung môi DMSO
99
3.42

Phổ khối lượng của phức chất Ni(thacp)
2
102





1

MỞ ðẦU

Nghiên cứu về phức chất là hướng luôn dành được sự quan tâm của nhiều nhà hóa
học, dược học và sinh - y học Các thiosemicacbazon là các phối tử hữu cơ nhiều
chức, nhiều càng tạo nên nhiều phức chất với kim loại chuyển tiếp rất phong phú về
số lượng, đa dạng về cấu trúc và tính chất. Nhiều phức chất của kim loại chuyển
tiếp với thiosemicacbazit và dẫn xuất của nó là thiosemicacbazon còn có hoạt tính
sinh học mạnh mẽ. Từ rất sớm, người ta đã phát hiện hoạt tính diệt nấm, diệt khuẩn
của thiosemicacbazit và các thiosemicacbazon [1, tr. 13 - 14]. Sau năm 1960, người
ta phát hiện ra phức chất Cis platin [Pt(NH
3
)
2
Cl
2
] có khả năng ức chế sự phát triển
của các tế bào ung thư thì rất nhiều nhà hóa học và dược học chuyển sang nghiên
cứu hoạt tính sinh học của các phức chất thiosemicacbazon với các kim loại chuyển
tiếp, đặc biệt là các kim loại nhóm VIIIB, cùng nhóm với platin [4, tr. 34 - 45], [7,

tr. 50 - 55], [9], [10], [18], [86], [98].
Phức chất thiosemicacbazon còn được dùng để phát hiện, tách và định lượng
các ion kim loại trong hoá học phân tích. Khả năng tạo phức của thiosemicacbazon
cũng được sử dụng để làm tăng tính bám dính lên bề mặt của kim loại trong lĩnh
vực mạ điện hoặc làm tác nhân ức chế quá trình ăn mòn, phá huỷ bề mặt kim loại
trong thực tế
Ngày nay, hàng năm có hàng trăm công trình nghiên cứu hoạt tính sinh học,
kể cả hoạt tính chống ung thư của các phức chất thiosemicacbazon được đăng trên
các tạp chí Hóa học, Dược học, Y sinh học v.v như Polyhedron, Inorganica
Chimica Acta, Inorganic Biochemistry, European Journal of Medicinal Chemistry,
Toxicology and Applied Pharmacology, Bioinorganic & Medicinal Chemistry,
Journal of Inorganic Biochemistry v.v
Các công trình nghiên cứu hiện nay tập trung chủ yếu vào việc tổng hợp mới
các thiosemicacbazon và phức chất của chúng với các ion kim loại, nghiên cứu cấu
tạo của các phức chất tạo thành bằng các phương pháp khác nhau và khảo sát hoạt
tính sinh học của chúng. Mục tiêu của các nghiên cứu này là tìm kiếm các hợp chất
có hoạt tính sinh học cao, đồng thời đáp ứng tốt nhất các yêu cầu sinh - y học khác



2

như không độc, không gây hiệu ứng phụ để dùng làm thuốc chữa bệnh cho người và
vật nuôi v.v Ngoài ra, nhiều nhà khoa học còn hy vọng rằng khi số lượng đủ lớn
các thiosemicacbazon khác nhau và phức chất của chúng được tổng hợp và thử hoạt
tính sinh học có thể cho phép rút ra những kết luận xác đáng về quan hệ cấu tạo -
hoạt tính sinh học của các hợp chất loại này. Từ đó tiến tới việc thiết kế, tổng hợp
định hướng các hợp chất có hoạt tính sinh học mong muốn.
Xuất phát từ những lí do trên, chúng tôi chọn đề tài:
“Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của các phức chất

Pd(II), Ni(II) với một số dẫn xuất thiosemicacbazon”
Bản luận án tập trung giải quyết những vấn đề sau:
- Tổng hợp một số phối tử là thiosemicacbazon không và có nhóm thế no (metyl),
không no (allyl) hay thơm (phenyl) ở vị trí N(4) với các hợp chất cacbonyl khác
nhau là axit pyruvic, benzanđehit và axetophenon.
- Tổng hợp các phức chất của các phối tử trên với Pd(II) và Ni(II) là hai kim loại
thuộc nhóm VIIIB, cùng nhóm với platin. Phân tích hàm lượng kim loại trong các
phức chất.
- Nghiên cứu các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp phổ hấp thụ hồng
ngoại, phổ khối lượng, phổ cộng hưởng từ hạt nhân
1
H và
13
C để xác định công thức
phân tử, cách phối trí của các phối tử và công thức cấu tạo của các phức chất.
- Thử khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, khả năng ức chế sự phát triển của tế bào
ung thư và khả năng gây độc với tế bào thường của các phối tử và phức chất nhằm
tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, ít độc hại, có thể dùng làm đối
tượng nghiên cứu tiếp theo trong y và dược học.
Chúng tôi cũng hy vọng rằng những kết quả thu được sẽ đóng góp một phần
nhỏ dữ liệu cho lĩnh vực nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazon và lĩnh vực
nghiên cứu mối quan hệ giữa cấu tạo và hoạt tính sinh học của các hợp chất loại
này.



3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. THIOSEMICACBAZIT VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ

1.1.1. Thiosemicacbazit và thiosemicacbazon

Thiosemicacbazit là chất kết tinh màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 181-183
o
C,
có công thức cấu tạo:
a
c
b
d
(1)
(2)
(4)
MËt ®é ®iÖn tÝch
a=118.8
b=119.7
c=121.5
d=122.5
N = -0.051
N = 0.026
C = -0.154
N = 0.138
S = -0.306
(1)
(2)
(4)
o
o
o
o

Gãc liªn kÕt
S
NH
C
NH
2
NH
2

Trong đó các nguyên tử N
(1)
, N
(2)
, N
(4)
, C, S nằm trên cùng một mặt phẳng. Ở
trạng thái rắn, nguyên tử S nằm ở vị trí trans so với nhóm NH
2
[1, tr. 10], [23]. Khi
thay thế một nguyên tử hiđro của nhóm N
(4)
H
2
bằng các gốc hiđrocacbon ta thu
được các dẫn xuất của thiosemicacbazit. Ví dụ như: N(4)-metyl thiosemicacbazit,
N(4)-allyl thiosemicacbazit, N(4)-phenyl thiosemicacbazit…
Thiosemicacbazit hay các dẫn xuất của nó ngưng tụ với các hợp chất
cacbonyl sẽ tạo thành các hợp chất thiosemicacbazon theo sơ đồ:

(a)

(b)

Sơ ñồ 1.1. Cơ chế của phản ứng ngưng tụ tạo thành thiosemicacbazon trong trường
hợp cộng bình thường (a) và trong môi trường axit (b)




4

Phản ứng này xảy ra trong môi trường axit, theo cơ chế A
N
. Trong hai nhóm
NH
2
của phân tử thiosemicacbazit, chỉ có nguyên tử N
(1)
là mang điện tích âm nên
chỉ có nhóm N
(1)
H
2
tham gia ngưng tụ với hợp chất cacbonyl. Phản ứng này dễ xảy
ra đến mức thường được ứng dụng để nhận biết và phát hiện các hợp chất cacbonyl
[5].
1.1.2. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các thiosemicacbazon
Jensen là người đầu tiên tổng hợp và nghiên cứu các phức chất của
thiosemicacbazit [1, tr. 13 - 14]. Ông đã tổng hợp, nghiên cứu phức chất của

thiosemicacbazit với đồng(II), niken(II), coban(II) và đã chứng minh rằng trong các
hợp chất này, thiosemicacbazit phối trí hai càng qua nguyên tử lưu huỳnh và nitơ
của nhóm hiđrazin (N
(1)
H
2
). Trong quá trình tạo phức phân tử thiosemicacbazit có
sự chuyển từ cấu hình trans sang cấu hình cis, đồng thời xảy ra sự di chuyển nguyên
tử H từ nhóm imin sang nguyên tử lưu huỳnh và nguyên tử H này bị thay thế bởi
kim loại. Sự tạo phức xảy ra theo sơ đồ:


Sơ ñồ 1.2. Sự tạo phức của thiosemicacbazit
Sau công trình của Jensen, nhiều tác giả khác cũng đã đưa ra kết quả nghiên
cứu của mình về sự tạo phức của thiosemicacbazit với kim loại chuyển tiếp. Khi
nghiên cứu phức chất của thiosemicacbazit với niken(II) và kẽm(II) bằng phương
pháp từ hoá, phương pháp phổ hấp thụ electron, phổ hấp thụ hồng ngoại các tác
giả [25], [28], [100] cũng đưa ra kết luận liên kết giữa phân tử thiosemicacbazit với
ion kim loại được thực hiện trực tiếp qua nguyên tử S và nguyên tử N - hiđrazin
cấu hình dạng trans cấu hình dạng cis
Phức dạng cis
Phức dạng trans



5

(N
(1)
), đồng thời trong phức chất, phân tử thiosemicacbazit tồn tại ở cấu hình cis.

Kết luận này cũng được khẳng định khi các tác giả nghiên cứu phức của niken(II),
palađi(II) và platin(II) với thiosemicacbazit [23], [25], [106], [123]. Chẳng hạn,
trong phức chất Ni(th)
2
(H
2
O)
2
(NO
3
)
2
(th:thiosemicacbazit), thiosemicacbazit tạo
liên kết phối trí với ion kim loại qua hai nguyên tử cho là N, S và phức chất này có
cấu hình bát diện [23]. Trong đa số các trường hợp, thiosemicacbazit tồn tại ở cấu
hình cis và đóng vai trò như một phối tử hai càng [23], [25]. Tuy nhiên, trong một
số trường hợp, do khó khăn về hoá lập thể, thiosemicacbazit đóng vai trò như một
phối tử một càng và giữ nguyên cấu hình trans, khi đó liên kết được thực hiện qua
nguyên tử S. Một số ví dụ điển hình về kiểu phối trí này là phức của
thiosemicacbazit với Ag(I), Cu(II), Fe(II) hay Co(II) [8], [24], [68], [114].
Tóm lại, thiosemicacbazit thường có xu hướng thể hiện dung lượng phối trí
bằng hai và liên kết được thực hiện qua nguyên tử S và N của nhóm hiđrazin. Để
thực hiện sự phối trí kiểu này cần phải tiêu tốn năng lượng cho quá trình chuyển
phân tử từ cấu hình trans sang cấu hình cis và di chuyển nguyên tử H từ N
(2)
sang
nguyên tử S. Năng lượng này được bù trừ bởi năng lượng dư ra do việc tạo thêm
một liên kết và hiệu ứng đóng vòng [1, tr. 13].
Phức chất của các thiosemicacbazon dành được sự quan tâm chú ý nhiều từ
khi Domagk phát hiện ra hoạt tính sinh học mạnh mẽ của một số thiosemicacbazon.

Do sự đa dạng của các hợp chất cacbonyl làm cho các phức chất thiosemicacbazon
trở nên phong phú cả về số lượng và tính chất. Tuỳ thuộc vào số lượng nhóm cho
electron có trong phân tử mà các thiosemicacbazon có thể là phối tử 2 càng, 3 càng
hay 4 càng [39], [56], [63], [75], [79], [91], [113] Cũng như thiosemicacbazit, các
thiosemicacbazon có khuynh hướng thể hiện dung lượng phối trí cực đại. Nếu phần
hợp chất cacbonyl không chứa thêm những nguyên tử cho electron khác thì liên kết giữa
phối tử và ion kim loại được thực hiện qua các nguyên tử cho là N
(1)
, S của phần khung
thiosemicacbazit và lúc đó thiosemicacbazon là phối tử hai càng [4, tr. 7 - 8], [7, tr 50 -
55], [26], [44], [97], [110], [119]. Sự tạo phức xảy ra theo sơ đồ:



6


dạng thion dạng thiol tạo phức
Sơ ñồ 1.3. Mô hình tạo phức của thiosemicacbazon hai càng

Cấu tạo của một số phức chất với thiosemicacbazon hai càng đã được đưa ra
trong các công trình [4, tr. 45 - 94],
[7, tr 56 - 142], [46], [53], [97] và sau đây là hai
ví dụ:
N
N
S
S
NH
O

C
H
N
NS
S
NH
Pt
O
C
H


Phức chất của Pt(II) với N(4)-phenyl
thiosemicacbazon furanđehit

Phức chất của Cu(II) với
thiosemicacbazon axetophenon

Hình 1.1. Một số phức chất của thiosemicacbazon hai càng

Đôi khi, do khó khăn về mặt
lập thể mà thiosemicacbazon vẫn tồn
tại ở dạng thion trong phức chất. Tác
giả [88] đã nghiên cứu và đưa ra
công thức cấu tạo của phức chất giữa
các dẫn xuất N(4) của
thiosemicacbazon 5-nitrothiophen-2-
cacboxanđehit với Pd(II). Trong đó,
cả N
(1)

và S đều tham gia phối trí với Pd(II) như công thức đưa ra trong hình trên.
Nếu ở phần hợp chất cacbonyl có thêm nguyên tử có khả năng tham gia phối
trí (D) và nguyên tử này được nối với nguyên tử N-hiđrazin (N
(1)
) qua hai hay ba

Phức chất của p-toluđin thiosemicacbazon 5-
nitrophen-2-cacboxanđehit với Pd(II)



7

nguyên tử trung gian thì khi tạo phức phối tử này thường là ba càng với bộ nguyên
tử cho là D, N
(1)
, S như trong Sơ đồ 1.4.
N
N
S
N H
2
M
D
a)

hoặc
N
N
S

N H
2
H
M
D
a')

Sơ ñồ 1.4. Mô hình tạo phức của thiosemicacbazon ba càng
Một số phối tử loại này là các thiosemicacbazon của axit pyruvic, 2-hyđroxy
axetophenon, pyriđin-2-cacbanđehit, 1,2-naphthoquinon Trong các phức chất với
Cu
2+
, Co
2+
, Ni
2+
, Pt
2+
các phối tử loại này tạo liên kết qua bộ nguyên tử cho là O,
S, N
(1)
cùng với sự hình thành vòng 4, 5 hoặc 6 cạnh [12], [21], [51], [73], [78],
[79], [80], [92].


Phức chất của Pd(II) với thiosemicacbazon
1,2-naphthoquinon

Phức chất của Cu(II) với
thiosemicacbazon 1-metyl isatin

Hình 1.2. Một số phức chất của thiosemicacbazon ba càng
Các thiosemicacbazon bốn càng có thể được điều chế bằng cách ngưng tụ hai
phân tử thiosemicacbazit với một phân tử hợp chất đicacbonyl như Sơ đồ 1.5.

Sơ ñồ 1.5. Sự hình thành thiosemicacbazon 4 càng.



8

Các phối tử 4 càng loại này có bộ nguyên tử cho N, N, S, S, có cấu tạo
phẳng, và do đó chúng chiếm bốn vị trí trên mặt phẳng xích đạo của phức chất tạo
thành [15], [41]. Nếu phần cacbonyl cũng chứa nguyên tử cho thì thiosemicacbazon
tạo thành có thể là phối tử 5 càng. Tác giả [115] đã tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo
phức chất giữa Mn(II) với bis(N(4)-phenyl thiosemicacbazon) 2,6- điaxetylpyriđin
bằng các phương pháp phổ hấp thụ electron, phổ hấp thụ hồng ngoại, EPR… và đã
chỉ ra phức chất được hình thành với bộ nguyên tử cho là N, N, S, S và một nguyên
tử N trong vòng pyriđin với công thức cấu tạo như Hình 1.3.


Phức chất của Pd (II) với
Bis(thiosemicacbazon) benzil

Phức chất của Mn(II) với bis(N(4)-phenyl
thiosemicacbazon)-2,6 –điaxetylpyriđin
Hình 1.3. Phức chất của thiosemicacbazon 4 càng và 5 càng
Cũng giống như thiosemicacbazit, trong một số ít trường hợp các
thiosemicacbazon cũng có thể đóng vai trò là phối tử 1 càng với nguyên tử cho là
N

(1)
hay S [72], [74], [78], [81], [86]. Chẳng hạn:


Phức chất của Cu(II) với N(4)-phenyl
thiosemicacbazon 2 –benzoylpyriđin

Phức chất của Pd(II) với N(4)-etyl
thiosemicacbazon 2-hyđroxiaxetophenon

Hình 1.4. Phức chất của thiosemicacbazon một càng



9

Như vậy, khi tạo phức với các ion kim loại, các thiosemicacbazon có xu
hướng thể hiện dung lượng phối trí cực đại và đóng vai trò là phối tử 2 càng hay 3,
4, 5 càng, tạo nên các phức chất chứa vòng 4, 5 hay 6… cạnh. Chính sự đa dạng về
kiểu phối trí mà các phức chất của thiosemicacbazit và thiosemicacbazon luôn luôn
dành được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trong và ngoài nước. Hiện nay,
người ta tập trung vào nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo, cũng như các ứng dụng của
thiosemicacbazon và phức chất của chúng với các dẫn xuất thế có bản chất khác
nhau ở nguyên tử N(4) như metyl, etyl, allyl và phenyl… [13], [32], [39], [82], [89],
[90], [104] của các hợp chất cacbonyl khác nhau với mong muốn tìm được nhiều
tính chất quí báu, nhất là hoạt tính sinh học để ứng dụng trong cuộc sống.
1.2. MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA THIOSEMICACBAZON VÀ PHỨC CHẤT
CỦA CHÚNG
Các phức chất của kim loại chuyển tiếp với thiosemicacbazon được quan tâm
rất nhiều không chỉ với ý nghĩa khoa học mà còn vì ở các hợp chất này còn tiềm ẩn

nhiều khả năng ứng dụng trong các lĩnh vực khác nhau. Người ta đặc biệt chú ý tới
khả năng ứng dụng của thiosemicacbazon và phức chất của chúng với kim loại
chuyển tiếp vào lĩnh vực y, dược học do hoạt tính sinh học cao của chúng [9], [10],
[35], [54], [60], [66], [83]. Những nghiên cứu trên lĩnh vực này một mặt nhằm tìm
kiếm các chất có khả năng sử dụng làm thuốc chữa bệnh cho người và gia súc, mặt
khác còn nhằm tìm hiểu cơ chế tác dụng diệt khuẩn, diệt nấm của chúng, từ đó có
thể biết được mối quan hệ cấu tạo - hoạt tính sinh học để tiến tới thiết kế tổng, hợp
định hướng các hợp chất có hoạt tính sinh học như mong muốn trên cơ sở
thiosemicacbazon.
Hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon được phát hiện đầu tiên bởi
Domagk [1, tr. 13 - 14]. Khi nghiên cứu các hợp chất thiosemicacbazon, ông đã
nhận thấy một số hợp chất thiosemicacbazon có hoạt tính kháng khuẩn. Sau phát
hiện của Domagk, hàng loạt tác giả khác cũng đưa ra kết quả nghiên cứu của mình
về hoạt tính sinh học của thiosemicacbazit, thiosemicacbazon cũng như phức chất
của chúng [13], [14], [30], [96]. Nhiều tác giả cho rằng tất cả các thiosemicacbazon



10

của dẫn xuất thế ở vị trí para của benzanđehit đều có khả năng diệt vi trùng lao.
Trong đó p-axetaminobenzanđehit thiosemicacbazon (thiacetazon - TB1) được xem
là thuốc để chữa bệnh lao rất hiệu nghiệm [1, tr. 31].

Ngoài TB1, các thiosemicacbazon của pyriđin-3, N(4)-etyl sunfobenzanđehit
(TB3) và pyriđin, cũng đang được sử dụng trong y học chữa bệnh lao.
Thiosemicacbazon isatin được dùng để chữa bệnh cúm, đậu mùa và làm
thuốc sát trùng. Thiosemicacbazon của monoguanyl hiđrazon có khả năng diệt
khuẩn gam dương. Phức chất của thiosemicacbazit với các muối clorua của mangan,
niken, coban đặc biệt là kẽm được dùng làm thuốc chống thương hàn, kiết lị, các

bệnh đường ruột và diệt nấm [1, tr. 31 - 32].
Hoạt tính sinh học của các thiosemicacbazon và phức chất của chúng được
quan tâm nhiều còn do chúng có khả năng ức chế sự phát triển của các tế bào ung
thư [19], [32], [34], [36], [37], [52], [97], [102], [109]. Các tác giả [96] đã nghiên
cứu hoạt tính chống ung thư của một số thiosemicacbazon: thiosemicacbazon 1-
benzoyl isoquinolin, thiosemicacbazon 2-benzoyl pyriđin, thiosemicacbazon
papaveranđin, N(4)-phenyl thiosemicacbazon 2-benzoyl pyriđin, N(4)-phenyl
thiosemicacbazon 2-fomyl quinolin, thiosemicacbazon 2-benzoyl quinolin trên các
dòng tế bào gây bệnh HuCCA-1, Hep-G
2
(dòng tế bào gây ung thư gan) và A549
(dòng tế bào gây ung thư phổi) và MOLT-3 (dòng tế bào gây ung thư bạch cầu).
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các thiosemicacbazon được nghiên cứu đều có hoạt
tính ức chế với các dòng tế bào ung thư đem thử. Trong đó hoạt tính chống lại dòng
tế bào MOLT-3 của thiosemicacbazon isoquinolin mạnh gấp 30 lần so với
thiosemicacbazon papaveralđin, nhóm thế metoxy đã làm giảm tác dụng gây độc tế
bào. Thiosemicarbazon 2-benzoyl

pyriđin có hoạt tính cao hơn so với
thiosemicarbazon isoquinolin. Trong số các chất được nghiên cứu thì N(4)
-
phenyl
thiosemicacbazon
2-
benzoylpyriđin có hoạt tính mạnh nhất, giá trị IC
50
lần lượt với
các dòng ung thư HuCCA-1, HepG2, A549 và MOLT-3 là 0,03; 4,75; 0,04 và 0,004

11

µg/ml . Hoạt tính ức chế của các chất này cao hơn của chất so sánh là Doxorubixin
trên hai dòng tế bào: HuCCA-1 và A549. Nhóm tác giả này cũng đã nghiên cứu và
chỉ ra rằng thiosemicacbazon 2-benzoyl pyriđin có tính chống lại dòng vi khuẩn gây
bệnh sốt rét, giá trị IC
50
từ 10
-7
đến 10
-6
M, trong khi các thiosemicacbazon quinolin
cũng có hoạt tính tương tự, IC
50
từ 10
-6
đến 10
-5
M. Thiosemicacbazon
papaveranđin, thiosemicacbazon 1-benzoyl isoquinolin và N(4)-phenyl
thiosemicacbazon 2-fomyl quinolin đã được chứng minh có thể dùng làm thuốc
chống sốt rét với IC
50
khoảng 10
-5
M.
Nhiều nghiên cứu hoạt tính sinh học của các phối tử và phức chất
thiosemicacbazon đã được nghiên cứu [35], [38], [69], [100], [101]. Các tác giả
[14], [30], [81], [82] đã nghiên cứu hoạt tính sinh học của các phức chất của Pd(II),

Sb(III), Fe(III) và Cu(II) với thiosemicacbazon 2-benzoyl pyriđin (L
1
), N(4)-metyl
thiosemicacbazon 2-benzoyl pyriđin (L
2
), N(4)-phenyl thiosemicacbazon 2-benzoyl
pyriđin (L
3
) trên dòng tế bào gây bệnh bạch cầu ở người (HL - 60). Kết quả cho
thấy hoạt tính sinh học của phức Sb(III) với phối tử L
2
, L
3
cao hơn đáng kể so với
các phối tử tương ứng. Kết quả nghiên cứu với phức Pd(II) và phối tử cho thấy cả
phối tử và phức chất Pd(II) đều có khả năng chống lại các dòng tế bào ung thư ở
người như MCF - 7 (dòng tế bào gây ung thư vú ở người), TK - 10 (dòng tế bào gây
ung thư thận ở người), UACC - 62 (khối u ác tính ở người), trong số các phức chất
đó thì phức của palađi với N(4)-phenyl thiosemicacbazon 2-benzoyl pyriđin có giá
trị GI
50
(nồng độ ức chế tế bào phát triển một nửa) thấp nhất trong 3 dòng tế bào mà
các tác giả đã nghiên cứu. Giá trị GI
50
của phức chất Pd(II) với các phối tử L
1
, L
2
và
L

3
lần lượt là 6,4; 24,3 và 22,2 µM.
Tác giả [58], [126] đã nghiên cứu khả năng chống lại tế bào ung thư vú MCF
- 7 với thiosemicacbazon 1,2-naphthoquinon-2 (NQTS) và các phức chất của chúng
với Cu(II), Pd(II) và Ni(II) ở các nồng độ thử khác nhau theo phương pháp điện di.
Kết quả cho thấy các phức chất đều có khả năng gây độc với dòng tế bào đem thử,
với giá trị IC
50
nằm trong khoảng từ 2 đến 14 µM. Trong số đó thì phức Ni(II) thể
hiện hoạt tính sinh học mạnh nhất, IC
50
= 2,25 µM.