Cơ chế, quy luật và vận tốc của các phản ứng thế thân hạch trên carbon carboxyl

6.2. Cơ chế, quy luật và vận tốc của các phản ứng thế thân hạch trên Carbon
carboxyl
Khi một chất thân thân hạch là nguyên tử dị tố tác kích vào carbon của nhóm
carboxyl, phản ứng S
N
xảy ra làm chuyển đổi các dẫn xuất của acid carboxylic thành các
dẫn xuất của acid carboxylic khác, hoặc chuyển đổi các dẫn xuất của acid carbonic thành
các dẫn xuất acid carbonic khác. Khi hợp chất cơ kim được sử dụng như chất thân hạch,
phản ứng S
N
trên carbon cacboxyl làm cho nó có thể tổng hợp aldehyde (từ dẫn xuất của
acid formic), ketone (từ dẫn xuất của acid carboxylic bậc cao), hoặc (từ các dẫn xuất của
acid carbonic) trong trường hợp là dẫn xuất của acid carboxylic. Tương tự như vậy, khi sử
dụng hydride như một tác nhân thân hạch, phản ứng S
N
trên carbon carboxyl cho phép
chuyển đổi các dẫn xuất của acid carboxylic thành aldehyde.
6.2. Mechanisms, Rate Laws, and Rate of Nucleophilic Substitution Reactions on the
Carboxyl Carbon
When a nucleophile containing a hetero atom attacks at a carboxyl carbon, S
N
reactions occur that convert carboxylic acid derivatives to other carboxylic acid
derivatives, or that convert carbonic acid derivatives to other carbonic acid derivatives.
When an organometallic compound is used as the nucleophile, S
N
reactions at the
carboxyl carbon make it possible to synthesize aldehydes (from derivatives of formic
acid), ketones (from derivatives of higher carboxylic acids), or―starting from carbonic
acid derivatives―in some cases carboxylic acid derivatives. Similarly, when using a
hydride transfer agent as the nucleophile, S
N

reactions at a carboxyl carbon allow the
conversion of carboxylic acid derivatives into aldehydes.
Từ góc độ của chất thân hạch, các phản ứng thế thân hạch

này như là sự acyl hóa.
Mục 6.2 mô tả các dẫn xuất acid thể hiện sự acyl hóa nhanh được xem như là “tác nhân
acyl hóa mạnh” và khi sự acyl hóa xảy ra chậm thì chúng được xem như là “tác nhân acyl
hóa yếu”, và tại sao điều này là như thế. Do bởi sự quan trọng trong quá trình tổng hợp
của chúng, chúng tôi sẽ phân tích chi tiết sự acyl hóa với các dẫn xuất acid carboxylic.
Bằng cách nghiên cứu các nguyên tắc trong các trường hợp, bạn có thể dễ dàng thấy được
khả năng acyl hóa của các dẫn xuất acid carbonic.
From the perspective of the nucleophiles, these S
N
reactions constitute acylations.
Section 6.2 describes which acid derivatives perform such acylations rapidly as “good
acylating agents” and which ones undergo them only slowly as “poor acylating agents”,
and why this is so. Because of their greater synthetic importance, we will examine
thoroughly only the acylations with carboxylic acid derivatives. Using the principles
learned in this context, you can easily derive the acylating abilities of carbonic acid
derivatives.
6.2.1 Cơ chế và những quy luật tỷ lệ của các phản ứng S
N
trên Carbon carboxyl
Hầu hết các phản ứng S
N
của các acid carboxylic và các dẫn xuất của chúng xảy ra
theo một trong ba cơ chế (Hình 6.2, 6.4, và 6.5). Nguyên tắc chung cho tất cả các cơ chế,
trước khi chất thân hạch liên kết với carbon của nhóm carboxyl là phải tạo ra được chất
trung gian. Trong chất trung gian này, carbon bị tấn công được thế bốn lần và ở dạng tứ
diện. Trạng thái này được gọi là chất trung gian tứ diện (trong các phương trình được viết

tắt là “Tet. Intermed.”). Tuỳ theo tính chất của tác chất, các chất trung gian tứ diện có thể
được mang điện âm, không mang điện, hoặc thậm chí mang điện dương.
6.2.1 Mechanism and Rate Laws of S
N
Reactions on the Carboxyl Carbon
Most S
N
reactions of carboxylic acids and their derivatives follow one of three
mechanisms (Figures 6.2, 6.4, and 6.5). A key intermediate common to all of them is the
species in which the nucleophile is linked with the former carboxyl carbon for the first
time. In this intermediate, the attacked carbon atom is tetrasubstituted and thus
tetrahedrally coordinated. This species is therefore referred to as the tetrahedral
intermediate (abbreviated as “Tet. Intermed.” in the following equations). Depending on
the nature of the reaction partners, the tetrahedral intermediate can be negatively charged,
neutral, or even positively charged.
Chất trung gian tứ diện là chất có năng lượng cao. Do đó, điện tích của nó tồn tại
độc lập và cũng độc lập với cơ chế hình thành, nó được hình thành thông qua trạng thái
chuyển tiếp, chậm hoặc nhanh. Cả hai tính chất này tuân theo Định đề Hammond. Cho dù
trạng thái chuyển tiếp của sự hình thành các chất trung gian tứ diện có năng lượng cao
hay thấp hơn so với năng lượng của trạng thái chuyển tiếp trong phản ứng tiếp theo của
nó hay không thì điều đó cũng cho phép chúng ta xác định liệu chất trung gian tứ diện này
được hình thành trong một phản ứng thuận nghịch hay bất thuận nghịch tương ứng. Tuy
nhiên, trong bất kỳ trường hợp nào, chất trung gian tứ diện cũng là chất chuyển tiếp của
các bước xác định vận tốc của phần lớn các phản ứng thế thân hạch ở carbon carboxyl.
Trong các phần sau chúng tôi sẽ chứng minh điều này bằng các phân tích động học của
các cơ chế thay thế quan trọng nhất.
The tetrahedral intermediate is a high-energy intermediate. Therefore,
independently of its charge and also independently of the detailed formation mechanism,
it is formed via a late transition state; it also reacts further via an early transition state.
Both properties follow from the Hammond postulate. Whether the transition state of the

formation of the tetrahedral intermediate has a higher or a lower energy than the transition
state of the subsequent reaction of the tetrahedral intermediate determines whether this
intermediate is formed in an irreversible or in a reversible reaction, respectively. Yet, in
any case, the tetrahedral intermediate is a transition state model of the rate-determining
step of the vast majority of S
N
reactions at the carboxyl carbon. In the following sections
we will prove this statement by formal kinetic analyses of the most important substitution
mechanisms.
Các phản ứng thế thân hạch trên Carbon carboxyl trong môi trường không
acid
Hình 6.2 cho thấy cơ chế tiêu chuẩn của các phản ứng thay thế được thực hiện trên
các dẫn xuất acid carboxylic trong dung dịch trung tính hoặc baz. Chất trung gian tứ diện
(được hình thành trong bước xác định vận tốc) có thể được chuyển đổi sang sản phẩm
thay thế thông qua hai cách khác nhau. Cách ngắn hơn bao gồm một bước: nhóm rời X
được tách ra với hằng số vận tốc k
elim
. Bằng cách này, sản phẩm thế được hình thành trong
tổng số hai bước. Cách dài hơn với cùng một sản phẩm thế được thực hiện khi chất trung
gian tứ diện bị proton hóa. Phụ thuộc vào điều này xảy ra ở mức nào, theo Phương trình
6.1, theo giá trị pH và hằng số cân bằng K
eq
thể hiện tại Hình 6.2:
S
N
Reactions on the Carboxyl Carbon in Nonacidic Protic Media
Figure 6.2 shows the standard mechanism of substitution reactions carried out on
carboxylic acid derivatives in neutral or basic solutions. The tetrahedral intermediate―
formed in the rate-determining step―can be converted to the substitution product via two
different routes. The shorter route consists of a single step: the leaving group X is

eliminated with a rate constant k
elim
. In this way the substitution product is formed in a
total of two steps. The longer route to the same substitution product is realized when the
tetrahedral intermediate is protonated. To what extent this occurs depends, according to
Equation 6.1, on the pH value and on the equilibrium constant K
eq
defined in Figure 6.2:
[Protonated Tet.Intermed.] = [Tet. Intermed.] · K
eq
· 10
–pH
(6.1)
Chất trung gian tứ diện được proton hóa có thể tách nhóm rời X với hằng số k
'
elim
.
Sau đó, proton bị loại bỏ. Qua đó, sản phẩm thay thế được hình thành trong tổng số bốn
bước.
The protonated tetrahedral intermediate can eject the leaving group X with a rate
constant k′
elim
. Subsequently, a proton is eliminated. Thereby, the substitution product is
formed in a total of four steps.
Diễn biến nào trong Hình 6.2 ưu tiên chuyển đổi chất trung gian tứ diện thành sản
phẩm thay thế? Câu trả lời gần đúng cho câu hỏi này là nếu một cân bằng giữa chất trung
gian tứ diện tích điện âm và chất trung gian tứ diện trung tính được thiết lập và nếu các
hằng số cân bằng này lớn hơn nhiều so với hằng số k
elim
và k

'
elim
của các phản ứng của chất
trung gian tương ứng để cung cấp cho sản phẩm thay thế. Trong điều kiện đó, chúng ta
có:
Which of the competing routes in Figure 6.2 preferentially converts the tetrahedral
intermediate to the substitution product? An approximate answer to this question is
possible if an equilibrium between the negatively charged and the neutral tetrahedral
intermediate is established and if the rate constants of this equilibration are much greater
than the rate constants k
elim
and k
'
elim
of the reactions of the respective intermediates to give
the substitution product. Under these conditions we have:
Intermed.] [Tet.
d
]product d[S
elim
step-twoN
k
t
=
(6.2)
Intermed.] Tet. d[Protonate
d
]product d[S
'
elim

step-fourN
k
t
=
(6.3)
Các chỉ số “hai bước” và “bốn bước” trong Phương trình 6.2 và 6.3, tương ứng, đại
diện cho sự hình thành sản phẩm thông qua cách hai và bốn bước của cơ chế trong Hình
6.2. Nếu chia Phương trình 6.2 cho Phương trình 6.3 và sau đó tích hợp lại, ta có:
The subscripts “two-step” and “four-step” in Equations 6.2 and 6.3, respectively,
refer to the rates of product formation via the two-and four-step routes of the mechanism
in Figure 6.2. If one divides Equation 6.2 by Equation 6.3 and integrates subsequently,
one obtains:
eq
pH
'
elim
elim
step-fourN
step-twoN
10

product S Yield
product S Yield
Kk
k
⋅=
(6.4)
Phương trình 6.4 cho thấy: trong các dung dịch baz mạnh, các sản phẩm thế thân
hạch có thể được hình thành từ các dẫn xuất acid carboxylic theo hai bước. Một ví dụ về
phản ứng như vậy là phản ứng xà phòng hóa PhC(═O)OEt + KOH → PhC(═O)O

–
K
+
+
EtOH. Tuy nhiên, trong các dung dịch trung tính, giải pháp bốn bước để tạo sản phẩm thế
thân hạch nên được ưu tiên. Một ví dụ của loại phản ứng này là phản ứng thế amino:
PhC(═O)OEt + NHMe
2
→ PhC(═O)NMe
2
+ EtOH.
Equation 6.4 shows the following: in strongly basic solutions, S
N
products can be
produced from carboxylic acid derivatives in two steps. An example of such a reaction is
the saponification PhC(═O)OEt + KOH → PhC(═O)O
–
K
+
+ EtOH. However, in
approximately neutral solutions the four-step path to the S
N
product should predominate.
An example of this type of reaction is the aminolysis PhC(═O)OEt + NHMe
2
→
PhC(═O)NMe
2
+ EtOH.
Cuối cùng chúng tôi muốn kiểm tra động học của hai bước acyl hóa theo cơ chế

trong Hình 6.2. Chúng ta phải phân biệt giữa hai trường hợp. Được đề nghị rằng chất
trung gian tứ diện hình thành một cách bất thuận nghịch và là kết quả trong bước xác định
vận tốc, từ Phương trình 6.5 ta đưa ra công thức tính vận tốc cho sự hình thành sản phẩm
S
N
.
Finally we want to examine the kinetics of two-step acylations according to the
mechanism in Figure 6.2. We must distinguish between two cases. Provided that the
tetrahedral intermediate forms irreversibly and consequently in the rate-determining step,
a rate law for the formation of the S
N
product (Equation 6.7) is obtained from Equation
6.5.
=
td
Intermed] d[Tet.
k
add
[─C(═O)X][Nu ] − k
elim
[Tet. Intermed.]
= 0 (because of the steady-state approximation) (6.5)
k
elim
[Tet. Intermed.] = k
add
[─C(═O)X][Nu ] (6.6)
Inserting Equation 6.6 in Equation 6.2
=
td

product] d[S
N
k
add
[─C(═O)X][Nu ] (6.7)
Ngược lại, Phương trình 6.8 – 6.10 xác định sự hình thành sản phẩm của một quá
trình acyl hóa bằng cách thực hiện hai bước. Trong Hình 6.3 giả định rằng chất trung gian
tứ diện được hình thành thuận nghịch. Điều đáng quan tâm, nó không quan trọng việc
hình thành chất trung gian tứ diện (k
retro
< k
elim
) trong bước xác định hay phản ứng tiếp
theo (sau đó k
retro
> k
elim
).
In contrast, Equations 6.8–6.10 serve to derive the rate of product formation for an
acylation by the two-step route in Figure 6.3 assuming that the tetrahedral intermediate is
formed reversibly. Interestingly, it does not matter whether in the ratedetermining step the
tetrahedral intermediate is formed (k
retro
< k
elim
) or reacts further (then k
retro
> k
elim
).

=
td
Intermed] d[Tet.
k
add
[─C(═O)X][Nu ] − k
retro
[Tet. Intermed.] − k
elim
[Tet. Intermed.]
= 0 (because of the steady-state approximation) (6.8)
[Tet. Intermed.] =
elimretro
add
kk
k
+
[─C(═O)X][Nu ] (6.9)
Inserting Equation 6.9 in Equation 6.2
=
td
product] d[S
N
k
add
elimretro
/1
1
kk+
[─C(═O)X][Nu ] (6.10)

Phương trình 6.7 và 6.10 không thể phân biệt trong thí nghiệm động học vì quy
luật vận tốc sẽ có dạng sau đây trong cả hai trường hợp:
Equations 6.7 and 6.10 are indistinguishable in the kinetic experiment because the
experimental rate law would have the following form in both cases:
=
td
product] d[S
N
const. [─C(═O)X][Nu ] (6.11)
Điều này có nghĩa là từ việc phân tích động học người ta chỉ có thể kết luận rằng
sản phẩm thế thân hạch được tạo thành trong một phản ứng hai phân tử. Người ta không
có thông tin về việc chất trung gian tứ diện hình thành một cách thuận nghịch hoặc bất
thuận nghịch hay không.
This means that from the kinetic analysis one could conclude only that the S
N
product is produced in a bimolecular reaction. One has no information as to whether the
tetrahedral intermediate forms irreversibly or reversibly.
Người ta quan tâm gì về vấn đề thuận nghịch hay bất thuận nghịch của quá trình
hình thành chất trung gian tứ diện trong Hình 6.2? Trả lời câu hỏi này là tương ứng với tỷ
lệ đã biết trong đó chất trung gian tứ diện đẩy nhóm X (với hằng số k
elim
) hoặc các chất
thân hạch (với hằng số k
retro
). Kết quả của sự cạnh tranh này phụ thuộc vào việc nhóm X
hoặc chất thân hạch có mạnh hơn nhóm tách hay không. Khi X là nhóm tách mạnh, chất
trung gian tứ diện do đó dự kiến sẽ hình thành bất thuận nghịch. Điều này được xác định
là đúng cho tất cả các tác nhân acyl hóa. Khi X là một nhóm tách yếu, chất thân hạch có
thể là chất mạnh hơn nên nó phản ứng với tác nhân acyl hóa để cung cấp chất trung gian
tứ diện cho một phản ứng thuận nghịch. Việc thủy phân kiềm của nhóm amide là một

điển hình của loại phản ứng thay thế này. Cuối cùng, khi khả năng tách của X và chất
thân hạch tương đương nhau, hằng số k
retro
và k
elim
cũng tương đương nhau. Khi đó, chất
trung gian tứ diện phân hủy một phần vào tác chất và một phần vào sản phẩm. Một ví dụ
điển hình của loại cơ chế là thủy phân kiềm của este từ acid carboxylic. Trong trường hợp
này, sự thuận nghịch của quá trình hình thành chất trung gian tứ diện đã được chứng minh
bằng cách thực hiện các thủy phân với
18
O trong NaOH (Hình 6.3): Các este không phản
ứng được xác nhận là đã kết hợp với nguyên tử
18
O trong nối đôi C═O.
What does one expect regarding the irreversibility or reversibility of the formation
of the tetrahedral intermediate in Figure 6.2? Answering this question is tantamount to
knowing the ratio in which the tetrahedral intermediate ejects the group X (with the rate
constant k
elim
) or the nucleophile (with the rate constant k
retro
). The outcome of this
competition depends on whether group X or the nucleophile is the better leaving group.
When X is a good leaving group, the tetrahedral intermediate is therefore expected to
form irreversibly. This should be the case for all good acylating agents.When X is a poor
leaving group, the nucleophile may be a better one so that it reacts with the acylating
agent to give the tetrahedral intermediate in a reversible reaction. The alkaline hydrolysis
of amides is an excellent example of this kind of substitution. Finally, when X and the
nucleophile have similar leaving group abilities, k

retro
and k
elim
are of comparable
magnitudes. Then, the tetrahedral intermediate decomposes partly into the starting
materials and partly into the products. A good example of this kind of mechanism is the
alkaline hydrolysis of carboxylic acid esters. In that case, the reversibility of the
formation of the tetrahedral intermediate was proven by performing the hydrolysis with
18
O-labeled NaOH (Figure 6.3):The unreacted ester that was recovered had incorporated
18
O atoms in its C═O double bond.
R C OEt
O
starting material
+
OH
18
k
add
k
retro
R C OEt
O
O H
18
k
elim
R C
O

O H
+
+
18
OH
2
,
-
OH
18
OH
2
-
+
!8
18
R C OEt
O
O H
18
H
18
RCO O
18
OH
2
-
+
!8
OH,

OH,
18
OH
2
-
+
!8
OH,
R C OEt
O
O
18
H
R C
O
O
H
+
18
k
elim
k
add
k
retro
OH
R C
O
+OEt
detectable

18
OEt
OEt
Hình. 6.3. Sự thủy phân kiềm của các este carboxylic theo cơ chế của Hình 6.2: bằng
chứng về sự thuận nghịch của việc hình thành chất trung gian tứ diện. Ví dụ sự thủy
phân kiềm của para-methylbenzoate trong nước, tỷ lệ k
retro
/k
elim
ít nhất là 0,13 (nhưng
chắc chắn không nhiều hơn nữa).
Fig. 6.3. Alkaline hydrolysis of carboxylic esters according to the mechanism of
Figure 6.2: proof of the reversibility of the formation of the tetrahedral
intermediate. In the alkaline hydrolysis of ethyl para-methylbenzoate in H
2
O, for
example, the ratio k
retro
/k
elim
is at least 0.13 (but certainly not much more)
Phản ứng thế thân hạch tại Carbon carboxyl thông qua một chất trung gian
tứ diện bền
Một biến thể của cơ chế thế của Hình 6.2 được thể hiện trong Hình 6.4. Chất trung
gian tứ diện được hình thành trong bước bất thuận nghịch và không tiếp tục phản ứng cho
đến khi nó được đưa vào môi trường acid. Nhìn chung, sản phẩm thay thế được tạo thành
theo cách bốn bước của Hình 6.2. Nhưng ngược với quá trình chuẩn của nó, hai quá trình
tách biệt được thực hiện trong toàn bộ quá trình thế diễn ra: thứ nhất, chất thân hạch phải
được thêm vào; thứ hai, H
3

O
+
phải được thêm vào.
S
N
Reactions at the Carboxyl Carbon via a Stable Tetrahedral Intermediate
A variant of the substitution mechanism of Figure 6.2 is shown in Figure 6.4.The
tetrahedral intermediate is produced in an irreversible step and does not react further until
it is worked up with aqueous acid. Overall, the substitution product is produced according
to the four-step route of Figure 6.2. But in contrast to its standard course, two separate
operations are required for the gross substitution to take place: first, the nucleophile must
be added; second, H
3
O
+
must be added.
C X
O
+
Nu
M
k
add
C X
O
Nu
M
C
O
+

X
Nu
not until
the workup:
+
H
C X
O H
Nu
C
OH
Nu
with or
without acid
catalysis
HX or
X
H
tetrahedral
intermediate
Hình. 6.4. Cơ chế phản ứng thế thân hạch ở carbon carboxyl thông qua một trung
gian tứ diện bền.
Fig. 6.4. Mechanism of S
N
reactions at the carboxyl carbon via a stable tetrahedral
intermediate.
Khả năng phản ứng của các dẫn xuất acid carboxylic với chất thân hạch theo cơ
chế trong Hình 6.4 không thể được đo thông qua tốc độ hình thành của sản phẩm thay thế.
Thay vào đó, sự giảm nồng độ của tác chất được tính toán để đo khả năng phản ứng này.
The reactivity of carboxylic acid derivatives that react with nucleophiles according

to the mechanism in Figure 6.4 cannot be measured via the rate of formation of the
substitution product. Instead, the decrease in the concentration of the starting material
serves as a measure of the reactivity.
=
=
td
O)X]d[-C(
k
add
[─C(═O)X][Nu ] (6.12)
Hầu như tất cả các phản ứng thế trên carbon carboxyl được thực hiện bởi sự hỗ trợ
của các hydrua hoặc những hợp chất cơ kim diễn ra theo cơ chế của Hình 6.4 (xem Mục
6.5).
Almost all substitution reactions on the carboxyl carbon undertaken by hydride
donors or organometallic reagents take place according to the mechanism of Figure 6.4
(cf. Section 6.5).
Các phản ứng S
N
xúc tác Proton trên Carbon carboxyl
Hình 6.5 cho thấy cơ chế quan trọng thứ ba của các phản ứng S
N
trên carbon
carboxyl. Nó liên quan đến phản ứng thế xúc tác proton của chất thân hạch yếu với tác
nhân acyl hóa yếu. Khi tác nhân acyl hóa yếu được proton hóa trong phản ứng cân bằng
nhanh tại nhóm C═O, nó sẽ trở nên linh động hơn, cụ thể là, thành các ion carboxonium.
Thậm chí một lượng xúc tác acid có thể làm tăng phản ứng vì một phần nhỏ ion
carboxonium tạo ra có thể bị tấn công dễ dàng bởi chất thân hạch. Vì sự proton hóa của
tác chất tiếp tục cung cấp một lượng ion carboxonium, dần dần toàn bộ tác nhân acyl hóa
thông qua giai đoạn trung gian này để tạo thành sản phẩm của phản ứng S
N

. Sự ester hóa
bằng xúc tác proton của acid carboxylic hoặc thủy phân trong môi trường acid của các
amide được minh họa cho cơ chế phản ứng thế của Hình 6.5.
Proton-Catalyzed S
N
Reactions on the Carboxyl Carbon
Figure 6.5 shows the third important mechanism of S
N
reactions on the carboxyl
carbon. It relates to proton-catalyzed substitution reactions of weak nucleophiles with
weak acylating agents. When weak acylating agents are protonated in fast equilibrium
reactions at the carboxyl oxygen, they turn into considerably more reactive acylating
agents, namely, into carboxonium ions. Even catalytic amounts of acid can increase the
reaction rate due to this effect because even a small equilibrium fraction of the highly
reactive carboxonium ion can be attacked easily by the nucleophile. Because protonation
of the starting material continues to supply an equilibrium amount of the carboxonium
ion, gradually the entire acylating agent reacts via this intermediate to give the S
N
product.
The proton-catalyzed esterifications of carboxylic acids or the acidic hydrolysis of amides
exemplify the substitution mechanism of Figure 6.5.
C X
O
C X
OH
+
H
k
prot
k

add
k
retro
NuH
+
C X
OH
NuH
tetrahedral
intermediate
k
elim
with or
without acid
catalysis
C
OH
NuH
+
HX
or
X + H
C
O
Nu
- H
Hình. 6.5. Cơ chế của các phản ứng thế thân hạch xúc tác proton ở carbon carboxyl;
K
prot
là hằng số cân bằng của sự proton hóa của tác nhân acyl yếu.

Fig. 6.5. Mechanism of proton-catalyzed S
N
reactions at the carboxyl carbon; K
prot
is
the equilibrium constant of the protonation of the weak acylating agent used.
Vận tốc phản ứng thế thân hạch ở carbon carboxyl được thể hiện trong Hình 6.5
như sau:
The rate law for S
N
reactions at the carboxyl carbon according to the mechanism
shown in Figure 6.5 can be derived as follows:
=
td
product] d[S
N
k
elim
[Tet. Intermed.] (6.13)
=
td
Intermed] d[Tet.
k
add
[─C(═OH)X][Nu ] − k
retro
[Tet. Intermed.] − k
elim
[Tet. Intermed.]
= 0 (because of the steady-state approximation)

[Tet. Intermed.] =
elimretro
add
kk
k
+
[─C(═OH)X][Nu ] (6.14)
For the initiating protonation equilibrium we have:
[─C(═OH)X] = K
prot
[─C(═O)X][H ] (6.15)
Equation 6.14 and Equation 6.15 inserted in Equation 6.13
=
td
product] d[S
N
k
add
⋅
+
elimretro
/1
1
kk
K
prot
[─C(═O)X][H ][Nu ] (6.16)
Phương trình 6.13 chỉ ra rằng giai đoạn phản ứng kế cuối trong Hình 6.5 chậm hơn
so với giai đoạn cuối. Phương trình 6.13 được đơn giản hóa bằng Phương trình 6.14.
Phương trình 6.14 đòi hỏi phải biết về nồng độ của các ion carboxonium, là chất tham gia

quá trinh phản ứng acyl hóa trong cơ chế này. Phương trình 6.15 chứng minh nồng độ này
thông qua hằng số cân bằng K
prot
của phản ứng hình thành các ion (Hình 6.5). Phương
trình 6.13 − 6.15 biểu thị định luật vận tốc của phản ứng S
N
theo cơ chế này, từ đó suy ra
Phương trình 6.16. Phương trình này đưa ra quy luật của phản ứng ba thành phần: phản
ứng tỷ lệ thuận với nồng độ của các tác nhân acyl hóa, chất thân hạch, và các proton.
The initial Equation 6.13 reflects that the second-to-last reaction step in Figure 6.5
is substantially slower than the last step. Equation 6.13 is simplified using Equation 6.14.
Equation 6.14 requires the knowledge of the concentration of the carboxonium ions,
which are the acylating reagents in this mechanism. Equation 6.15 provides this
concentration via the equilibrium constant K
prot
of the reaction that forms the ion (Figure
6.5). Equations 6.13–6.15 allow for the derivation of the rate law of the S
N
reaction
according to this mechanism, which is given as Equation 6.16.This equation is the rate
law of a trimolecular reaction: The rate of the reaction is proportional to the
concentrations of the acylating agent, the nucleophile, and the protons.
Bước quyết định vận tốc của hầu hết các phản ứng S
N
quan trọng trên Carbon
carboxyl
Tóm lại: các quy luật vận tốc cho các phản ứng S
N
tại carbon carboxyl biểu thị một
đặc tính chung quan trọng cho dù cơ chế phản ứng thay đổi như thế nào trong Hình 6.2

(quy luật vận tốc: Phương trình 6.7 hoặc 6.10), Hình 6.4 (quy luật vận tốc: Phương trình
6.12), hoặc Hình 6.5 (quy luật vận tốc: Phương trình 6.16):
The Rate-Determining Step of the Most Important S
N
Reactions on the
Carboxyl Carbon
Let us summarize: The rate laws for S
N
reactions at the carboxyl carbon exhibit an
important common feature regardless of whether the substitution mechanism is that of
Figure 6.2 (rate laws: Equation 6.7 or 6.10), Figure 6.4 (rate law: Equation 6.12), or
Figure 6.5 (rate law: Equation 6.16):
Hằng số k
add
cho sự hình thành chất trong gian tứ diện càng lớn thì tác nhân acyl
hóa phản ứng với các chất thân hạch càng nhanh.
The larger the rate constant k
add
for the formation of the tetrahedral intermediate,
the faster an acylating agent reacts with nucleophiles.
Do đó, độc lập với cơ chế thế, khả năng phản ứng của một loạt các tác nhân acyl
hóa đối với một chất thân hạch được đặc trưng bởi hầu hết tác nhân acyl hóa đã phản ứng
biểu thị sự khác biệt năng lượng nhỏ nhất giữa tác nhân acyl hóa và chất trung gian tứ
diện được tạo ra. Sự khác biệt về năng lượng này trở nên nhỏ nếu các tác nhân acyl hóa
R─C(═O)(─X) giàu năng lượng và/hoặc chất trung gian tứ diện R─C(─O
−
) (─Nu)(─X)
hoặc R─C(─OH)(─Nu)(─X) nghèo năng lượng.
Therefore, independent of the substitution mechanism, the reactivity of a series of
acylating agents with respect to a given nucleophile is characterized by the fact that the

most reactive acylating agent exhibits the smallest energy difference between the
acylating agent and the derived tetrahedral intermediate. This energy difference becomes
small if the acylating agent R─C(═O)(─X) is energy rich and/or the derived tetrahedral
intermediate R─C(─O
−
) (─Nu)(─X) or R─C(─OH)(─Nu)(─X) is energy poor:
• Các tác nhân acyl hóa R─C(═O)─X thường có năng lượng cao hơn nên sự ổn định
cộng hưởng của nối đôi C═O thường thấp hơn bởi nhóm thay thế X. Hiệu ứng này
được mô tả cụ thể tại Mục 6.2.2.
• The acylating agent R─C(═O)─X is generally higher in energy, the lower the
resonance stabilization of its C═O double bond by the substituent X.This effect is
examined in detail in Section 6.2.2.
• Chất trung gian tứ diện thường có năng lượng thấp hơn nên nó được ổn định bởi
một hiệu ứng −I của nhóm tách X hoặc do một hiệu ứng anomeric. Điều này sẽ
được thảo luận chi tiết tại Mục 6.2.3.
• The tetrahedral intermediate is generally lower in energy the more it is stabilized
by a –I effect of the leaving group X or by an anomeric effect. This will be
discussed in detail in Section 6.2.3.
6.2.2. Phản ứng thế thân hạch trên Carbon cacboxyl: Ảnh hưởng của sự ổn định cộng
hưởng trên nối đôi C═O bị tấn công dựa trên khả năng phản ứng của chất acyl hóa
Bảng 6.1 liệt kê các tác nhân acyl hóa có thể phản ứng với chất thân hạch mà
không cần sự proton trước, có nghĩa là, theo cơ chế của Hình 6.2 hoặc theo cơ chế của
Hình 6.4. Chúng được sắp xếp theo thứ tự giảm dần từ trên xuống dưới của sự cộng
hưởng ổn định của liên kết đôi C═O, liên kết bị tấn công bởi chất thân hạch; sự giảm
cộng hưởng này được xác định một cách rõ ràng (mục 1-3) hoặc đoán chừng là giảm
(mục 4-12). Phần được mô tả ngắn gọn trong phần trước chỉ ra rằng các dẫn xuất acid
carboxylic R─C(═O)─X mất một phần sự ổn định cộng hưởng của chúng mà nhóm tách
đã cung cấp cho nối đôi C═O trước khi nó bị tấn công bởi chất thân hạch, khi chúng phản
ứng với chất thân hạch và từ đó hình thành chất trung gian tứ diện. Điều này giải thích tại
sao các tác nhân acyl hóa của Bảng 6.1 được sắp xếp đồng thời theo thứ tự với sự tăng

dần của khả năng phản ứng.
6.2.2. S
N
Reactions on the Carboxyl Carbon: The Influence of Resonance Stabilization of
the Attacked C═O Double Bond on the Reactivity of the Acylating Agent
Table 6.1 lists acylating agents that can react with nucleophiles without prior
protonation, that is, according to the mechanism of Figure 6.2 or according to the
mechanism of Figure 6.4. They are arranged from the top to the bottom in order of
definitely decreasing (entries 1–3) or presumably decreasing (entries 4–12) resonance
stabilization of the C═O double bond, which is attacked by the nucleophile. It was briefly
indicated in the preceding section that carboxylic acid derivatives R─C(═O)─X lose that
part of their resonance stabilization which the leaving group had provided to the C═O
double bond of the substrate before it was attacked by the nucleophile, when they react
with the nucleophile and thereby form the tetrahedral intermediate. This explains why the
acylating agents of Table 6.1 are concomitantly arranged in the order of increasing
reactivity.
Trong khoảng 30 kcal/mol, các ion carboxylate (Bảng 6.1, mục 1) có sự cộng
hưởng ổn định nhất. Theo dự kiến, nó là tác nhân acyl hóa yếu nhất trong tất cả và có thể
bị tấn công bởi hợp chất cơ Lithium như chất thân hạch. Các hợp chất amide cũng có
trạng thái cộng hưởng ổn định tốt (trong khoảng 22 kcal/mol; mục 2). Theo đó, chúng
cũng là những tác nhân acyl hóa yếu. Tuy nhiên, chúng không chỉ phản ứng với các hợp
chất cơ Lithium mà còn phản ứng với hợp chất Grignard và các chất hỗ trợ hydrua và,
dưới điều kiện khắc nghiệt hơn, chúng cũng phản ứng với dung dịch NaOH hoặc amine.
Trong các acid carboxylic và este carboxylic, nối đôi C═O biểu thị một sự ổn định cộng
hưởng tại 14 kcal/mol (mục 3). Do đó cả hai hợp chất này được cho là phản ứng với chất
thân hạch tốt hơn so với các hợp chất amide. Tuy nhiên, điều đó chỉ đúng cho các acid
carboxylic khi không có sự hiện diện của dung dịch baz. Dựa vào điều đó, chúng tự giảm
sự proton hóa để trở thành các ion carboxylate trơ. Sự giảm ổn định cộng hưởng của
nhóm carboxyl trong các tác nhân acyl hóa carboxylate > carboxylic amide > carboxylic
(ester) là do giảm hiệu ứng +M của chất thay thế trên carbon carboxyl theo thứ tự O

−
>
NR
2
, NRH, NH
2
> OAlk, OH.
At approximately 30 kcal/mol, the carboxylate ion (Table 6.1, entry 1) has the
greatest resonance stabilization. As expected, it is the weakest acylating agent of all and
can be attacked only by organolithium compounds as nucleophiles. Amides are also
significantly resonance stabilized (stabilization ≈22 kcal/mol; entry 2). Accordingly, they
are rather poor acylating agents, too. Nevertheless they react not only with organolithium
compounds but also with Grignard reagents and hydride donors and, under harsher
conditions, also with NaOH or amines. In carboxylic acids and carboxylic esters, the
C═O double bond exhibits a resonance stabilization of ca. 14 kcal/mol (entry 3). Both
compounds are therefore considerably more reactive than amides with respect to
nucleophiles. However, it must be kept in mind that this is true for carboxylic acids only
in the absence of a base. Bases, of course, deprotonate them to yield the almost inert
carboxylate ions. The decrease in resonance stabilization of the carboxyl group in the
acylating agents carboxylate > carboxylic amide > carboxylic (ester) specified earlier is
caused by the decrease in the +M effect of the substituent on the carboxyl carbon in the
order O
−
> NR
2
, NRH, NH
2
> OAlk, OH.
R
O

O
R
O
O
(1)
provides 30 kcal/mol stabilization
R
NR
2
O
R
NR
2
O
(2)
provides 22 kcal/mol stabilization
R = Alk, H
R
OR
O
R
OR
O
(3)
provides 14 kcal/mol stabilization
R = Alk, H
R
O
O
R

O
O
(4)
R
O
O
R
SR
O
R
SR
O
(5)
R
O
O
X
Y
R
O
O
X
Y
R
O
O
X
Y
R
O

O
X
Y
(6)
X = NAlk, Y = NHAlk: DCC activation (cf. Figure 6.15)
X = O, Y = OR: ClO
2
iBu activation (cf. Figure 6.14)
(7)
R
O
O
X
R
R
O
O
O
R
R
O
O
O
R
(8)
R = R: inevitably 50% of the acylating agent does not go into the product
but is lost as a leaving group
R = R: as much as 100% of the contained RC(=O) can be incorporated
into the product (cf. Fugure 6.14)
(10)

R
N
O
N
R
N
O
N
additional aromatic
resonnaace forms
R
N
O
N
(11)
R
Cl
O
R
Cl
O
(12)
R
N
O
R
N
O
NMe
2

R
N
O
NMe
2
NMe
2
(9)
Bảng 6.1. Thứ tự giảm dần sự ổn định của các tác nhân acyl hóa trong sự cộng
hưởng của liên kết bị tấn công C═O.
Table 6.1. Acylating Agents in the Order of Decreasing Resonance Stabilization of the
Attacked C═O Double Bond*
* Cộng hưởng góp phần ảnh hưởng vào sự ổn định chung của tác nhân acyl hóa nhưng
không ảnh hưởng đến sự ổn định của liên kết đôi C═O, liên kết bị tấn công bởi chất thân
hạch.
* Resonance forms drawn black contribute to the overall stabilization of the acylating
agent but not to the stabilization of the C═O double bond, which is attacked by the
nucleophile.
Tất cả các dẫn xuất acid carboxylic khác trong Bảng 6.1, trong đó nhóm tách bị
ràng buộc với carbon carboxyl thông qua một nguyên tử O, là các tác nhân acyl hóa tốt
hơn acid carboxylic alkyl este (mục 3) theo thứ tự tăng dần như sau acid carboxylic
phenyl este (mục 4) < acyl isourea (mục 6) < hỗn hợp acid carboxylic/acid carbonic
anhydride (mục 7) < acid carboxylic anhydride (mục 8) ≤ hỗn hợp acid carboxylic
anhydride (mục 9).
All other carboxylic acid derivatives in Table 6.1, in which the leaving group is
bound to the carboxyl carbon through an O atom, are increasingly better acylating agents
than carboxylic acid alkyl esters (entry 3) in the order carboxylic acid phenyl ester (entry
4) < acyl isourea (entry 6) < mixed carboxylic acid/carbonic acid anhydride (entry 7) <
carboxylic acid anhydride (entry 8) ≤ mixed carboxylic acid anhydride (entry 9).
Lý do tăng khả năng phản ứng này là sự giảm ổn định cộng hưởng của các nối đôi

C═O bị tấn công bởi cặp electron tự do trên nguyên tử O lân cận. Trong các hợp chất
được đề cập, cặp electron này có giá trị cho phạm vi giới hạn tăng dần của sự ổn định nối
đôi C═O bị tấn công. Điều này là vì cặp electron này cũng tác động đến sự ổn định cộng
hưởng trong liên kết đôi C═Het liền kề. Lưu ý rằng sự ổn định cộng hưởng của liên kết
đôi C═Het liền kề là hoàn toàn được giữ lại trong các trung gian tứ diện của các tác nhân
acyl hóa. Do đó, sự tồn tại của cộng hưởng này không dẫn đến bất kỳ sự giảm nào trong
khả năng phản ứng của tác nhân acyl hóa. Nối đôi C═

Het của các tác nhân acyl hóa được
cho là chuyển từ cặp electron trên nối đơn của nguyên tử O hơn là được chuyển từ hiệu
ứng −M. Hiệu ứng −M tăng theo thứ tự C═C (như một phần của một hợp chất thơm) <
─C(═NAlk)─NHAlk < ─C(═O)─OR < ─(═O)─R. Do đó, trong acyl hóa tác nhân tương
ứng RC(═O)─X, hiệu ứng +M của nhóm thế X carboxyl giảm dần theo thứ tự ─O─Ar >
─O─C(═NAlk)─NAlk > ─O─C(═O)─OR > ─O─C(═O)─R. Sự acyl hóa cũng theo đó
tăng dần.
The reason for this increase in reactivity is the decreasing resonance stabilization
of the attacked C═O double bond by the free electron pair on the neighboring O atom. In
the mentioned series of compounds, this electron pair is available to an increasingly
limited extent for stabilizing the attacked C═O double bond.This is because this lone pair
also provides resonance stabilization to a second adjacent C═Het double bond. Note that
the resonance stabilization of that second C═Het double bond is fully retained in the
tetrahedral intermediate of the acylating agent. Consequently, the existence of this
resonance does not lead to any decrease in the reactivity of the acylating agent. The
demand on the lone pair of the single-bonded O atom by the second C═Het double bond
of the acylating agents under consideration is naturally more pronounced, the greater the
−M effect of the second C═Het group. The −M effect increases in the order C═C (as part
of an aromatic compound) C(═NAlk)─NHAlk < ─C(═O)─OR < ─(═O)─R.
Consequently, in the corresponding acylating agents RC(═O)─X the +M effect of the
carboxyl substituent X decreases in the order ─O─Ar > ─O─C(═NAlk)─NAlk >
─O─C(═O)─OR > ─O─C(═O)─R. The ease of acylation increases accordingly.

Các hợp chất thioester (mục 5 của Bảng 6.1) là các tác nhân acyl hóa khá mạnh. Vì
vậy, chúng phản ứng với chất thân hạch nhanh hơn đáng kể so với các dạng oxa tương tự
của chúng, các của carboxylic acid alkyl este (mục 3). Sự khác biệt trong khả năng phản
ứng này về cơ bản là do hiệu ứng +M của nhóm ─S─R nhỏ hơn nhóm ─O─R. Theo
nguyên tắc nối đôi, lưu huỳnh là một nguyên tố của chu kỳ dài thứ hai trong bảng tuần
hoàn ít có khả năng hình thành trạng thái ổn định p
π
, p
π
trạng thái này bền hơn trong oxy.
Thioesters (entry 5 of Table 6.1) are quite good acylating agents. Thus, they react
with nucleophiles considerably faster than their oxa analogs, the carboxylic acid alkyl
esters (entry 3). This difference in reactivity is essentially due to the fact that the +M
effect of an ─S─R group is smaller than that of an ─O─R group. According to the double
bond rule, sulfur as an element of the second long period of the periodic table is less
capable of forming stable p
π
, p
π
double bonds than oxygen.
Trong clorua carboxylic, nguyên tử clo, là một nguyên tố của chu kỳ dài thứ hai
trong bảng tuần hoàn, không có khả năng ổn định nhóm C═O lân cận bằng cách cộng
hưởng (mục Bảng 6.1, 11). Nguyên nhân chính cho điều này là theo nguyên tắc nối đôi,
nguyên tử clo có khả năng hình thành trạng thái nối đôi ổn định p
π
là rất yếu, nối đôi p
π
.
Bởi vì độ âm điện của nó lớn nên khả năng cho điện tử của clo thậm chí còn thấp hơn so
với lưu huỳnh. Cacboxylic chlorides do đó được xem là một trong số các tác nhân acyl

hóa mạnh nhất.
In carboxylic chlorides, the Cl atom, which likewise is an element of the second
long period of the periodic table, is not able to stabilize the neighboring C═O group by
resonance at all (Table 6.1, entry 11). The main reason for this is that according to the
double-bond rule, chlorine has only a negligible ability to form stable p
π
, p
π
double bonds.
Because of its greater electronegativity, the electron donor capability of chlorine is even
lower than that of sulfur. Carboxylic chlorides are consequently among the strongest
acylating agents.
Các acylimidazole (6,1 Bảng, mục 10) và các muối N-acylpyridinium (mục 12) giữ
vị trí bổ sung hàng đầu đối với acyl hóa của chúng. Trong các hợp chất acylimidazole,
cặp electron tự do của nguyên tử N acyl hóa cơ bản là không có giá trị cho sự ổn định của
liên kết đôi C═O do cộng hưởng bởi vì nó là một phần của cấu hình sáu điện tử π, cấu
thành hợp chất imidazol vòng thơm. Tương tự như vậy, không có sự ổn định cộng hưởng
của liên kết đôi C═O trong muối N-acylpyridinium: trong hình thức cộng hưởng tương
ứng, vòng thơm của pyridine sẽ bị phân hủy thành cấu trúc quinoid kém ổn định hơn.
The acylimidazoles (Table 6.1, entry 10) and the N-acylpyridinium salts (entry 12)
occupy additional leading positions with respect to their acylation rates. In the
acylimidazoles the “free” electron pair of the acylated N atom is essentially unavailable
for stabilization of the C═O double bond by resonance because it is part of the π-electron
sextet, which makes the imidazole ring an aromatic compound. For a similar reason there
is no resonance stabilization of the C═O double bond in N-acylpyridinium salts: in the
corresponding resonance form, the aromatic sextet of the pyridine would be destroyed in
exchange for a much less stable quinoid structure.
Các hợp chất amide cacboxylic, este carboxylic, và acid carboxylic phản ứng với
các chất thân hạch dị nguyên tố trong dung dịch trung tính theo cơ chế của Hình 6.2 chậm
hơn nhiều so với phản ứng của chúng trong dung dịch acid theo cơ chế của Hình 6.5.

Trong dung dịch acid, các dẫn xuất ion carboxonium của chúng, các dẫn xuất được tạo
thành từ quá trình proton hóa thuận nghịch của oxygen carboxyl, hoạt động như là tiền
thân của chất trung gian tứ diện. Theo các nội dung đưa ra trước đó trong phần này, điều
này có thể gây bất ngờ cho bạn: Sự ổn định cộng hưởng của các ion carboxonium này
trong thực tế là lớn hơn so với liên kết đôi C═O không proton hóa lần lượt trong các
amide không proton hóa, este, và các acid (Bảng 6.2 ).
Carboxylic amides, carboxylic esters, and carboxylic acids react with acid-stable
heteroatom nucleophiles in a neutral solution much more slowly according to the
mechanism of Figure 6.2 than in an acidic solution according to the mechanism of Figure
6.5. In an acidic solution their carboxonium ion derivatives, which result from the
reversible protonation of the carboxyl oxygen, act as precursors of the tetrahedral
intermediate. According to the discussion earlier in this section, this might at first surprise
you: The resonance stabilization of these carboxonium ions is in fact greater than that of
the nonprotonated C═O double bond in nonprotonated amides, esters, and acids,
respectively (Table 6.2).
R
NR
2
O
(1)
R
NR
2
O
provides 22 kcal/mol stabilization
(2)
R
NR
2
OH

R
NR
2
OH
R = Alk, H
provides >22 kcal/mol stabilization
(3)
R
OR
O
R
OR
OH
(4)
R
OR
OH
R
OR
OH
provides 14 kcal/mol stabilization
provides >14 kcal/mol stabilization
R = Alk, H
Bảng 6.2. Năng lượng thu được thông qua cộng hưởng trong các dẫn xuất proton
hóa và không proton hóa.
Table 6.2. Energy Gain through Resonance in Nonprotonated and Protonated
Carboxylic Acid Derivatives
Các giảng đồ năng lượng của Hình 6.6 làm sáng tỏ sự mâu thuẫn thể hiện: các
dạng proton hóa của các tác nhân acyl hóa được đặt ra trong thực tế là có năng lượng cao
hơn so với các dạng không proton hóa tương ứng. Do đó, trong tất cả các hệ thống chỉ đề

cập một phần nhỏ của các amide, ester, hoặc acid là proton hóa! Trên thực tế, hiệu quả
của xúc tác proton của các thay thế này là khá khác nhau: Trong dung dịch dư proton,
chất trung gian tứ diện tương tự như một hợp chất alcohol (phản ứng B trong Hình 6.6),
trong khi ở trường hợp dung dịch không dư proton (tức là, trong dung dịch baz hoặc trung
tính), nó tương tự như một alkoxide (phản ứng A trong Hình 6.6). Trong dung dịch baz
mạnh hơn, các hợp chất alkoxide có năng lượng cao so với các acid liên hợp của chúng,
các alcohol. Theo đó, phản ứng thế thân hạch trong các dung dịch acid làm ổn định chất
trung gian tứ diện B hơn trong trường hợp không acid, được cấu trúc A.
The energy profiles of Figure 6.6 solve the apparent contradiction: the protonated
forms of the acylating agents in question are in fact higher in energy than the
corresponding nonprotonated forms, the higher resonance stabilization of the former not-
withstanding. Consequently, in all the systems mentioned only a small fraction of the
amide, ester, or acid present is protonated! Actually, the reason for the effectiveness of
proton catalysis of these substitutions is quite different: In the presence of excess protons,
the tetrahedral intermediate is similar to an alcohol (reaction B in Figure 6.6), while in the
absence of excess protons (i.e., in basic or neutral solutions), it is similar to an alkoxide
(reaction A in Figure 6.6). Being stronger bases, alkoxides are high-energy species in
comparison to their conjugate acids, the alcohols. Accordingly, S
N
reactions in acidic
solutions make more stable tetrahedral intermediates B available than is the case in
nonacidic solutions, where they would have the structure A.
E
R C
O
Nu
X
A
Nu
R C X

O
+
R C
X
O
H
+
R C X
OH
R C
X
OH
R C
OH
Nu
X
B
Nu
Reaction
coordinate
Reaction
coordinate
relatively larga
resonance
stabilization
stabilization
by anomeric effect(s)
relatively little
resonance
stabilization

stabilization
by inductive effect(s)
Hình. 6.6. Giảng đồ năng lượng hình thành các trung gian tứ diện từ amide
carboxylic, este carboxylic, và acid carboxylic theo cơ chế của Hình 6.2 (các phản
ứng đi từ phải qua trái) hoặc theo cơ chế của Hình 6.5 (các phản ứng đi từ trái qua
phải); đường cong liền, biểu thị năng lượng thực tế trong trường hợp có các hiệu
ứng ổn định điện tử; đường cong đứt, biểu thị năng lượng hư cấu cho các phản ứng
diễn ra trong trường hợp không có các hiệu ứng ổn định điện tử.
Fig. 6.6. Energy profiles for forming the tetrahedral intermediate from carboxylic
amides, carboxylic esters, and carboxylic acids according to the mechanism of
Figure 6.2 (the reaction coordinate goes to the left) or according to the mechanism of
Figure 6.5 (the reaction coordinate goes to the right); solid curves, actual energy
profiles taking stabilizing electronic effects into consideration; dashed curves,
fictitious energy profiles for reactions that take place in the absence of stabilizing
electronic effects.
6.2.3. Phản ứng S
N
trên Carbon cacboxyl: Ảnh hưởng từ sự ổn định của chất trung gian
tứ diện đối với phản ứng.
Theo mục 6.2.1, các trung gian tứ diện là trạng thái chuyển đổi dạng của các bước
xác định tỷ lệ với một trong các cơ chế thế quan trọng nhất ở cacbon carboxyl. Trong
phản ứng S
N
diễn ra theo cơ chế của Hình 6.2 hoặc 6.4, chất trung gian tứ diện này là một
alkoxide (A trong Hình 6.7), và cho những diễn biến theo Hình 6.5 đó là một alcohol (B
trong Hình 6.7). Theo định đề Hammond, sự hình thành của các trung gian nên được ưu
tiên về mặt động học khi chúng trải qua hiệu ứng nhóm thế ổn định. Nếu các phản ứng
của một loạt các tác nhân acyl hóa hướng tới một nucleophile dùng để so sánh, mọi khác
nhau về tỷ lệ, sẽ được ưu tiên cho sự ổn định của trung gian tương ứng A hoặc B, có thể
chỉ do một hiệu ứng thế của nhóm rời X của tác nhân acyl hóa. Khi nó rời ra, bản chất của

hiệu ứng thế này phụ thuộc vào sự ổn định cho dù các alkoxide A hoặc B của alcohol là
có liên quan.
6.2.3. S
N
Reactions on the Carboxyl Carbon: The Influence of the Stabilization of the
Tetrahedral Intermediate on the Reactivity
According to Section 6.2.1, the tetrahedral intermediate is the transition state
model of the rate-determining step for any of the most important substitution mechanisms
at the carboxyl carbon. In SN reactions that take place according to the mechanisms of
Figures 6.2 or 6.4, this tetrahedral intermediate is an alkoxide (A in Figure 6.7), and for
those that take place according to Figure 6.5 it is an alcohol (B in Figure 6.7). According
to the Hammond postulate, the formation of these intermediates should be favored
kinetically when they experience a stabilizing substituent effect. If the reactivity of a