tổng hợp dẫn xuất của rutin, một hợp chất có hàm lượng cao trong cây hoa hòe ở Việt Nam


Xã hội hiện đại ngày nay cùng với yêu cầu về tuổi thọ phải ngày
càng cao đã đặt ra cho các nhà khoa học nhiều bài toán mới nhằm tìm
kiếm các chất có hoạt tính sinh học đặc biệt là các chất có nguồn gốc
từ thiên nhiên do khả năng gây độc của chúng thấp, độ an toàn trong
sử dụng cao để ứng dụng trong điều trị bệnh nhất là các loại bệnh nan
y, và hiện nay họ flavonoid nhận được sự quan tâm của nhiều nhà
khoa học trên thế giới do chúng luôn có mặt trong các loại thực phẩm
hàng ngày của con người, các nghiên cứu cho thấy các chất thuộc họ
này không gây độc cho cơ thể dù dùng ở liều cao và khi sử dụng kết
hợp với các loại thuốc khác như thuốc trị ung thư thì giúp làm giảm
tác dụng phụ của các loại thuốc này. Rất nhiều các hợp chất được
chiết tách đã được nghiên cứu và thử nghiệm, hàng loạt các hợp
chất tổng hợp và bán tổng hợp vẫn đang liên tục được tạo ra trên rất
nhiều phòng thí nghiệm trên thế giới nhằm tìm kiếm các loại thuốc,
các chất hóa học có tác dụng mạnh hơn và ít độc hại hơn đối với cơ
thể người bệnh.
Trên cơ sở đó, chúng tôi đề ra hướng nghiên cứu cho đề tài là tiến
hành tổng hợp dẫn xuất của rutin, một hợp chất có hàm lượng cao
trong cây hoa hòe ở Việt Nam, từ đó thử nghiệm hoạt tính sinh học
của chúng nhằm có được những nghiên cứu bước đầu cho việc tổng
hợp các dẫn xuất khác sau này đồng thời hy vọng có thể tìm thêm
được những hợp chất mới có khả năng ứng dụng cao trong nhiều lĩnh
vực, đặc biệt là trong y dược.
1

Flavonoid là một nhóm bao gồm khoảng 4000 hợp chất tự nhiên
hiện diện trong nhiều thành phần của cây cối cũng như trong các loại
rau quả, nước uống như rượu vang đỏ, trà, cà phê, bia hay cả trong
các bài thuốc dân gian. Người ta dự đoán con người tiêu thụ tổng
lượng flavonoid trong thực phẩm vào khoảng vài trăm milligram mỗi

ngày.
  
Flavonoid là những chất màu thực vật, có cấu trúc cơ bản là 1,3-
diphenylpropan nghĩa là 2 vòng benzen A và B nối nhau qua một dây
có 3 carbon ( C
6
-C
3
-C
6
). Cấu trúc là một vòng kín hoặc mở.
Sự phân loại các flavonoid dựa vào vị trí gốc aryl (vòng B) và các
mức độ oxy hóa của mạch 3 carbon, gồm có các nhóm: flavon,
flavanon, flavonol, auron, neoflavonoid, rotenoid, dihydroflavonol,
chalcon, dihydrochalcon, anthocyanidin, leucoanthocyanidin,
isoflavon.
!"#$ Cấu trúc của một số dạng flavonoid
2
% &'()
%*+, /0*12*34"4+567+38+/9:/;
Các flavonoid đóng một vai trò quan trọng trong quá trình sinh
trưởng, phát triển và tự vệ của cây.
%%<"#/#=,5>?/2@/0*12*34"4+5
Flavonoid có nhiều hoạt tính sinh học mà dù ở nồng độ cao cũng
không gây độc cho cơ thể như khả năng kháng oxy hóa, kháng khối
u, kháng viêm, kháng dị ứng và là tác nhân bảo vệ gan. Vì vậy,
nghiên cứu về hoạt tính của các flavonoid luôn nhận được nhiều sự
quan tâm của các nhà khoa học đặc biệt là nghiên cứu về khả năng
kháng khối u của flavonoid.
%%A#B"C"DE#F"D4G:#H*/0*12*34"4+5

Các flavonoid là các chất kháng oxy hóa tự nhiên. Các flavonoid
có khả năng bắt các gốc gây oxy hóa như superoxide anion, các gốc
hydroxyl, peroxy.
%%%F/"#9"/#7"DI"D,#>
Trong những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu ở mức độ in
vitro và in vivo cũng như các nghiên cứu về dịch tễ học đề cập đến
vai trò của flavonoid ở khẩu phần ăn hàng ngày trong việc ngăn ngừa
ung thư, một số sự kết hợp trong điều trị được đề cập đến đối với
thực phẩm giàu flavonoid như sử dụng đậu nành và ung thư vú thời
kỳ tiền mãn kinh, trà xanh và ung thư bao tử, hành và ung thư phổi…
Vì vậy, hiểu biết thêm về khả năng chống ung thư của các loại thực
phẩm này sẽ giúp bổ sung thói quen trong ăn uống của chúng ta.
Ngoài ra, bên cạnh các flavonoid tự nhiên thì các flavonoid tổng
hợp là những ứng cử viên cho các loại thuốc chống ung thư trong
tương lai, một số các hợp chất này đang ở trong giai đoạn thăm dò
3
lâm sàng như flavopiridol, 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid,
phenoxodiol hay silybin,…
Cơ chế kháng ung thư của flavonoid
- Flavonoids là tác nhân ngăn ngừa về mặt hóa học
- Flavonoid ức chế sự phát triển hoặc tăng sinh của tế bào ung thư
- Flavonoid là tác nhân chống lại sự xâm nhập, sự bám dính và sự
phát triển mạch
- Các dẫn xuất flavonoid có tác dụng ngăn ngừa tác dụng phụ của
doxorubicin.
%%JA#B"C"DE#F"D3+KL
Do khả năng của flavonoid ức chế lại sự tạo thành các chất trung
gian của quá trình viêm.
%%M*+, ,-4"DN#."D"DO*3P6+QI,-RST"#,+L
%%U2*34"4+5V//#W/F/X"Y:L

%%ZF/#4[,,<"#E#F//0*12*34"4+5
Flavonoid có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, chống dị ứng,
chống loét, và là tác nhân bảo vệ gan.
J\]^_`a
Cây hòe là một loại cây có vùng nguyên liệu khá lớn trong nước,
lượng nụ hòe chủ yếu chỉ để làm phẩm màu, sắc uống hoặc cung cấp
cho các công ty dược để chiết rutin. Vì vậy, trên cơ sở các tính chất
dược lý của flavonoid và nguồn nguyên liệu có sẵn trong nước mà
chúng tôi chọn nguồn nguyên liệu ban đầu là hoa hòe để tiến hành
chiết tách và sau đó là bán tổng hợp các hợp chất có được, xác định
các tác dụng sinh học của chúng nhằm góp phần nghiên cứu thêm về
các hợp chất này cũng như nâng cao khả năng sử dụng nguồn nguyên
liệu thiên nhiên có sẵn trong nước.
4
J4*#.X3P-I,+"
Cây hoa hòe mọc ở nhiều nước trên thế giới nhất là ở khu vực
châu Á. Ở nước ta hoa hòe được trồng nhiều ở các tỉnh phía Bắc như
Hà Nội, Sơn La, Thái Bình,… với một lượng khá dồi dào có thể đáp
ứng nhu cầu lớn trong sản xuất các sản phẩm dược. Trong cây hòe
chứa 6-35% rutin tùy thuộc vào từng phần của cây (nụ hòe 30 - 35%,
vỏ quả 0,5%, lá cây 4,4%).
Rutin là một loại vitamin P có tác dụng rất quý, giúp tăng cường
sức bền của mao mạch (thành mạch máu), làm giảm tính “dòn” và
tính thấm của mao mạch. Khi thủy phân rutin sẽ cho quercetin,
glucoz và rhamnoz. Rutin còn có tác dụng rất tốt trong phác đồ điều
trị các bệnh viêm gan siêu vi B, C và giúp tăng cường sức đề kháng
cho những người có cơ địa gầy yếu, suy nhược cơ thể, lao sơ nhiễm
Chúng tôi tiến hành chiết rutin trong nụ hoa hòe để làm nguyên
liệu cho cả quá trình nghiên cứu sau này.
J%IX-/X,+"

Quercetin là một hợp chất phenol được tìm thấy trong nhiều loài
cây thiên nhiên, trong nhiều sản phẩm thực phẩm, các loại thuốc
nhuộm tự nhiên….
Trong những năm gần đây, quercetin được nghiên cứu rộng rãi
trên thế giới do nó có hoạt tính mạnh so với các loại flavonoid khác.
Tuy nhiên nguồn quercetin có sẵn trong thiên nhiên tương đối thấp,
đòi hỏi quá trình trích chiết lâu dài và kém hiệu quả do đó người ta đã
sử dụng phương pháp thủy phân rutin, một loại flavonoid có hàm
lượng cao trong một số loại cây để tạo ra quercetin. Phương pháp này
đặc biệt phù hợp với điều kiện của Việt Nam, là nơi trồng nhiều cây
Hòe, loại cây có hàm lượng rutin lên đến 30%. Vì vậy, trong khuôn
5
khổ đề tài nghiên cứu này, chúng tôi chọn phương pháp thủy phân
rutin thành quercetin để tạo ra nguyên liệu ban đầu cho các phản ứng
tổng hợp tiếp theo.
 Một số tác dụng dược lý của quercetin
 Quercetin làm giảm nguy cơ ung thư
 Quercetin giúp ngăn ngừa bệnh tim
 Là chất chống oxy hóa
 Hoạt tính kháng viêm, kháng virus
 Đối với bệnh đục thủy tinh thể
 Quercetin và một số dẫn xuất của nó có khả năng ứng dụng trong
việc ngăn ngừa và điều trị bệnh suy thoái xương.
Đa số các nghiên cứu cho thấy không có bằng chứng nào chứng tỏ
quercetin là chất có thể gây những biến đổi về mặt sinh học.
Quercetin có khả năng là nguyên liệu ban đầu trong các chương
trình nghiên cứu phát triển về thuốc. Ảnh hưởng tích cực của
quercetin lên các tế bào ung thư đã thúc đẩy nhiều nghiên cứu tổng
hợp cũng như thử nghiệm các dẫn xuất của quercetin để nhằm tìm
kiếm các tác nhân chống ung thư hiệu quả nhất và đã đạt được một số

kết quả khả quan. Các kết quả tương tự có thể đạt được trong quá
trình phát triển các tác nhân chống tích tụ các tiểu huyết cầu, kháng
virus, kháng viêm…dựa trên nền tảng của quercetin.
M bc`)
Mục tiêu của đề tài là tổng hợp các dẫn xuất của rutin và quercetin
và xác định các hoạt tính kháng oxy hóa, kháng nấm, kháng khuẩn và
khả năng gây độc tế bào ung thư của các hợp chất này để từ đó làm
cơ sở khoa học cho các nghiên cứu tiếp theo nhằm đưa vào sử dụng
các flavonoid và dẫn xuất của chúng cho các ngành y tế, thực phẩm.
6
d 
% e`fgh
Nụ hoa hòe khô và vỏ quýt được mua rồi đem sàng để loại tạp đất
cát, loại bỏ cành, lá… chỉ giữ lại nụ hoa và vỏ quýt đem sấy khô ở
nhiệt độ 50- 60
o
C, độ ẩm 8%. Sau đó đem nghiền thành bột mịn, bảo
quản trong hũ thủy tinh kín đặt ở nơi mát, tránh ánh sáng và tránh hút
ẩm trở lại để dùng cho quá trình nghiên cứu tiếp theo.
• i,2+TIj+"##k/3P#H*/#=,
- Sử dụng ba dòng tế bào ung thư người là MCF-7 (ung thư vú),
HeLa (ung thư cổ tử cung), NCI-H460 (ung thư phổi) trong sàng
lọc tính gây độc tế bào.
- Các mẫu thử nghiệm gồm các flavonol và các dẫn xuất được tổng
hợp theo phương pháp được mô tả trong đề tài.
- Các hóa chất, môi trường, … đều đạt tiêu chuẩn phân tích.
%% lm]
Các thiết bị máy móc được áp dụng bao gồm: điểm nóng chảy,
phổ hấp thu tử ngoại (UV), phổ hồng ngoại (IR), sắc ký lỏng ghép
khối phổ (LC-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) bao gồm các

loại phổ
1
H-NMR,
13
C-NMR, DEPT, HSQC, HMBC.
%J nf
%JF/#/#+W,-I,+",O#4*#.X3P,#0:N#9",[4oIX-/X,+"
Chiết rutin từ nụ hoa hòe trong dung môi ethanol 80% bằng
phương pháp đun hồi lưu, tiếp tục thủy phân rutin thành quercetin
trong môi trường axit:
7
%J%p"D#?N/F/5q"GI=,Xj,X-/0*oIX-/X,+"$
'r6s%%$ Tổng hợp các dẫn xuất ester của quercetin
i) n-butyl isocyanat, pyridin, nhiệt độ phòng
ii) thiophene-2-carboxylic chlorid, pyridin, nhiệt độ phòng
iii) Benzoyl chlorid, pyridin, nhiệt độ phòng
iv) 4-morpholine-carbonylchlorid, pyridin, nhiệt độ phòng
v) Propionyl chlorid, pyridin, nhiệt độ phòng
vi) Anhydric acetic, pyridin, nhiệt độ phòng
%JJp"D#?N/F/5q"GI=,X,#X-/0*oIX-/X,+"$
8
'r6s%J$ Tổng hợp các dẫn xuất ether của quercetin
i) Dimethyl sulfat, K
2
CO
3
, aceton, đun hồi lưu
ii) Benzyl bromid, K
2
CO

3
, aceton, đun hồi lưu
iii) 1-brompropan, K
2
CO
3
, aceton, đun hồi lưu
iv) Dimethyl sulfat, K
2
CO
3
, aceton, đun hồi lưu
v) HCl 5%, đun hồi lưu
%JM#>r"DN#FNGF/6R"#E#B"C"DE#F"D4G:#H*
%JMA#B4jF,E#B"C"DSt,D7/,u54Sv"D,#w"D#+TL 
Gốc tự do DPPH (1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl) là gốc tự do bền
do có hiệu ứng liên hợp trong toàn phân tử, cho màu tím trong etanol
và có độ hấp thu cực đại tại 517 nm.
(màu tím) (màu vàng)
Nguyên tắc: các chất nghiên cứu có tác dụng chống oxy hóa theo
cơ chế dập tắt gốc tự do sẽ làm giảm màu của dung dịch DPPH. Xác
định khả năng này bằng cách đo độ hấp thu của dung dịch khảo sát ở
bước sóng có hấp thu cực đại tại 517 nm.
%JM%\F/6R"#jB"N#xL/0*oIF,-!"#NX-4G:#H*2+N+,
Xác định khả năng ức chế peroxy hóa lipit thông qua việc xác
định hàm lượng malonyl dialdehyt (MDA) theo phương pháp của
Makarova.
Nguyên tắc: MDA là sản phẩm của quá trình peroxy hóa lipit
màng tế bào. MDA có khả năng phản ứng với axit thiobarbituric
(TBA) để tạo thành phức hợp trimethin (màu hồng) có đỉnh hấp thu

9
cực đại ở bước sóng 532 nm. Phản ứng này thực hiện trong môi
trường pH = 2-3, ở nhiệt độ 90-100
o
C trong vòng 15 phút. Các chất
chống oxy hóa sẽ ức chế quá trình peroxy hóa lipit màng tế bào, ngăn
chặn sự tạo thành MDA. Cường độ màu của dung dịch tỉ lệ với hàm
lượng MDA.
HN
N
O
S OH
2
+
CC
O
H
C
H
O
H
H
t
0
-2H
2
O
HN
N
O

S OH
H
H
C
H
CH CH
N
NH
SO
O
H
MDA
acid thiobarbituric
trimethin
%JU#>r"DN#FNGF/6R"#E#B"C"DE#F"D"=LyE#F"DE#Ix"
Các mẫu được thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm tại phòng
Sinh học thực nghiệm – Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên –
Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam bằng phương pháp của
Vanden Bergher và Vlietlinck trên phiến 96 giếng theo hai bước:
Bước 1: Sàng lọc sơ bộ tìm chất có hoạt tính,
Bước 2: tìm nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của chất có hoạt tính
mà ở đó vi sinh vật bị ức chế phát triển gần như hoàn toàn,
Các chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm:
- Vi khuẩn Gr (-): Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa.
- Vi khuẩn Gr (+): Bacillus subtillis, Staphylococcus aureus.
- Nấm sợi: Aspergillus niger, Fusarium oxysporum.
Mẫu thô có MIC ≤ 200 µg/ml; mẫu tinh có MIC ≤ 50 µg/ml là có
hoạt tính.
%JZ#w"D#+TLE#B"C"DD9:6z/,WSP4,#X4N#>r"DN#FN
'm (thực hiện tại Phòng Thí nghiệm Sinh học phân tử- Bộ môn Di

truyền, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên TP.HCM)
Sử dụng phương pháp Sulforhodamine B (SRB) là một phương
pháp nhuộm màu đơn giản và nhạy để xác định độc tính tế bào của
10
một chất. SRB là một thuốc nhuộm tích điện âm sẽ liên kết tĩnh điện
được với các phần tích điện dương của protein. Lượng thuốc nhuộm
liên kết sẽ phản ánh lượng protein tổng của tế bào.
Trong thử nghiệm, tế bào được cố định, rửa và nhuộm với SRB.
Sau đó SRB liên kết với protein tế bào được hòa tan tạo dung dịch
trong suốt có màu hồng. Mật độ quang đo được của dung dịch tương
quan với lượng protein tổng hay số lượng tế bào. Sự thay đổi lượng
tế bào so với mẫu chứng phản ánh độc tính tế bào của chất.
Al{{|
J l}~•
Cho 60,0 gam dược liệu (bột nụ hoa hòe) và 600 ml dung môi
ethanol 80% (5 lần) vào bình cầu 1000 ml, đun hồi lưu ở nhiệt độ sôi
của dung dịch và khuấy bằng máy khuấy trong 120 phút. Lọc, sau đó
gộp các dịch chiết lại loại bớt dung môi dưới áp suất thấp. Làm lạnh
để kết tinh rutin, lọc, rửa sạch bằng nước lạnh rồi đem phần rutin thu
được sấy khô ở 80
o
C thu được rutin thô. Làm tinh rutin bằng cách
cho kết tinh lại 3 lần trong dung dịch ethanol 80%.
Sau đó rutin thô được tinh chế lại nhiều lần bằng etanol. Rutin thô
chiếm 27% trong nụ hòe.
- Sản phẩm thu được có dạng bột màu vàng nhạt ánh xanh, t
nc
(
o
C) =

189-192
o
C, độ sạch > 97%.
- Phổ UV-Vis (metanol): có hai mũi cực đại tại: λ = 258nm và λ =
352nm.
- Phổ IR (cm
-1
): 3429, 2937, 1655, 1599, 1504, 1294, 1129, 1062,
1012, 805, 596.
11
J% )e••
Lấy 15,0 g rutin tinh và 750 ml acid H
2
SO
4
2% cho vào bình cầu
1000 ml, đun sôi hoàn lưu trên máy khuấy từ trong 90 phút. Sau đó
đem lọc và rửa với nước cho đến khi hết acid trên phễu lọc Buchner.
Phần trên lọc thu được đem sấy ở 105
o
C đến khối lượng không đổi ta
thu được quercetin thô. Kết tinh sản phẩm liên tục 3 lần trong ethanol
để thu được 10,6g quercetin tinh.
- Sản phẩm có dạng bột màu vàng tươi, t
nc
o
> 300
o
C, độ sạch > 96%.
- Phổ UV-Vis (metanol): có hai mũi cực đại tại: λ = 255nm và λ =

374nm.
- Phổ IR (cm
-1
): 3410, 2921, 1667, 1611, 1520, 1318, 1262, 1167,
1134, 934, 792, 600.
- Khối phổ MS cho pick [M+H]
+
= 303 tương ứng với công thức
phân tử là C
15
H
10
O
7
.
- Phổ
1
H-NMR (DMSO, δ ppm): 6,19 (H
6
, d, J=2), 6,41 (H
8
, d,
J=2Hz), 7,68 (H
2’
, d, J=2Hz), 6,88 (H
5’
, d, J=8Hz), 7,53 (H
6’
, dd, J=2
và 8Hz).

- Phổ
13
C-NMR (DMSO, δ ppm) kết hợp với DEPT: 93,36 (C
8
),
98,19 (C
6
), 103,03 (C
10
), 115,09 (C
2’
), 115,61 (C
5’
), 121,98 (C
6’
),
119,99 (C
1’
), 135,73 (C
3
), 145,06 (C
3’
), 146,82 (C
4’
), 147,70 (C
2
),
156,15 (C
9
), 160,73 (C

5
), 163,88 (C
7
), 175,84 (C
4
).
JJ _ €\)••
- Quá trình acyl hóa (6 hợp chất): quercetin (1 mmol) được hòa tan
trong pyridin (2 ml) sau đó nhỏ từ từ từng giọt tác nhân phản ứng vào
(anhydric acetic, acyl chloride hoặc alkyl isocyanate, 7 mmol), hỗn
hợp phản ứng được khuấy trong khoảng 16h sau đó đổ vào trong hỗn
hợp nước đá lạnh, lọc rửa phần rắn thu được sau đó tiến hành làm
12
sạch bằng cách cho chạy qua sắc ký cột hoặc kết tinh nhiều lần trong
các dung môi đã được nghiên cứu thăm dò và chọn lựa.
- Quá trình alkyl hóa (4 hợp chất): cho vào bình cầu hai cổ 0,302g (1
mmol) quercetin cùng với 50 ml acetone khuấy đều khoảng 15 phút,
sau đó cho thêm 4g K
2
CO
3
khan và nhỏ từ từ 0,693g (6 mmol)
dimethyl sulfate (hoặc các alkyl bromide khác) vào. Hỗn hợp được
đun hồi lưu và theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng. Sau khi
phản ứng kết thúc, lọc bỏ potassium carbonate, dịch qua lọc được cô
quay loại dung môi. Phần rắn còn lại sau đó được rửa với nước, sấy
khô và làm sạch qua sắc ký cột.
Riêng với rutin, tiến hành methoxy hóa tương tự như quercetin
với dimethyl sulfate, sau khi loại bỏ K
2

CO
3
và cô loại dung môi thu
được phần rắn, tiếp tục đem phần rắn này thủy phân với dung dịch
HCl 5% trong methanol để cắt gốc đường ở vị trí C-3, loại dung môi,
phần rắn thu được rửa nhiều lần với nước cất và chạy qua sắc ký cột
thu được sản phẩm R-2.
$JyJ•yM•y‚,X,-*SI,:2/*-S*L4:24G:U#:5-4G:12*34"
- Sản phẩm thu được có dạng bột màu trắng ánh vàng.
- Phổ IR (cm
-1
): 3335, 2954, 1725, 1539, 1251, 1206, 912, 674.
- Khối phổ MS cho mũi [M+H]
+
= 699 tương ứng với công thức phân
tử là C
35
H
46
N
4
O
11
.
-
1
H-NMR (δ ppm): 0,89-0,92 (12H, CH
3
), 1,29-1,37 (8H, CH
2

),
1,44-1,54 (8H, CH
2
), 3,05-3,15 (8H, CH
2
), 6,64 (H
6
, d, J=2), 7,10
(H
8
, d, J=1,5Hz), 7,75 (H
2’
, d, J=2Hz), 7,40 (H
5’
, d, J=8,5Hz), 7,83
(H
6’
, dd, J=2 and 8,5Hz), 7,83-8,07 (4H, N-H), 12,18 (OH
5
).
-
13
C-NMR (δ ppm): 13,60 (CH
3
), 19,41 (CH
2
), 31,25 (CH
2
), 39,92
(CH

2
), 101,05 (C
8
), 104,56 (C
6
), 107,42 (C
10
), 123,86 (C
2’
), 124,35
13
(C
5’
), 125,81 (C
6’
), 126,44 (C
1’
), 131,60 (C
3
), 146,22 (C
3’
), 143,56
(C
4’
), 155,55 (C
2
), 157,15 (C
9
), 155,61 (C
5

), 160,30 (C
7
), 176,89 (C
4
),
152,67-153,22 (ester).
%$JyJ•yM•yUy‚NX",*,#+4N#X"X%/*-S4":24G:12*34"
- Sản phẩm thu được có dạng bột màu trắng.
- Phổ IR (cm
-1
): 3100, 1735, 1647, 1417, 1354, 1252, 1054, 862, 730.
- Khối phổ MS cho mũi [M+H]
+
= 853 tương ứng với công thức phân
tử là C
40
H
20
O
12
S
5
.
-
1
H-NMR (500MHz, DMSO-d
6
): 7,21-7,36 (5H vòng thiophene) ;
7,57 (H
6

, d, J=2Hz); 7,76 (H
5’
, d, J=8,5Hz); 7,89-7,91 (2H vòng
thiophene) ; 7,98 (H
8
, d, J=2Hz); 8,01-8,12 (8H vòng thiophene) ;
8,16 (H
6’
, dd, J=2 và 8,5Hz); 8,20 (H
2’
, d, J=2Hz).
-
13
C-NMR (500MHz, DMSO-d
6
): 110,83 (C-8); 114,64 (C-10);
115,33 (C-6); 123,93 (C-2’); 124,64 (C-5’); 127,19 (C-1’); 127,50
(C-6’); 128,60-128,99 (5C vòng thiophene); 130,10-131,45 (5C tứ
cấp vòng thiophene); 133,19 (C-3); 135,28-136,04 (5C vòng
thiophene); 136,10-136,37 (5C vòng thiophene); 142,04 (C-3’);
144,30 (C-4’); 149,06 (C-5); 153,71 (C-7); 154,08 (C-9); 156,42 (C-
2); 158,29-159,53 (5C ester); 169,19 (C-4).
J$JyJ•yM•yUy‚NX",*SX"Y4:24G:12*34"
- Phổ IR (cm
-1
): 3064, 1744, 1651, 1251, 1176, 1055, 1021, 701.
- Khối phổ MS (phụ lục 21) cho mũi [M+H]
+
= 823 tương ứng với
công thức phân tử là C

50
H
30
O
12
.
- Phổ
1
H-NMR (DMSO, δ ppm): 7,46-8,13 (25H, vòng benzoyl),
7,93 (H
6
, d, J=2), 7,99 (H
8
, d, J=2Hz), 8,23 (H
2’
, d, J=2Hz), 8,20 (H
5’
,
d, J=8Hz), 8,00 (H
6’
, dd, J=2 và 8Hz).
14
- Phổ
13
C-NMR (DMSO, δ ppm) kết hợp với DEPT: 127,48-130,11
và 133,97-134,57 (vòng benzoyl), 110,62 (C
8
), 115,30 (C
6
), 114,45

(C
10
), 123,93 (C
2’
), 124,60 (C
5’
), 127,41 (C
6’
), 127,03 (C
1’
), 133,51
(C
3
), 142,43 (C
3’
), 144,70 (C
4’
), 149,69 (C
2
), 153,61 (C
9
), 154,59 (C
5
),
156,46 (C
7
), 162,95-164,28 (5 nhóm ester), 169,23 (C
4
).
M$JyJ•yM•y‚,X,-*ƒL4-N#42+"XM/*-S4":24G:„U#:5-4G:12*34"

- Sản phẩm Q-4 thu được có dạng bột màu vàng nhạt, độ sạch > 93%.
- Phổ IR (cm
-1
): 3517, 2966, 2922, 2857, 1728, 1652, 1421, 1235,
1114, 850, 745, 572.
- Khối phổ MS cho mũi [M+H]
+
= 755 tương ứng với công thức phân
tử là C
35
H
38
N
4
O
15
.
- Phổ
1
H-NMR (DMSO, δ ppm): 3,30-3,67 ( vòng morpholin), 6,75
(H
6
, d, J=2), 7,17 (H
8
, d, J=2Hz), 7,87 (H
2’
, d, J=2Hz), 7,57 (H
5’
, d,
J=8Hz), 7,84 (H

6’
, dd, J=2 và 8Hz).
- Phổ
13
C-NMR (DMSO, δ ppm) kết hợp với DEPT: 43,95-65,78
(vòng morpholin), 101,52 (C
8
), 105,11 (C
6
), 107,65 (C
10
), 123,57
(C
2’
), 124,18 (C
5’
), 126,16 (C
6’
), 126,42 (C
1’
), 131,76 (C
3
), 145,45
(C
3’
), 142,83 (C
4’
), 155,31 (C
2
), 155,46 (C

9
), 160,16 (C
5
), 157,01 (C
7
),
151,03-151,58 (4 nhóm ester), 176,29 (C
4
).
U$JyJ•yM•yUy‚NX",*N-4N+4":24G:12*34"
- Sản phẩm thu được có dạng bột màu trắng, độ sạch > 98%.
- Phổ IR (cm
-1
): 3095, 2984, 2944, 1770, 1644, 1183, 1121, 978, 894.
- Khối phổ MS cho mũi [M+H]
+
= 583 tương ứng với công thức
phân tử là C
30
H
30
O
12
.
- Phổ
1
H-NMR (DMSO, δ ppm): 1,09-1,08 (15H, CH
3
), 2,62-2,70
(10H, CH

2
), 7,17 (H
6
, d, J=2), 7,65 (H
8
, d, J=2,5Hz), 7,86 (H
2’
, d,
J=2Hz), 7,53 (H
5’
, d, J=8,5Hz), 7,83 (H
6’
, dd, J=2 và 8Hz).
15
- Phổ
13
C-NMR (DMSO, δ ppm) kết hợp với DEPT: 8,60-8,82 (CH
3
),
26,502-26,96 (CH
2
), 109,97 (C
8
), 114,74 (C
6
), 114,12 (C
10
), 123,46
(C
2’

), 123,64 (C
5’
), 127,11 (C
6’
), 126,64 (C
1’
), 133,22 (C
3
), 142,18
(C
3’
), 144,47 (C
4’
), 149,69 (C
2
), 153,31 (C
9
), 154,46 (C
5
), 156,37 (C
7
),
167,34 (C
4
), 171,09-172,04 (5 nhóm ester).
Z$JyJ•yM•yUy‚NX",**/X,4G:12*34"
- Sản phẩm thu được có độ sạch > 98%.
- Phổ IR (cm
-1
): 3089, 2932, 1773, 1641, 1373, 1189, 1135, 1017,

904, 701, 594.
- Khối phổ MS cho mũi [M+H]
+
= 513 tương ứng với công thức
phân tử là C
25
H
20
O
12
.
- Phổ
1
H-NMR (CHCl
3
, δ ppm, 200Hz): 2,33-2,43 (15H, CH
3
), 6,87
(H
6
, d, J=2), 7,33 (H
8
, d, J=2,5Hz), 7,73 (H
2’
, d, J=2Hz), 7,37 (H
5’
, d,
J=8Hz), 7,69 (H
6’
, dd, J=2 và 8Hz).

- Phổ
13
C-NMR (CDCl
3
, δ ppm) kết hợp với DEPT: 20,33-20,95
(CH
3
), 108,89 (C
8
), 113,76 (C
6
), 114,53 (C
10
), 123,65 (C
2’
), 123,79
(C
5’
), 126,25 (C
6’
), 127,49 (C
1’
), 133,84 (C
3
), 142,03 (C
3’
), 144,24
(C
4’
), 150,16 (C

2
), 153,54 (C
9
), 154,12 (C
5
), 156,64 (C
7
), 169,89 (C
4
),
167,64-169,10 (5 nhóm ester).
…$JyJ•yM•yUy‚NX",*LX,#4G:12*34"
- Sản phẩm thu được có độ sạch > 99%.
- Phổ IR (cm
-1
): 3555, 2971, 2921, 2843, 1603, 1514, 1216, 1160,
1106, 814, 734, 614.
- Khối phổ MS cho mũi [M+H]
+
= 373 ứng với công thức phân tử là
C
20
H
20
O
7
.
16
- Phổ
1

H-NMR (DMSO, δ ppm): 3,75-3,89 (15H,CH
3
, s), 6,48 (H
6
, d,
J=2,5), 6,81 (H
8
, d, J=2,5), 7,63 (H
2’
, d, J=2), 7,12 (H
5’
, d, J=8,5),
7,66 (H
6’
, dd, J=2 và 8,75).
- Phổ
13
C-NMR (DMSO, δ ppm) kết hợp với DEPT: 55,54-59,18
(CH
3
), 92,99 (C
8
), 95,71 (C
6
), 108,44 (C
10
), 111,04 (C
2’
), 111,41 (C
5’

),
121,30 (C
6’
), 122,52 (C
1’
), 140,32 (C
3
), 148,40 (C
3’
), 150,68 (C
4’
),
151,57 (C
2
), 158,07 (C
9
), 160,25 (C
5
), 163,59 (C
7
), 172,11 (C
4
).
†$JyJ•yM•yUy‚NX",*SX"Y:24G:12*34"
- Sản phẩm thu được có độ sạch > 98%.
- Phổ IR (cm
-1
): 3057, 3026, 2867, 1631, 1601, 1505, 1443, 1306,
1233, 1199, 1158, 1110, 1017, 812, 735, 695.
- Khối phổ MS cho mũi [M+H]

+
= 753 tương ứng với công thức phân
tử là C
50
H
40
O
7
.
- Phổ
1
H-NMR (DMSO, δ ppm): 4,94-5,25 (10H,CH
2
, s), 7,27-7,63
(vòng benzyl), 6,70 (H
6
, d, J=2Hz), 6,90 (H
8
, d, J=2Hz), 7,73 (H
2’
, d,
J=2Hz), 7,18 (H
5’
, d, J=9Hz), 7,61 (H
6’
, dd, J=2 và 9Hz).
- Phổ
13
C-NMR (DMSO, δ ppm) kết hợp với DEPT: 69,87-72,86
(CH

2
), 126,90-128,50 và 136,03-136,93 (vòng benzyl), 94,18 (C
8
),
97,81 (C
6
), 108,90 (C
10
), 113,63 (C
2’
), 114,16 (C
5’
), 121,79 (C
6’
),
122,92 (C
1’
), 139,06 (C
3
), 147,63 (C
3’
), 150,12 (C
4’
), 152,03 (C
2
),
158,05 (C
9
), 159,11 (C
5

), 162,59 (C
7
), 172,31 (C
4
).
$JyJ•yM•y‚,X,-*N-4N4G:U#:5-4G:12*34"
- Sản phẩm thu được có độ sạch khoảng 93,5%.
- Phổ IR (cm
-1
): 2966, 2937, 2907, 2874, 1663, 1591, 1505, 1320,
1199, 945, 821.
- Khối phổ MS cho mũi [M+H]
+
= 471 tương ứng với công thức phân
tử là C
27
H
34
O
7
.
17
- Phổ
1
H-NMR (DMSO, δ ppm): 0,88-1,02(12H, CH
3
) 1,64-1,79
(8H,CH
2
), 3,92-4,06 (8H, CH

2
), 6,34 (H
6
, d, J=2Hz), 6,73 (H
8
, d,
J=2Hz), 7,69 (H
2’
, d, J=2,5Hz), 7,13 (H
5’
, d, J=8,5Hz), 7,68 (H
6’
, dd,
J=2,5 và 8,5Hz).
- Phổ
13
C-NMR (DMSO, δ ppm) kết hợp với DEPT: 10,21-
10,34(CH
3
), 21,76-22,85 (CH
2
), 69,67-73,66 (CH
2
), 92,77 (C
8
), 98,00
(C
6
), 105,10 (C
10

), 112,79 (C
2’
), 113,69 (C
5’
), 122,15 (C
6’
), 122,23
(C
1’
), 137,31 (C
3
), 147,87 (C
3’
), 151,15 (C
4’
), 155,51 (C
2
), 156,28
(C
9
), 160,92 (C
5
), 164,53 (C
7
), 178,11 (C
4
).
%$J•yM•yUy‚,X,-*LX,#4G:J#:5-4G:12*34"
- Sản phẩm thu được có độ sạch > 99%.
- Phổ IR (cm

-1
): 3225, 3000, 2945, 2839, 1610, 1341, 1281, 1217,
1150, 1014, 813, 612.
- Khối phổ MS cho mũi [M+H]
+
= 359 tương ứng với công thức phân
tử là C
19
H
18
O
7
.
- Phổ
1
H-NMR (DMSO, δ ppm): 3,84-3,90 (12H,CH
3
, s), 6,47 (H
6
, d,
J=2Hz), 6,84 (H
8
, d, J=2Hz), 7,76 (H
2’
, d, J=2Hz), 7,12 (H
5’
, d,
J=9Hz), 7,79 (H
6’
, dd, J=2 và 8,75Hz), 8,86 (OH, s).

- Phổ
13
C-NMR (DMSO, δ ppm) kết hợp với DEPT: 55,53-56,10
(CH
3
), 92,81 (C
8
), 95,60 (C
6
), 106,19 (C
10
), 110,50 (C
2’
), 111,52
(C
5’
), 120,66 (C
6’
), 123,56 (C
1’
), 137,84 (C
3
), 141,60 (C
3’
), 148,43
(C
4’
), 149,89 (C
2
), 158,00 (C

9
), 160,06 (C
5
), 163,67 (C
7
), 170,95 (C
4
).
JM Al{‡fbA{ˆm‰^n
• 
Các hợp chất (12 hợp chất) được xác định khả năng bắt gốc tự do
DPPH so sánh với vitamin C.
18
mB"DJ%$ Kết quả ức chế DPPH (%) theo nồng độ của các flavonol
và dẫn xuất
Mẫu
Nồng độ mẫu (µg/ml)
2 5 8 20 50 100 200 400
Khả năng ức chế DPPH (%)
Vitamin C 18,59 ‚ŠyMJ …%y%Š …Uy%
R 29,78 ‚‚yJU ŠZy%Z Š‚y‚J ŠŠy‚J
R-2 31,57 UZyM Š†y…% …y‚J …y…M
Q 42,69 Š‚yZ… …yZZ …%y‚M …JyUZ
Q-1 10,69 12,65 13,75 16,43
Q-2 4,17 4,98 5,46 5,73
Q-3 1,04 3,59 3,92 4,21
Q-4 4,52 5,61 7,18 9,34
Q-5 5,71 6,75 7,61 8,23
Q-6 5,91 6,75 8,64 9,68
Q-9 2,78 4,04 6,98 9,85

Q-10 3,86 4,51 7,64 12,93
Q-11 0,23 1,51 3,65 10,88
mB"DJJ$ Kết quả tính SC
50
của các mẫu có hoạt tính
STT Mẫu SC
50
(µg/ml)
1 Vitamin C 5,15
2 Q 7,44
3 R 11,38
4 R-2 42,50
JU Al{‡fbA{ˆA\e
h•b 
Các mẫu có khả năng bắt gốc tự do cao (Q, R-2, R) sẽ được
tiếp tục thử khả năng kháng oxy hóa theo phương pháp MDA so sánh
với Trolox.
mB"DJM$ Kết quả tính SC
50
của các mẫu có hoạt tính
STT Mẫu SC
50
(µg/ml)
1 Trolox 2,54
2 Q 15,57
3 R-2 23,83
4 R 173,19
19
#i"G‹,$
Sự kết hợp của nhóm 5-OH ở vòng A với nhóm 3-OH và 4-oxo ở

vòng C và sự có mặt của liên kết đôi 2,3 cho khả năng bắt gốc tự do
cao nhất ở hợp chất quercetin. Tuy nhiên khi nhóm 3-OH bị khóa bởi
gốc đường (rutin) thì hoạt tính lại giảm, lúc này vòng A và vòng B
đóng góp độc lập vào khả năng chống oxy hóa. Khi thay thế toàn bộ
nhóm OH của quercetin bằng nhóm OMe (Q-9) thì gần như mất khả
năng bắt gốc tự do, tuy nhiên giữ lại nhóm 3-OH (R-2) thì hoạt tính
chống oxy hóa giảm đi ít, điều đó chứng tỏ rằng nhóm 3-OH kết hợp
với liên kết đôi 2,3 đóng vai trò là cấu trúc cơ bản trong việc làm
tăng khả năng bắt gốc tự do. Việc thay nhóm OH bằng nhóm eter
hoặc ester đã làm mất khả năng nhường điện tử của nhóm nên cũng
đã làm mất đi khả năng bắt gốc tự do của các hợp chất. Bên cạnh đó,
do có liên kết H nội phân tử nên nhóm 5-OH có năng lượng liên kết
lớn, khó nhường điện tử nên khả năng bắt gốc tự do của các chất Q-1,
Q-4, Q-11 cũng rất thấp. So sánh kết quả SC
50
giữa hai phương pháp
DPPH và MDA ta nhận thấy ở phương pháp DPPH, khả năng bắt gốc
tự do của R cao hơn R-2, tuy nhiên ở phương pháp MDA thì ngược
lại, điều này là do thí nghiệm MDA được thực hiện trên não chuột
mà cấu trúc của R thì lại cồng kềnh đồng thời khả năng thấm qua
màng tế bào của R cũng thấp hơn R-2 do tính ưa béo kém.
JZAl{‡fbA{ˆedlm
Các hợp chất tiếp tục được thử khả năng gây độc tế bào theo
phương pháp SRB, kết quả biểu diễn gây độc tế bào trên đồ thị 3.11.
JZAW,oIB,#w"D#+TLE#B"C"DD9:6z/,WSP4$ Sàng lọc ở
nồng độ 100 µg/ml
Q-10, Q-11: tan kém trong DMSO nên chỉ thử ở nồng độ 10 µg/ml.
20
s,#RJ$ Khảo sát khả năng gây độc tế bào (%) của các flavonol
và dẫn xuất ở nồng độ 100µg/ml

JZ%AW,oIB,#w"D#+TL,!LD+F,-R
U†
/0*/F/LqI/HE#B
"C"DD9:6z/,WSP4,-K"5."Db‚$
Các hợp chất có giá trị gây độc tế bào cao (>50%) ở dòng
MCF-7 tiếp tục được đem thử ở các nồng độ khác nhau để tìm giá trị
IC
50
của các hợp chất này. I (%) là phần trăm ức chế tăng trưởng của
tế bào.
STT Tªn mÉu
IC
50
± §LC (µg/ml)
1 Q
39,04 ± 4,91
2 Q-1
25,09 ± 7,82
3 Q-5
28,56 ± 1,73
4 Q-6
43,06 ± 2,24
5 Q-9
77,72 ± 5,83
6 R-2
98,58 ± 5,53
s,#RJŠ$ Kết quả giá trị IC
50
(µg/ml) của một số flavonol
và dẫn xuất

21
#i"G‹,$
Một trong những nguyên tắc cần thiết để một hợp chất có thể tấn
công vào tế bào đó là nó phải đi qua môi trường bên ngoài và dễ dàng
xâm nhập được qua màng tế bào, điều này đòi hỏi hợp chất đó phải
tương tác được với cả hai môi trường khác nhau: ưa béo (ví dụ: màng
tế bào) và ưa nước (ví dụ: tế bào chất). Nhóm của GS. Hansch đã đưa
ra một thông số có thể giúp cho việc tính toán này đó là logP - là hệ
số chỉ sự phân bố giữa 1-octanol, được xem như có tính chất gần
giống với màng tế bào tự nhiên. Khi một hợp chất tan trong nước
nhiều hơn, logP sẽ âm, nếu tan nhiều hơn trong 1-octanol, logP sẽ
dương. Khi logP quá lớn, tương tác sẽ lớn đến nỗi hợp chất sẽ không
thể băng qua pha nước mà sẽ cố định ngay tại pha chất béo đầu tiên
mà nó tương tác, còn khi logP quá âm, hợp chất sẽ không vào được
pha chất béo mà nằm lại ở pha nước, vì vậy sẽ có một giá trị logP
o
là
hệ số phân bố tối ưu cho hoạt tính sinh học. Theo GS.Hansch giá trị
logP
o
gần bằng 2 là giá trị tốt nhất cho quá trình thẩm thấu, còn theo
quy tắc Lipinski thì giá trị logP < 5 và trọng lượng phân tử < 500 là
tốt nhất cho một hợp chất được nghiên cứu để trở thành thuốc.
Các hợp chất có giá trị logP và khối lượng phân tử lớn hoặc logP
<0 thì đều không có hoặc có khả năng gây độc tế bào yếu trên cả 3
dòng tế bào, đó là do khả năng thấm qua màng tế bào yếu và phân tử
quá cồng kềnh.
Ngoài khả năng tương tác với môi trường, các nhóm chức cũng có
ảnh hưởng đến hoạt tính của các hợp chất. Khi thay nhóm -OH bằng
nhóm ester -OCO- hay -OCONH- thì khả năng gây độc tế bào có

chiều hướng tăng lên (Q-1, Q-5, Q-6) trong khi nhóm eter lại làm
giảm khả năng này (Q-9, R-2).
22
Bên cạnh đó, vị trí 3 của quercetin cũng cần được quan tâm trong
những nghiên cứu tiếp theo, vai trò của nhóm 3-OH trong khả năng
kháng oxy hóa rất quan trọng, tuy nhiên ở khả năng gây độc tế bào
qua so sánh kết quả các mẫu Q, R-2, Q-9 có thể thấy vị trí 3-OH làm
giảm hoạt tính, cần tiếp tục nghiên cứu thay thế vị trí này bằng các
nhóm có thể làm tăng hoạt tính, kết quả này cũng phù hợp với nghiên
cứu công bố trên tạp chí Anti-Cancer Drugs năm 2007 khi thay nhóm
3-OH của quercetin bằng nhóm phenylisocyanate sẽ làm tăng khả
năng chống tăng sinh tế bào lên gấp 73-308 lần tùy dòng tế bào.
J‚Al{ ‡fbA{ ˆAby
AAŒ$
12 hợp chất tiếp tục được đem thử hoạt tính kháng nấm, kháng
khuẩn. Q-1 có khả năng mạnh nhất là kháng 6/8 dòng vi sinh vật thử
nghiệm với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) là 25; 50; 50; 50; 50; 50
µg/ml, Q kháng được 2 dòng với MIC là 25 µg/ml, các hợp chất R,
Q-2, Q-5 kháng được 1 dòng vi sinh vật với các giá trị MIC lần lượt
là 12,5; 50; 50 µg/ml, còn lại các hợp chất khác không có khả năng
kháng nấm, kháng khuẩn.
$Al|]
Al|
1- Đã tổng hợp được 10 dẫn xuất từ rutin và quercetin, trong đó theo
tìm kiếm trên công cụ Sci Finder tháng 5 năm 2008 thì có 3 hợp chất
chưa có tài liệu công bố (3,3’,4’,7-tetrabutylcarbamoyloxy-5-
hydroxyflavone ƒ„, 3,3’,4’,5,7-pentathiophene-2-
carbonyloxyflavone ƒ%„, 3,3’,4’,7-tetra(morpholine-4-
carbonyloxy)-5-hydroxyflavone ƒM„).
23

2-  có khả năng mạnh nhất là kháng 6/8 dòng vi sinh vật thử
nghiệm với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) là 25; 50; 50; 50; 50; 50
µg/ml, Q kháng được 2 dòng với MIC là 25; 25 µg/ml, các hợp chất
R, Q-2, Q-5 kháng được 1 dòng vi sinh vật với các giá trị MIC lần
lượt là 12,5; 50; 50 µg/ml, còn lại các hợp chất khác không có khả
năng kháng nấm, kháng khuẩn.
3- Nghiên cứu về khả năng kháng oxy hóa của các hợp chất này cho
thấy quercetin có khả năng kháng oxy hóa cao nhất, các dẫn xuất
tồng hợp được chỉ có 3’,4’,5,7-tetramethoxy-3-hydroxyflavon ƒ%„
là có khả năng kháng oxy hóa, các hợp chất khác không có hoạt tính.
4- Kết quả thử nghiệm khả năng gây độc tế bào cho kết luận sau:
- Các hợp chất cồng kềnh, có khối lượng phân tử lớn, quá ưa béo hay
quá ái nước đều không có khả năng hoặc khả năng gây độc hại tế
bào yếu.
- Khi thay nhóm –OH bằng các nhóm ester sẽ có khuynh hướng làm
tăng hoạt tính gây độc tế bào, và ngược lại các nhóm ether -OR-
làm giảm hoạt tính gây độc tế bào.
]
1. Cần tiếp tục nghiên cứu tổng hợp thêm các dẫn xuất mới trên cơ
sở những kết luận đã rút ra, đặc biệt cần chú ý đến việc thay thế
nhóm 3-OH trong họ flavonoid bằng các nhóm có khả năng làm
tăng hoạt tính gây độc tế bào.
2. Nghiên cứu quá trình tổng hợp toàn phần các dẫn xuất flavonoid.
3. Tác động độc tính tế bào phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tính
thấm của dẫn chất vào tế bào, tác động của hợp chất tại mục tiêu
tác động. Do đó, các hợp chất này cần được tiến hành nghiên cứu
cơ chế tác động và thử nghiệm hoạt tính ở mức độ phân tử.
24