NGHIÊN cứu bán TỔNG hợp và xác ĐỊNH HOẠT TÍNH KHÁNG OXY HOÁ của DIOSMIN và dẫn XUẤT

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO
BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
Hướng dẫn khoa học:
Hướng dẫn khoa học:


TS. Hoàng Thị Kim Dung
TS. Hoàng Thị Kim Dung
Học viên thực hiện:
Học viên thực hiện:
Huỳnh Thị Kim Chi
Huỳnh Thị Kim Chi
NGHIÊN CỨU BÁN TỔNG HỢP VÀ XÁC
NGHIÊN CỨU BÁN TỔNG HỢP VÀ XÁC
ĐỊNH HOẠT TÍNH KHÁNG OXY HOÁ
ĐỊNH HOẠT TÍNH KHÁNG OXY HOÁ
CỦA DIOSMIN VÀ DẪN XUẤT
CỦA DIOSMIN VÀ DẪN XUẤT
BÁO CÁO LUẬN VĂN THẠC SĨ
BÁO CÁO LUẬN VĂN THẠC SĨ
CẨN THƠ 10/2012
CẨN THƠ 10/2012
1
1

TỔNG QUAN

MỤC TIÊU


THỰC NGHIỆM

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
2
NỘI DUNG TRÌNH BÀY
TỔNG QUAN
3
Tên thường gọi: diosmin.
Tên khoa học: diosmetin-7-rhamnoglucoside hoặc
5‑Hydroxy‑2‑(3‑hydroxy‑4‑methoxyphenyl)‑7‑[(2S,
3R,4S,5S,6R)‑3,4,5‑trihydroxy‑6‑[[(2R,3R,4R,5R,6S)
‑3,4,5‑trihydroxy‑6‑methyloxan‑2‑yl]oxymethyl]oxan
‑2‑yl]oxychromen-4-one.
TỔNG QUAN
1. DIOSMIN
4
7
6
5
10
9
8
4
3
2
O
1
OH

O
O
1'
6'
5'
4'
3'
2'
OH
OCH
3
1''
O
5''
4''
3''
2''
OH
HO
6''
O
1'''
HO
2'''
3'''
4'''
5'''
O
OH
HO

HO
H
3
C
6'''
DIOSMIN
DIOSMIN
Scrophularia nodosa
Hyssopus officinalis
Citrus
Fabaceae
1. DIOSMIN
6
Ứng dụng
Suy tĩnh mạch
Bệnh trĩ
Sưng phù do rối loạn hệ bạch huyết
Tiểu đường
Ung thư
1. DIOSMIN
7
O
OH
O
O
OH
OCH
3
O
OH

HO
O
HO
O
OH
HO
HO
H
3
C
Hesperidin
O
OCCH
3
O
O
OCCH
3
OCH
3
O
OCCH
3
H
3
CCO
O
H
3
CCO

O
OCCH
3
H
3
CCO
H
3
CCO
H
3
C
O
O
O
O
O
O
O
O
i. Acetate hóa
ii. Tác nhân khử
iii. Thủy phân
O
OH
O
O
OH
OCH
3

O
OH
HO
O
HO
O
OH
HO
HO
H
3
C
Diosmin
2. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU
TRÊN THẾ GIỚI
8

CHUYỂN ĐỔI QUA TRUNG GIAN ACETATE
O
OCCH
3
O
O
OCCH
3
OCH
3
O
OCCH
3

H
3
CCO
O
H
3
CCO
O
OCCH
3
H
3
CCO
H
3
CCO
H
3
C
O
O
O
O
O
O
O
O
O
OH
O

O
OH
OCH
3
O
OH
HO
O
HO
O
OH
HO
HO
H
3
C
Diosmin
ii. NBS, benzoyl peroxide
iii. NaOH
H=10.96%
o
Sử dụng tác nhân NBS, benzoyl peroxide
1
(1) N. B. Lorette et al, The use of N‑Bromosuccinimide and pyridinium bromide
perbromide in the conversion of flavanones into flavones, 1951, The journal of organic
chemistry, 16, pp. 930-933.
2. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU
TRÊN THẾ GIỚI
9
O

OCCH
3
O
O
OCCH
3
OCH
3
O
OCCH
3
H
3
CCO
O
H
3
CCO
O
OCCH
3
H
3
CCO
H
3
CCO
H
3
C

O
O
O
O
O
O
O
O
O
OH
O
O
OH
OCH
3
O
OH
HO
O
HO
O
OH
HO
HO
H
3
C
Diosmin
ii. SeO
2

iii. NaOH
H=66.12%
o
Sử dụng tác nhân selen dioxide
2
(2) Redaeill, Claudlo et al, Process for producing flavone derivatives with medicinal
activity, European Patent Application, 1982.
2. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU
TRÊN THẾ GIỚI
10
O
OCCH
3
O
O
OCCH
3
OCH
3
O
OCCH
3
H
3
CCO
O
H
3
CCO
O

OCCH
3
H
3
CCO
H
3
CCO
H
3
C
O
O
O
O
O
O
O
O
O
OH
O
O
OH
OCH
3
O
OH
HO
O

HO
O
OH
HO
HO
H
3
C
Diosmin
ii. Bromo lỏng
iii. NaOH
H=37%
o
Sử dụng tác nhân bromo lỏng
3
(3) Sakhardande Rajiv (2010), Process for the preparation of diosmin, World Intellectual
Property Organization.
2. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU
TRÊN THẾ GIỚI
11
O
OCCH
3
O
O
OCCH
3
OCH
3
O

OCCH
3
H
3
CCO
O
H
3
CCO
O
OCCH
3
H
3
CCO
H
3
CCO
H
3
C
O
O
O
O
O
O
O
O
O

OH
O
O
OH
OCH
3
O
OH
HO
O
HO
O
OH
HO
HO
H
3
C
Diosmin
iii. n-C
4
H
9
OK
o
Sử dụng tác nhân 2-carboxy ethyl triphenyl
phosphonium bromide
3
(3) Sakhardande Rajiv (2010), Process for the preparation of diosmin, World Intellectual
Property Organization.

ii.
P
+
O
OH
Br
-
2. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU
TRÊN THẾ GIỚI
12

CHUYỂN ĐỔI TRỰC TIẾP
O
OH
O
O
OH
OCH
3
O
OH
HO
O
HO
O
OH
HO
HO
H
3

C
Diosmin
I
2
H=76%
o
Sử dụng tác nhân iodine
3
O
OH
O
O
OH
OCH
3
O
OH
HO
O
HO
O
OH
HO
HO
H
3
C
Hesperidin
(3) Sakhardande Rajiv (2010), Process for the preparation of diosmin, World Intellectual
Property Organization.

2. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU
TRÊN THẾ GIỚI
13
O
OH
O
O
OH
OCH
3
O
OH
HO
O
HO
O
OH
HO
HO
H
3
C
Diosmin
KI
H=73%
o
Sử dụng tác nhân potassium iodine
3
O
OH

O
O
OH
OCH
3
O
OH
HO
O
HO
O
OH
HO
HO
H
3
C
Hesperidin
(3) Sakhardande Rajiv (2010), Process for the preparation of diosmin, World Intellectual
Property Organization.
2. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU
TRÊN THẾ GIỚI
Năm 2011, Nguyễn Thị Mỹ Duyên

(đại học Y
dược TP.HCM) nghiên cứu theo quy trình dùng tác
nhân NBS (45.8%) và sử dụng oxone
®
/sodium
bromide.

14
2. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU
Ở VIỆT NAM
15
Xác định khả năng kháng oxy hóa
Xác định khả năng gây độc tế bào
Hesperidin
Diosmin
Dẫn xuất
diosmin
MỤC TIÊU
THỰC NGHIỆM
16
- Hesperidin được tách chiết từ vỏ quýt, được
làm sạch tại Phòng Công nghệ Hữu cơ, Viện Công
nghệ Hóa học.
- Iodine, (CH
3
)
2
SO
4
, (CH
3
CO)
2
O, allyl bromua
được nhập từ Châu Âu và các hoá chất khác đủ tiêu
chuẩn, tinh khiết.
1. NGUYÊN LIỆU

17
- Kết tinh, sử dụng sắc ký cột silica gel pha
thường, kỹ thuật sắc ký lớp mỏng.
-
Sử dụng các phương pháp phổ: IR, HPLC-
HRMS, NMR.
18
2. PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH
CẤU TRÚC
19
- Thử nghiệm khả năng kháng oxy hóa theo
phương pháp DPPH
- Thử nghiệm khả năng gây độc tế bào theo
phương pháp SRB
3. PHƯƠNG PHÁP THỬ NGHIỆM
HOẠT TÍNH SINH HỌC
4. QUY TRÌNH TỔNG HỢP
O
OH
O
O
OH
OCH
3
O
OH
HO
O
HO
O

OH
HO
HO
H
3
C
O
OH
HO
O
OH
OCH
3
O
OCCH
3
H
3
CCO
O
OCCH
3
OCH
3
O
O
O
O
OCH
3

H
3
CO
O
OCH
3
OCH
3
O
OCH
2
H
2
CO
O
OCH
2
OCH
3
CH CH
2
CH CH
2
HCH
2
C
O
OH
O
O

OH
OCH
3
O
OH
HO
O
HO
O
OH
HO
HO
H
3
C
Hesperidin
Diosmin
Diosmetin
DTA
DTM
DTAl
4. QUY TRÌNH TỔNG HỢP
21
H = 76%
4. QUY TRÌNH TỔNG HỢP
Diosmin
22
H = 87%
Diosmetin
23

O
OH
O
O
OH
OCH
3
O
OH
HO
O
HO
O
OH
HO
HO
H
3
C
O
OH
HO
O
OH
OCH
3
Diosmin
H
2
SO

4
/CH
3
COOH/H
2
O
+ C
6
H
12
O
6
+ C
6
H
12
O
5
Diosmetin
Glucose
Rhamnose
H = 83%
3
′
,5,7−triacetoxy−4
′
−methoxyflavone (DTA)
24
O
OH

HO
O
OH
OCH
3
CH
3
COONa
O
OCCH
3
H
3
CCO
O
OCCH
3
OCH
3
O
O
O
(CH
3
CO)
2
O+
+ 3H
2
O

3
2
2
t
0
3
′
,4
′
,5,7−tetramethoxyflavone (DTM)
H = 85%
O
OH
HO
O
OH
OCH
3
K
2
CO
3
Acetone
+
(CH
3
O)
2
SO
2

OH
3
CO
O
OCH
3
OCH
3
OCH
3
+ 3H
2
SO
4
3
2
2
t
0