TỔNG HỢP PAMAM LAI HÓA PEG MANG THUỐC 5‑FLUOROURACIL VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH CHỐNG UNG THƯ IN VIVO TRÊN CHUỘT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

MAI BÍCH THOA
TỔNG HỢP PAMAM LAI HÓA PEG MANG
THUỐC 5-FLUOROURACIL VÀ KHẢO SÁT
HOẠT TÍNH CHỐNG UNG THƯ IN VIVO
TRÊN CHUỘT
LUẬN VĂN THẠC SĨ
2011
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

MAI BÍCH THOA
TỔNG HỢP PAMAM LAI HÓA PEG MANG
THUỐC 5-FLUOROURACIL VÀ KHẢO SÁT
HOẠT TÍNH CHỐNG UNG THƯ IN VIVO
TRÊN CHUỘT
LUẬN VĂN THẠC SĨ
Chuyên Ngành: HÓA HỮU CƠ
Mã ngành: 60 44 27
HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS. TS NGUYỄN CỬU KHOA
2011
LỜI CẢM ƠN

Sau gần một năm nghiên cứu và làm việc với sự cố gắng và nỗ lực của bản thân
cộng với sự giúp đỡ của tất cả mọi người, luận văn thạc sĩ đã được hoàn thành. Tôi xin
chân thành biết ơn sâu sắc đến:
PGS.TS. Nguyễn Cửu Khoa, Viện Trưởng Viện Công Nghệ Hoá Học -Viện
Khoa Học và Công nghệ Việt Nam, Người đã dành bao tâm huyết và hết lòng tận tụy

truyền đạt cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn và những kinh nghiệm trong nghiên
cứu khoa học.
Quý thầy cô của Viện Công Nghệ Hóa Học tại TP. HCM, trường Đại học Cần
Thơ đã tận tình giảng dạy trong suốt thời gian tôi theo học.
Ts. Hoàng Thị Kim Dung, Kỹ sư Lý Tú Uyên, Kỹ sư Nguyễn Hoàng công
tác tại Phòng Hóa hữu cơ polymer - Viện Công Nghệ Hóa học - Viện Khoa Học và
Công Nghệ Việt Nam , đã nhiệt tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất
trong thời gian tôi thực hiện đề tài.
Cuối cùng tôi xin cám ơn đến gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã động viên,
ủng hộ, giúp đỡ cho tôi về vật chất lẫn tinh thần để tôi an tâm học tập, nghiên cứu và
hoàn thành luận văn này.
Xin chân thành cám ơn!
Cần Thơ tháng 10 năm 2011
Mai Bích Thoa
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

ADN Acid deoxyribonucleic
ADR Adriamycin
ARN Acid ribonucleic
DMF Dimethyleformamide
DPD Dihydropyrimidine dehydrogenase
EDA Ethylenediamine
FA Acid folic
5-FU 5-fluorouracil
EPR Enhanced Permeability and Rentention Effect
1
H NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance
IR Infrared
LMWH Low molecular weight heparin

MPEG Monomethoxy polyethylene glycol
MTX Methotrexate
NPC p-Nitrophenyl chloroformate
PACA Alkylcyanoacrylate
PAMAM Polyamidoamine
PEG Polyethylene glycol
PGL Poly(glutaraldehyde)
PMMA Polymethylmethacrylate
TEA Triethylamine
THF Tetrahydrofuran
DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 Tính chất vật lý của hóa chất 38
Bảng 2 Độ dịch chuyển hóa học 1H NMR của MPEG p - nitrophenyl carbonate 47
Bảng 3 Độ dịch chuyển hóa học của 1H NMR của PAMAM G3.0-MPEG 50
Bảng 4 Khảo sát nhả thuốc in vitro trong môi trường nước 55
Bảng 5 Trung bình phần trăm giảm thể tích khối u ở các lô thí nghiệm theo thời gian58
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1 Mô hình polymer dẫn thuốc của Ringsdorf36 10
Hình 2 Cấu trúc Dendrimer52 17
Hình 3 Sự thay đổi hình dạng và độ chặt theo thế hệ của dendrimer PAMAM core
ammonia41 19
Hình 4 Phản ứng tạo các thế hệ lẻ của PAMAM 19
Hình 5 Phản ứng tạo các thế hệ chẵn của PAMAM 20
Hình 6 Cấu trúc của PAMAM: A.Core ethylenediamine; B. Core ammonia 20
Hình 7 Một số hình thức vận chuyển thuốc của PAMAM8 22
Hình 8 Độ độc của dendrimer theo nhóm chức bề mặt8 23

Hình 9 Những thuận lợi của sự PEG hóa protein44 24
Hình 10 Sự kết hợp của PEG - PAMAM với adriamycin, methotrexate 25
Hình 11 Mô hình PAMAM-MPEG mang thuốc 5-fluorouracil 27
Hình 12 Định hướng thụ động dựa theo cơ chế EPR 29
Hình 13 Quá trình nhập bào của chất mang - thuốc vào tế bào 31
Hình 14 Sơ đồ phản ứng tổng hợp MPEG p – nitrophenyl carbonate 33
Hình 15 Phản ứng của MPEG tác dụng với NPC 34
Hình 16 Sơ đồ phản ứng tạo thành các sản phẩm phụ 35
Hình 17 Sơ đồ phản ứng tổng hợp MPEG – PAMAM 35
Hình 18 Máy cô quay chân không 39
Hình 19 Tủ hút chân không 40
Hình 20 Máy đo phổ IR 40
Hình 21 Sản phẩm MPEG – p-nitrophenylchloroformate 46
Hình 22 Phổ 1H NMR của MPEG p - nitrophenyl carbonate 47
Hình 23 Sản phẩm PAMAM G3.0-MPEG 5000 48
Hình 24 Công thức PAMAM G3.0-MPEG 49
Hình 25 Phổ 1H NMR của PAMAM G3.0–MPEG 49
Hình 26 Sản phẩm PAMAM G3.0 - MPEG-5-FU 51
Hình 27 Phổ IR của 5-FU (A), PAMAM G3.0-MPEG (B), PAMAM G3.0-MPEG-5-
FU (C) 52
Hình 28 Phổ 1H NMR của PAMAM G3.0-MPEG (A) và PAMAM G3.0–MPEG-5-FU
(B) 53
Hình 29 Ảnh TEM của 5-FU nang hóa trong PAMAM G3.0-MPEG 54
Hình 30 Phần trăm lượng thuốc phóng thích theo thời gian 56
Hình 31 Kết quả phân tích khối u bằng phương pháp Flow cytometry với kháng thể
kháng HLA 57
Hình 32 Chuột mang khối u tế bào ung thư người MCF7 58
Hình 33 Biểu đồ so sánh phần trăm giảm thể tích khối u ở các lô thí nghiệm 59
Hình 34 Chuột mang khối u vào ngày 0 (a) và sau 15 ngày điều trị bằng thuốc (b) 59
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC


MỞ ĐẦU
Ung thư là căn bệnh nguy hiểm nó đã cướp đi bao nhiêu sinh mạng con người. Theo
thống kê hiện nay, ung thư là nguyên nhân của 1/3 số ca tử vong trên thế giới và là
nguyên nhân thứ hai gây tử vong sau bệnh tim mạch. Việc điều trị ung thư cũng còn
gặp nhiều khó khăn như hiệu quả điều trị thấp, sự kháng thuốc của tế bào ung thư và
tính không đặc hiệu đối với tế bào ung của thuốc…
Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật con người đã không ngừng nghiên cứu
và tìm ra những vật liệu mới nhằm đáp ứng nhu cầu cấp thiết của cuộc sống. Với tinh
thần này, công nghệ nano ra đời đã tạo ra những vật liệu mới với kích thước từ vài
nanometer tới vài trăm nanometer có thể được sử dụng như chất mang để vận chuyển
dược chất cho việc điều trị bệnh. PAMAM là một loại nano polymer có cấu trúc đặc
biệt thích hợp cho việc mang thuốc, bên cạnh đó khi được lai hóa với PEG thì tính
tương hợp sinh học của polymer này được tăng lên. Đây là vật liệu mới có tiềm năng
ứng dụng trong y dược và công nghệ sinh học, đặc biệt làm chất mang thuốc để điều
trị những căn bệnh mãn tính như bệnh ung thư.
Trên cơ sở đó chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu đề tài: “Tổng hợp PAMAM lai hóa
PEG mang thuốc 5-fluorouracil và khảo sát hoạt tính chống ung thư in vivo trên
chuột” nhằm đánh giá sơ bộ về khả năng mang thuốc của polymer này và hoạt tính
chống ung thư trên cơ thể sống của 5-fluorouracil khi được mang trên PAMAM-PEG.
Từ đó tạo tiền đề nghiên cứu sâu hơn nhằm tạo ra loại thuốc có thể đáp ứng đến các bộ
phận mong muốn trong cơ thể với liều lượng thích hợp và theo đúng thời gian mong
muốn, đảm bảo được 3 yếu tố tạo nên tính an toàn và hiệu quả của điều trị: đúng nơi,
đúng lúc và đúng liều.
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1 MỘT SỐ THÔNG TIN VỀ THUỐC
5-FLUOROURACIL
3, 51
5-Fluorouracil (5-FU) thuộc loại thuốc chống chuyển hóa, là một trong những

thuốc chống ung thư quan trọng nhất được sử dụng rộng rãi trong suốt 4 thập kỷ qua.
1.1.1 Dược lý và cơ chế tác dụng
Fluorouracil là thuốc chống chuyển hóa pyrimidin có fluor. Khi fluorouracil
chuyển hóa theo con đường đồng hóa, thuốc phong bế phản ứng methyl hóa axit
deoxyuridylic thành axit thymidilic. Do đó fluorouracil cản trở sự tổng hợp axit
deoxyribonucleic (ADN) và ức chế sự tạo thành axit ribonucleic (ARN). Vì ADNvà
ARN cần thiết cho sự phân chia và phát triển tế bào, mà fluorouracil lại gây ra thiếu
thymin, nên làm cho sự phát triển mất cân bằng và tế bào bị chết. Hiệu quả thiếu hụt
ADNvà ARN càng rõ nét ở các tế bào phát triển nhanh và tốc độ fluorouracil thâm
nhập vào tế bào càng nhanh.
Fluorouracil thường dùng tiêm tĩnh mạch và có nửa đời chuyển hóa ngắn. Mặc
dù thuốc vẫn có hoạt tính khi uống, nhưng sinh khả dụng không ổn định. Sau khi tiêm
tĩnh mạch, thuốc phân bố vào các khối u, niêm mạc tiêu hóa, tủy xương, gan và các
mô khác trong khắp cơ thể. Mặc dù ít tan trong mỡ nhưng fluorouracil dễ dàng thấm
qua hàng rào máu - não và phân bố vào dịch não tủy, và các mô não.
Tiêm tĩnh mạch, nửa đời thải trừ trung bình khỏi huyết tương khoảng 16 phút
(từ 8 đến 20 phút và phụ thuộc vào liều dùng). Không còn thấy thuốc ở dạng nguyên
vẹn trong huyết tương sau khi tiêm tĩnh mạch được 3 giờ. 7-20% thuốc thải trừ ở dạng
không biến đổi qua nước tiểu sau 6 giờ, trong số này tới hơn 90% thải trừ ngay giờ
đầu. Phần còn lại chuyển hóa phân giải ở gan tạo ra các chất giáng hóa (carbon
dioxide, urea, alpha - fluoro - beta - alanine) không có hoạt tính. Các chất này cũng bài
xuất qua nước tiểu sau 3-4 giờ.
Khi dùng tại chỗ, khoảng 6% lượng thuốc được hấp thu nhưng không đủ gây
tác dụng toàn thân.
Thuốc có tác dụng mạnh đến các tế bào đang tăng sinh nhanh. Sự đáp ứng điều
trị bắt đầu là ban đỏ, tạo mụn nước, trợt da, loét nông, hoại tử và cuối cùng tái tạo lại
biểu mô.
1.1.2 Chỉ định
Fluorouracil có hiệu quả làm thuyên giảm các bệnh carcinom đại tràng, trực
tràng, vú và dạ dày. Thuốc có hiệu quả kém hơn trong điều trị carcinom buồng trứng,

cổ tử cung, bàng quang, gan và tụy.
Dùng ngoài da: Ðiều trị tổn thương da nông ác tính và tiền ác tính; dày sừng
tuổi già; dày sừng quang hóa; u sừng gai; bệnh Bowen; carcinom nông tế bào đáy.
Carcinom tế bào đáy và tế bào vảy xuyên sâu thường không đáp ứng với liệu pháp
fluorouracil. Thuốc chỉ được dùng tạm thời khi không có phương pháp điều trị nào
khác.
1.1.3 Chống chỉ định
Phụ nữ mang thai và cho con bú, người bệnh suy dinh dưỡng; suy tủy; nhiễm
khuẩn nặng; người bệnh có tiền sử quá mẫn cảm với thuốc.
1.1.4 Liều lượng và cách dùng
Tiêm hoặc truyền tĩnh mạch cho người lớn
Fluorouracil có thể tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch. Liều dùng thường
dựa vào thể trọng người bệnh. Nếu béo phì, hoặc tăng trọng do phù cổ trướng hoặc các
dạng giữ nước khác thì tính theo trọng lượng lý tưởng. Liều dưới đây có thể giảm đi
1/3 hoặc 1/2 nếu thể trạng người bệnh dinh dưỡng kém, sau phẫu thuật lớn (trong vòng
30 ngày), suy tủy xương (thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu), suy gan, suy thận.
Truyền tĩnh mạch
15 mg/kg/ngày, không quá 1 g cho 1 lần truyền. Thuốc được hòa trong 500 mL
dextrose 5% hoặc 500 mL NaCl 0,9%, truyền tốc độ 40 giọt/phút trong 4 giờ hoặc
truyền trong 30-60 phút hoặc truyền liên tục trong 24 giờ. Liều hàng ngày này được
truyền liên tiếp cho đến khi độc tính xuất hiện hoặc cho đến khi được 12-15 g. Ðây là
một đợt điều trị. Một số người bệnh dùng tới 30 g với liều tối đa 1 g/ngày. Liều hàng
ngày không bao giờ được quá 1 g. Giữa 2 đợt điều trị nên nghỉ 4-6 tuần.
Tiêm tĩnh mạch
12 mg/kg/ngày, liền 3 ngày. Nếu không xuất hiện ngộ độc thuốc có thể dùng 6
mg/kg/ngày vào ngày thứ 5, thứ 7 và thứ 9. Nếu xuất hiện nhiễm độc thì ngừng cho
đến khi các dấu hiệu ngộ độc rút mới dùng liều tiếp theo.
Liều duy trì: 5-15 mg/kg, 1 tuần 1 lần tiêm tĩnh mạch.
Gần đây, người ta thường dùng liều 15 mg/kg tiêm tĩnh mạch, mỗi tuần một lần trong
suốt cả đợt điều trị, như vậy không cần dùng liều khởi đầu nữa.

Truyền vào động mạch vùng
Việc truyền thuốc liên tục vào động mạch nuôi dưỡng khối u cho kết quả tốt hơn khi
dùng đường toàn thân qua truyền tĩnh mạch, đồng thời giảm được độc tính. Liều
thường dùng 5-7,5 mg/kg/ngày.
Phối hợp với tia xạ
Sự phối hợp này có hiệu quả tốt trong một vài loại tổn thương di căn ở phổi và
có tác dụng giảm đau cho những trường hợp tái phát không thể mổ được. Dùng theo
liều thông thường.
Ðường uống
Có thể dùng nang hoặc dung dịch uống. Không dùng đường uống khi dùng
fluorouracil lần đầu tiên như thuốc duy nhất để điều trị tạm thời carcinom.
Dùng đường uống có thể có lợi trong: điều trị tạm thời cùng phối hợp với các
thuốc khác; điều trị duy trì dài ngày, tuần một lần; điều trị phòng ngừa sau phẫu thuật,
tuần một lần; có chỉ định dùng fluorouracil, nhưng không thể tiêm được.
Liều duy trì là 15 mg/kg, mỗi tuần một lần. Trong điều trị tạm thời, để đạt tác
dụng điều trị nhanh hơn, dùng liều 15 mg/kg/ngày, trong 6 ngày liền. Sau đó dùng liều
duy trì 15 mg/kg/lần/tuần. Liều mỗi ngày không quá 1 g. Nên uống thuốc sau bữa ăn,
với nước.
Có thể trộn dung dịch thuốc với nước quả hoặc nước uống khác ngay trước khi
uống để che vị khó chịu. Không được pha uống làm nhiều lần.
1.2 BỆNH UNG THƯ
50, 53
Ung thư là một nhóm các bệnh liên quan đến việc phân chia tế bào một cách
không kiểm soát và những tế bào đó có khả năng xâm lấn những mô khác bằng cách
phát triển trực tiếp vào mô lân cận hoặc di chuyển đến các cơ quan xa hơn (di căn).
Các nhà khoa học cho rằng lối sống hiện đại, mức độ ô nhiễm do các ngành công
nghiệp chính là nhân tố gây nên căn bệnh này. Theo thống kê hiện nay, ung thư là
nguyên nhân của 1/3 số ca tử vong trên thế giới và là nguyên nhân thứ hai gây tử vong
sau bệnh tim mạch.
1.2.1 Nguyên nhân ung thư

Phân chia tế bào (tăng sinh) là quá trình sinh lý xảy ra trong những điều kiện
nhất định ở hầu hết các mô trong cơ thể sinh vật đa bào. Bình thường sự cân bằng giữa
tốc độ của quá trình tăng sinh và quá trình chết của tế bào được điều hòa một cách chặt
chẽ để đảm bảo cho tính toàn vẹn của cơ quan và mô. Khi các tế bào xảy ra những đột
biến trong DNA, chúng có thể phá vỡ cơ chế điều khiển này và dẫn đến ung thư.
Có nhiều nguyên nhân gây đột biến như các yếu tố bên ngoài (hóa chất, bức xạ, virus
mang gene gây ung thư, thuốc trị ung thư) hay các yếu tố bên trong (yếu tố di truyền,
hormone, khả năng miễn nhiễm của từng cá thể).
Sự tăng sinh không kiểm soát và thường là nhanh chóng của tế bào sẽ tạo thành
các khối u lành tính hay khối u ác tính (ung thư). Những khối u lành tính không lan
tràn đến những nơi khác trong cơ thể hay xâm lấn vào các mô khác, và chúng hiếm khi
đe dọa đến tính mạng trừ khi chúng chèn ép đến các cấu trúc sống còn. Các khối u ác
tính có thể xâm lấn vào các cơ quan khác, lan đến những nơi xa hơn (di căn) và trở nên
đe dọa đến tính mạng.
1.2.2 Các loại ung thư
Ung thư có thể được phân loại dựa theo tính chất giải phẫu bệnh hoặc theo cơ
quan bị tổn thương. Các tế bào ung thư trong một khối u (bao gồm cả tế bào đã di
căn) đều xuất phát từ một tế bào duy nhất phân chia mà thành. Do đó một bệnh ung
thư có thể được phân loại theo loại tế bào khởi phát và theo vị trí của tế bào đó. Tuy
nhiên, trong nhiều trường hợp, người ta không xác định được khối u nguyên phát.
Các loại ung thư:
− Ung thư biểu mô (carcinoma) có nguồn gốc từ tế bào biểu mô (ví dụ như ở ống
tiêu hóa hay các tuyến tiêu hóa).
− Bệnh lý huyết học ác tính (hematological malignancy), như bệnh bạch cầu
(leukemia) và u lympho bào (lymphoma), xuất phát từ máu và tủy xương.
− Ung thư mô liên kết (sarcoma) là nhóm ung thư xuất phát từ mô liên kết, xương
hay cơ.
− U hắc tố do rối loạn của tế bào sắc tố.
− U quái bắt nguồn từ các tế bào mầm.
1.2.3 Điều trị ung thư

Ung thư có thể được điều trị bằng phẫu thuật, hóa trị liệu, xạ trị liệu, miễn dịch
trị liệu hay các phương pháp khác. Việc chọn lựa phương pháp điều trị phụ thuộc vào
vị trí và mức độ (grade) của khối u, giai đoạn của bệnh, cũng như tổng trạng của bệnh
nhân. Một số điều trị ung thư thực nghiệm cũng đang được phát triển.
Hóa trị liệu là điều trị ung thư bằng thuốc chống ung thư có khả năng tiêu diệt tế bào
ung thư. Hóa trị liệu được sử dụng trong các trường hợp sau:
− Không thể phẫu thuật hay xạ trị như bệnh bạch cầu (leukemia) và u lympho bào
(lymphoma).
− Ung thư đã di căn nhiều nơi, không thể cắt bỏ triệt để hoặc không thể cắt bỏ
khối u được nữa. Tia xạ cũng chỉ có thể dùng ở những nơi lớn, tập trung.
− Điều trị bổ sung với phẫu thuật giải tỏa u hoặc phòng ngừa sau khi cắt bỏ hoàn
toàn khối u.
Thuốc chống ung thư can thiệp vào phân bào theo các cách khác nhau, ví dụ như
sự sao chép DNA hay quá trình phân chia các nhiễm sắc thể mới được tạo thành. Hầu
hết các dạng hóa trị đều nhắm vào các tế bào phân chia nhanh chóng và không đặc
hiệu cho tế bào ung thư. Vì vậy, hóa trị có khả năng làm tổn thương các mô lành, đặc
biệt là các mô có tần suất thay thế nhanh chóng (ví dụ như niêm mạc ruột). Những tế
bào này thường tự sửa chữa sau khi hóa trị.
1.2.4 Những khó khăn trong hóa trị liệu điều trị ung thư
1, 25, 36, 46
Độc tính của các thuốc trị ung thư
1
Tác dụng của các thuốc chữa ung thư không đặc hiệu. Các thuốc chữa ung thư
có tác dụng độc, ngăn cản sự phân bào của các tế bào ung thư, nhưng đồng thời cũng
gây độc với cả tế bào lành. Hơn nữa, hầu hết thuốc trị ung thư có hệ số trị liệu thấp
(khoảng cách giữa liều điều trị và liều gây độc tính nhỏ), chúng có thể gây ảnh hưởng
cho tế bào ngay ở liều điều trị, đó là điều làm giới hạn trị liệu.
Các mô tăng sinh nhanh như tủy xương, tế bào sinh sản, niêm mạc, da, nang tóc, và
đặc biệt là bào thai,… là các nơi thường biểu thị độc tính cấp của thuốc trị ung thư.
Do độc tính cao nên việc sử dụng hóa trị liệu chữa ung thư là hạn chế. Các biểu hiện

độc thường gặp là:
− Rối loạn tiêu hóa, buồn nôn và nôn, viêm loét niêm mạc, táo bón, tiêu chảy.
− Rối loạn chức năng gan, tổn thương ống thận.
− Rụng tóc, ban đỏ, viêm loét da.
− Với tủy xương, hầu hết các thuốc chữa ung thư đều làm suy yếu chức năng của
tủy xương, hạn chế sự tạo ra hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu, gây ra thiếu máu;
do đó dễ bị xuất huyết và dễ bị nhiễm khuẩn. Cần kiểm tra máu thường xuyên
để điều chỉnh liều dùng hoặc ngừng thuốc.
− Với hệ nội tiết, thuốc có ảnh hưởng xấu đến buồng trứng và tinh hoàn, dẫn đến
vô sinh.
− Với trẻ em, thuốc làm chậm sự tăng trưởng và phát triển.
− Ung thư thứ phát: do dùng thuốc lại phát sinh ra các ung thư mới, xảy ra sau
nhiều tháng hoặc nhiều năm.
− Gây tổn thương mạch máu và đau khi truyền thuốc đường tĩnh mạch, có thể bị
ngay khi tiêm hoặc sau khi điều trị một thời gian.
− Sút cân, người yếu, không còn khả năng làm việc.
− Đã thấy thuốc gây quái thai trên động vật thí nghiệm. Vì vậy những người đã
dùng thuốc chữa ung thư thì không nên có con nữa.
Những tác dụng phụ này gây sự sợ hãi và lo lắng thường xuyên, thậm chí gây rối loạn
về tính cách, hành vi của bệnh nhân.
Sự kháng thuốc của tế bào ung thư
46
Các tế bào ung thư có thể kháng lại các thuốc chữa ung thư cũng như các vi khuẩn
kháng lại các thuốc hóa trị liệu kháng khuẩn.
Cơ chế tế bào ung thư kháng thuốc gồm:
− Làm giảm sự thâm nhập của thuốc vào các tổ chức ung thư.
− Làm giảm sự tích lũy của thuốc, thải trừ thuốc ra khỏi tế bào ung thư bằng các
“bơm” P - glycoprotein trên màng tế bào.
− Làm giảm hoạt tính của thuốc bằng cách chuyển hóa các phân tử thuốc.
− Làm biến đổi protein mục tiêu và các yếu tố cần để thuốc tác động lên tế bào

ung thư.
− Tăng cường sửa chữa DNA sai hỏng do tác động của thuốc.
− Tăng tổng hợp protein để vẫn đảm bảo cho việc phân chia tế bào mặc dù bị
thuốc tác động.
Sự kháng thuốc có thể đặc hiệu cho một loại thuốc nhất định, nhưng cũng như sự
kháng kháng sinh, các tế bào ung thư cũng có hiện tượng kháng thuốc chéo.
Hiệu quả điều trị thấp
1, 25, 36
Do phần lớn thuốc trị ung thư ít tan trong nước nên khả năng hấp thu thuốc vào
cơ thể qua đường uống kém. Lượng thuốc đi vào tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính
thấp. Tiêm truyền là một phương pháp tốt hơn, bảo đảm được lượng thuốc xâm nhập
vào tuần hoàn chung. Tuy nhiên, tiêm truyền trong thời gian dài gây đau và tổn thương
mạch máu cho bệnh nhân.
Khi thuốc vào được tuần hoàn chung thì chỉ một phần nhỏ lượng thuốc đến
được đích tác dụng, phần còn lại phân bố vào các cơ quan khác hoặc bị chuyển hóa tại
gan hay bị thải trừ ở thận dẫn đến nồng độ thuốc tại cơ quan đích rất thấp, không phát
huy được tác dụng.
Ví dụ: đối với 5-FU, khi tiêm tĩnh mạch, nửa đời thải trừ trung bình khỏi huyết
tương khoảng 16 phút (từ 8 đến 20 phút). Không còn thấy thuốc ở dạng nguyên vẹn
trong huyết tương sau khi tiêm tĩnh mạch được 3 giờ. 7-20% thuốc thải trừ ở dạng
không biến đổi qua nước tiểu sau 6 giờ, trong số này tới hơn 90% thải trừ ngay giờ
đầu. Phần còn lại chuyển hóa phân giải ở gan tạo ra các chất giáng hóa (carbon
dioxide, urea, alpha - fluoro - beta - alanine) không có hoạt tính. Các chất này cũng bài
xuất qua nước tiểu sau 3-4 giờ.
Trong lượng thuốc 5-FU xâm nhập được vào các tế bào ung thư thì cũng chỉ có
khoảng 20% đi theo con đường đồng hóa và phát huy tác dụng. Khoảng trên 80% bị dị
hóa bởi dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) trở thành dạng bất hoạt tính và
nhanh chóng bị đào thải.
Do vậy để đạt được nồng độ thuốc có tác dụng tại đích, nếu theo cách thông
thường, chúng ta phải đưa vào cơ thể một lượng thuốc nhiều hơn. Nhưng việc tăng

liều lượng bị giới hạn bởi liều độc cũng như các tác dụng phụ và nhiều điều bất lợi
khác. Do đó, để tăng tốc độ sinh hóa và giảm sự đề kháng thuốc thì khoảng cách giữa
các liều dùng thuốc bắt buộc phải rút ngắn. Điều này càng gây ra sự bất tiện cho bệnh
nhân trong quá trình điều trị ung thư và tăng chi phí điều trị.
1.2.5 Chất mang polymer - liệu pháp mới điều trị ung thư
Một trong những ý tưởng để giải quyết những vấn đề này là đưa thuốc trực tiếp
vào vị trí phát huy tác dụng (cơ quan, tế bào, hoặc các thành phần của tế bào), tạo ra
một loại thuốc có tính chọn lọc cao vào một cơ quan nào đó trong cơ thể. Thuốc sẽ
phát huy tác dụng khi được hấp thu qua màng tế bào. Có nhiều con đường để thuốc
hấp thu qua màng tế bào như khuếch tán trực tiếp qua lớp phospholipid kép, khuếch
tán qua các protein kênh, nhập bào nhờ protein vận chuyển hay chất mang hay sự ẩm
bào.
Chất mang thuốc là một liệu pháp mới trong điều trị ung thư. Các chất mang
(carrier) có tác dụng như một giá đỡ cho thuốc, giúp thuốc tránh khỏi sự đào thải bởi
các cơ chế bảo vệ của cơ thể (chuyển hóa ở gan, thải trừ qua thận, phân huỷ bởi các
enzyme, tấn công của bạch cầu và hệ thống miễn dịch ). Các chất mang còn giúp
phân tử thuốc đến được đích tác dụng mong muốn. Chất mang thuốc có tác dụng như
một tiền dược (prodrug) giúp giảm độc tính của thuốc, thu hẹp phạm vi phân bố của
thuốc trong cơ thể nên làm giảm tác dụng phụ của thuốc và giảm lượng thuốc nhưng
vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị. Liệu pháp điều trị bệnh có ứng dụng polymer đã được
Ringsdorf nghiên cứu từ năm 1978 bởi những tính chất ưu việt của nó. Khung sườn
polymer có tác dụng như một hệ thống dẫn thuốc. Trên đó có bộ phận để liên kết với
phân tử thuốc, bộ phận làm tăng khả năng hòa tan những loại thuốc có tính ái dầu, nhờ
đó thuốc sẽ đi vào hệ tuần hoàn máu thuận lợi hơn, tăng sinh khả dụng của thuốc, tăng
thời gian bán thải của thuốc.
Hình 1 Mô hình polymer dẫn thuốc của Ringsdorf
36
Polymer được sử dụng làm hệ thống dẫn thuốc phải thỏa mãn các yêu cầu sau:
− Có tính tương hợp sinh học, không độc đối với cơ thể.
− Giảm các tác dụng phụ có hại nhưng vẫn duy trì được đặc tính của thuốc.

− Giảm lượng thuốc cần dùng nhưng vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị.
− Giảm độ thanh thải, tăng thời gian tuần hoàn thuốc trong cơ thể.
− Kiểm soát được lượng thuốc sử dụng, tăng khoảng thời gian giữa các lần dùng
thuốc, tạo cho bệnh nhân sự thoải mái khi điều trị.
1.2.6 Một số polymer thường dùng làm chất mang vận chuyển và phân
phối thuốc 5-fluorouracil
4, 5, 9, 10, 15, 16, 18, 19, 24, 26, 28, 29, 31, 32, 35, 48, 49
Chuỗi hạt Alginate
4
Polysacharide như alginate là một copolymer tự nhiên, được hình thành từ axit
glucuronic và axit manuronic. Alginate được sử dụng rộng rãi trong các ngành thực
phẩm, mỹ phẩm, dược và y sinh nhờ vào đặc tính hình thành dạng gel khi có sự hiện
diện của các cation đa hóa trị. Một ví dụ điển hình là hệ gel trên nền nước của sodium
alginate cùng với cation hoá trị II (Ca
2+
) được dùng làm chất vận chuyển thuốc trong
cơ thể người.
Hạt alginate mang 5-FU được có đường kính 1-2 mm được tạo ra bằng phương
pháp gel hóa alginate với cation calcium. Dung dịch nước sodium alginate 1-2% (w/v)
và 5-FU được đẩy qua một đầu kim kích thước 0.5 mm vào dung dịch CaCl
2
100 mM.
Khi lượng 5-FU được mang tăng lên thì kích thước của hạt alginate cũng tăng lên có
khi lên đến 1-2 mm, hiệu suất bao bọc thuốc có thể đạt tới 10%. Khảo sát cho thấy sự
nhả thuốc hoàn tất sau 7 h.
Poly (ε-caprolactone)
15, 19, 29
Poly (ε-caprolactone) là một loại polyester phân hủy sinh học được dùng rộng
rãi trong lĩnh vực vận chuyển thuốc trong cơ thể. Nó là một dạng polymer kết tinh
không độc, không ưa nước với tốc độ phân hủy chậm trong cả 2 thử nghiệm in vitro và

in vivo.
Một số hệ vận chuyển 5-FU dựa trên nền polymer này đã được nghiên cứu để
điều trị ung thư. Martini và cộng sự đã tổng hợp một triblock copolymer mới từ
ε-caprolactone và ethylene oxide bằng phương pháp “hot-melt” để tạo ra các hạt mang
5-FU với kích thước 75-250 µm, sử dụng cho các vật liệu cấy ghép mang 5-FU. Với
mục đích này, một blockpolymer của PEG 35 kDa với ε-caprolactone được tổng hợp ở
nhiệt độ 18
5
C không dùng xúc tác trong môi trường chân không đã được đề nghị để
tổng hợp poly (ε-caprolactone)-blockpoly (ethylene glycol)-block-poly (ε-
caprolactone) (PCL-PEG-PCL). Nghiên cứu này dẫn đến một kết luận sử dụng
copolymer (PCL-PEG-PCL) để kéo dài thời gian nhả thuốc 5-FU trong hệ dẫn thuốc:
thuốc chống ung thư được nhả ra nhanh trong 10h đầu tiên, theo sau đó là pha nhả
thuốc chậm, cuối cùng đạt đến giá trị tới hạn sau 24 h
Poly(D,L-lactide-ran-ε-caprolactone)-poly(ethyleneglycol)-poly(D,L-lactide-ran-
ε-caprolactone) triblock copolymer cũng được đề nghị sử dụng làm chất dẫn thuốc
5-FU. Polymer này được tổng hợp bằng phản ứng polymer hóa mở vòng D,L-lactide và
ε-caprolactone với sự hiện diện cũa PEG, phản ứng sử dụng Zn L-lactate làm chất khơi
mào. Hiệu suất mang 5-FU khoảng 90%. Khảo sát đặc tính về nhiệt độ nóng chảy và
độ nhớt, cho thấy polymer này có khả năng làm hệ vận chuyển thuốc ở dạng tiêm.
Chitosan
9, 10, 18, 28, 48
Chitosan, thu được bằng cách khử acetyl trong chitin, là polymer ưa nước được
dùng làm hệ vận chuyển thuốc nhờ vào khả năng tương thích sinh học, phân huỷ sinh
học và tính chất kết dính màng nhầy. Do không tan ở môi trường pH cơ thể người, nên
khó khăn lớn của polymer này là sự ngưng tụ làm giới hạn sử dụng chúng trong việc
vận chuyển đường tĩnh mạch. Tuy nhiên, chitosan có những ưu điểm nhất định, các
dẫn xuất của chitosan đã được tổng hợp để dùng trong các ứng dụng sinh học, ví dụ
như glycol chitosan đã nhận được sự quan tâm lớn của các nhà khoa học nhờ vào
khoảng độ tan rộng. Quy trình tổng hợp hạt chitosan chứa 5-FU cần phải lựa chọn kỹ

lưỡng để có thể đạt được độ bao bọc và khả năng nhả thuốc tốt. Ví dụ, công thức của
chitosan dưới dạng hạt cầu nhiều lớp đồng tâm kích thước micro (270-370 µm ) khả
năng mang thuốc 5-FU kém (≈3%) và sự nhả thuốc nhanh (≈80% chỉ sau 80 phút).
Dubey và Parikh đã tổng hợp hạt chitosan chứa 5-FU dựa trên phương pháp biến tính
hóa học cho phép tạo các hạt cầu với kích thước vào khoảng 12 µm và lượng 5-FU tối
đa có thể đưa vào đạt tới ≈50%.
Các hạt chitosan đã được thử nghiệm in vivo với khả năng ức chế khối u đầy
hứa hẹn. Ví dụ, hạt nano chitosan - polyaspartic chứa 5-FU có kích thước ≈200 nm,
khả năng mang thuốc đạt ≈40%, nhả thuốc trong 6 ngày và hiệu quả ức chế khối u đạt
được cao hơn rất nhiều so với sử dụng thuốc chống ung thư một mình.
Các dẫn xuất tan trong nước của chitosan, như N-(2-carboxybenzyl) chitosan,
có nhiều tiềm năng trong việc sử dụng làm các loại hydrogel nhạy pH dùng cho hệ
chất mang 5-FU chuyên dụng cho ruột kết. Các nghiên cứu về sự nhả thuốc 5-FU cho
thấy sự nhả mạnh ban đầu ≈ 25% ở cả 2 giá trị pH (7.4 và 1.0) trong vòng 15 phút đầu
tiên. Khoảng 20 phút sau, hydrogel đóng vai trò làm màng khuếch tán và thuốc được
nhả ra chủ yếu dựa vào cơ chế khuếch tán qua màng. Như dự đoán, lượng 5-FU được
nhả ra trong môi trường axit (pH 1.0) là tương đối thấp. Chỉ khoảng 40% lượng thuốc
mang được nhả ra sau 12 h, kết quả có được này là nhờ vào tốc độ trương nở tương đối
chậm của hydrogel ở pH 1.0. Tại giá trị pH 7.4, tốc độ nhả 5-FU tăng đáng kể cùng
với sự trương nở của mạng lưới hydrogel, một lượng thuốc mang xấp xỉ 90% được nhả
ra sau 10 h.
Hạt cầu kích thước micro của axit polylactic mang 5-FU được bao phủ bằng
chitosan được tổng hợp cho việc điều trị các khối u não. Có thể mô tả quá trình tổng
hợp một cách ngắn gọn như sau: một hệ nhũ tương của 5-FU và axit polylactic hòa tan
trong hỗn hợp dung môi acetone-dichloromethane, hỗn này được đổ vào dung dịch
chitosan để quá trình hình thành các hạt cầu kích thước micro (10-25 µm) tự xảy ra.
Khả năng mang thuốc tối đa có thể đạt được ≈ 65% và đặc tính nhả thuốc của hệ thể
hiện theo mô hình 2 pha: trạng thái nhả thuốc nhanh ban đầu (≈25%), theo sau là trạng
thái nhả thuốc chậm ổn định trong suốt 30 ngày.
Guar gum

26
Guar gum, là chất mang có tiềm năng trong việc mang thuốc chuyên trị bệnh
đường ruột kết, là dẫn xuất của polysaccharide từ hạt của Cyamopsis tetragonolobus
(thuộc họ Leguminosae). Trong phân tử bao gồm liên kết (1→6) giữa các mạch thẳng
(1→4)-β-D-mannopyranosyl với α-D-galactopyranosyl. Trong các công thức tạo
thuốc, guar gum được sử dụng như một chất mang, tá dược, chống lắng, làm dày hoặc
chất ổn định.
Một công thức làm thuốc viên rất có triển vọng để chuyên dùng mang thuốc 5-
FU đến ruột kết đã được phát triển bởi Krishiah và cộng sự. Các viên thuốc nén chứa
80% guar gum có khả năng mang thuốc 5-FU cho các vùng trong ruột kết, do chúng
chỉ nhả khoảng ≈ 2.4% lượng thuốc trong môi trường sinh lý của dạ dày và ruột non.
Hơn thế nữa, công thức thuốc này không hề có sự thay đổi về vẻ ngoài vật lý, lượng
thuốc mang, hoặc cấu trúc hòa tan khi lưu trữ ở điều kiện nhiệt độ 40
°
C (độ ẩm trong
phòng 75%) trong 6 tháng.
Gelatin
32
Gelatin, một polymer ưa nước, có nhiều ưu điểm như không độc, tương thích
sinh học và có đặc tính nhả thuốc ổn định. Mặc dù nghiên cứu khả năng ứng dụng của
hạt gelatin trong điều trị ung thư đang còn hạn chế, một số nghiên cứu gần đây chứng
minh được tiềm năng của chất mang này trong việc mang thuốc chống ung thư nhờ
vào khả năng nhả thuốc, phân phối thuốc sinh học và các tính chất tái sinh tế bào. Sau
đây là phương pháp tạo các hạt cầu micro mang 5-FU trên nền gelatin. Quá trình tổng
hợp bao gồm đưa dung dịch thuốc (5-FU trong nước, pH 7.4) vào dung dịch gelatin
trước khi phân tán trong polymethylmethacrylate (PMMA) bằng khuấy cơ. Một trong
những yếu tố gây ảnh hưởng đến tốc độ nhả thuốc đó là kích thước của hạt cầu. Bằng
cách điều chỉnh tốc độ trộn, nồng độ của PMMA và gelatin trong suốt quá trình tổng
hợp, ta thu được hạt cầu micro với các kích thước hạt khác nhau (1-15 µm). Liều nhả
thuốc 5-FU gần ổn định (near zero order) (≈8 ngày) có thể đạt được bằng cách sử dụng

các hạt cầu micro có cùng khoảng kích thước.
Poly(alkylcyanoacrylates)
16, 24
Poly (alkylcyanoacrylate) (PACA) là một dạng nano polymer rất hiệu quả cho
việc mang thuốc điều trị một số loại ung thư. Báo cáo đầu tiên về tổng hợp hạt nano
PACA bằng phương pháp polymer hóa anion được công bố vào năm 1979. Sau đó,
một số nghiên cứu báo cáo liên quan đến ảnh hưởng của đặc tính hóa lý và các thành tố
trong công thức đến sự hình thành và độ ổn định của các hạt nano PACA. Một trong
những ưu điểm quan trọng của hạt nano PACA là khả năng kết hợp chặt chẽ với các
loại thuốc ưa nước, tạo hệ nhả thuốc bền vững. Ngoài ra, hạt nano PACA cũng có một
số ưu điểm khác như độ ổn định, khả năng phân hủy sinh học và khả năng chuyển
thuốc đến mục tiêu chính xác. Phương pháp tổng quát để tổng hợp hạt nano PACA
bao gồm việc đưa monomer alkylcyanoacrylate vào dung dịch có tính axit chứa chất
ổn định. Thuốc được gắn vào hạt nano bằng phương pháp gắn kết đưa thuốc vào trước
hoặc trong quá trình polymer hóa, hoặc bằng phương pháp hấp thụ, trong phương pháp
này thuốc được hấp thụ vào các hạt nano trong quá trình hình thành. Arias và cộng sự
nghiên cứu sâu về khả năng mang 5-FU của PACA (≈100nm) bằng cách xác định độ
hấp thụ quang. Ảnh hưởng của nồng độ thuốc lên khả năng hấp thụ bề mặt của 5-FU
và hiệu suất vận chuyển thuốc trên bề mặt hút bám, hiệu suất vận chuyển thuốc tăng
cũng như tính ưa dầu của polymer tăng khi chiều dài mạch alkyl của polymer sẽ giảm
dần đi.
Xem xét hiệu quả in vivo của hệ mang thuốc 5-FU này, Kreuter và Hartmann
tìm ra rằng việc đưa thuốc 5-FU lên các hạt nano poly (butylcyanoacrylate) tăng cường
hiệu quả của thuốc chống lại ung bứu cơ (S-180). Hệ polymer này được quan sát là có
hiệu quả tăng cường độ mạnh của 5-FU lên các tế bào ung thư. Cũng đã được phát
hiện trên bệnh nhân bị ung thư bứu bề mặt ngoài của tế bào cơ bản, kết quả rất đáng
khích lệ ≈ 97% bệnh nhân có kết quả chứng nhận đã mất hoàn toàn khối u theo thời
gian, cách điều trị bằng hệ mang thuốc này không gây các thay đổi lớn nào trong cả số
lượng của T lymphocytes và trong phytohaemagglutintin bao gồm cả trong T
lymphocytes tổng hợp bởi ADN.

Poly(glutaraldehyde)
31
Ứng dụng của hạt nano poly(glutaraldehyde) (PGL) làm chất mang 5-FU được
nghiên cứu bởi Mukherji và cộng sự. Các hạt nano mang 5-FU này được tổng hợp
bằng cách ngưng tụ aldol của monomer glutaraldehyde trong môi trường kiềm. Thuốc
chứa trong các hạt nano (1 mg 5-FU/7 mg PGL) được nhả ra từ từ và khu trú nhiều ở
gan, phổi và ruột (≈65% lượng thuốc được gắn kết ban đầu).
Poly(α-malic acid)
35
Poly(malic acid) là một dạng lactide polyester tan trong nước, phân hủy sinh
học và không gây ảnh hưởng đến gen, có nhóm thế axit carboxylic dễ dàng biến tính để
sử dụng như một polymer phân huỷ sinh học dùng cho chất mang thuốc. Ohya và cộng
sự đã tổng hợp poly(α-malic acid)-5-FU-saccgaride liên hợp bằng cách gắn 5-FU và
một số loại đường saccharide (galactosamine, glucosamine, N-acetyl-D-glucosamine,
manose và mannosamine) lên poly(α-malic acid). Polymer liên hợp thu được có hiệu
quả chống lại P-388 Leukemia trên chuột và không có biểu hiện độc tố trong liều sử
dụng (200-800 mg/kg). Poly(α-malic acid)-5FU-glactosamine liên hợp có hiệu quả
chống lại sự phát triển của tế bào hepatoma tốt hơn so với các loại polymer liên hợp
khác nhờ khả năng tương tác của galactose với các thụ thể trên tế bào gan.
Polyacrylamide5
Hạt polyacrylamide mang 5-FU (2-3.5 µm) nối với
N,N-methylenebisacrylamide (NNMBA) hoặc ethylene glycol dimethacrylate
(EGDMA) được tổng hợp trong môi trường nước - methanol bằng kỹ thuật polymer
hóa phân tán. Cả hiệu suất mang thuốc và cách nhả thuốc đều phụ thuộc vào bản chất
của tác nhân tạo nối, lượng tác nhân tạo nối được dùng và phần trăm lượng thuốc tải
lên. Hiệu suất bao bọc thuốc cao (≈80%) đạt được khi hạt polymer được tạo nối bằng
NNMBA ưa nước. Điều này có được nhờ thuốc ưa nước ít tương tác với chất tạo nối
ưa dầu. Tuy nhiên, thời gian nhả thuốc kéo dài hơn (lên đến 12 h) được quan sát thấy
khi EGDMA được sử dụng, đó là do các hạt thu được có khả năng trương nở giảm.
Các tác giả trên cũng đã tổng hợp hạt cầu micro core-shell, copolymer

poly(acrylamide methylmathacrylate) mang 5-FU (≈ 30 µm) nối mạng bằng NNMBA,
bằng phản ứng polymer hóa nhũ tương gốc tự do với monomer tương ứng. Thử
nghiệm tăng cường nhả thuốc in vitro (≈ 24 h) cho thấy rằng kích thước hạt và cơ chế
nhả thuốc phụ thuộc vào thành phần của copolymer, phần trăm tác nhân nối mạch sử
dụng và lượng thuốc 5-FU mang trên hạt cầu micro.
Phân tích cơ chế nhả 5-FU được tiến hành bởi chính tác giả đã đưa ra giả
thuyết, do tương tác giữa thuốc chống ung thư và hạt cầu micro core-shell, sự nhả
thuốc từ mạng polymer xảy ra nhờ sự phân tán Fickian. Tốc độ nhả thuốc thường
nhanh hơn trong cấu trúc có chứa lượng 5-FU cao hơn. Tuy nhiên, tốc độ nhả thuốc
chậm hơn được xác định trong cấu trúc có khả năng bao bọc 5-FU thấp hơn. Điều thứ
2 xảy ra có thể là do các vùng không gian trống có sẵn trong cấu trúc polymer mà các
phân tử 5-FU nhỏ hơn có thể phân tán qua.
Dendrimer49
Vào năm 1984, Donald A. Tomalia, giám đốc Trung tâm Công Nghệ Sinh Học
Nano trường Đại học Michigan và các cộng sự, đã tổng hợp thành công một loại
polymer mới - dendrimer. Dendrimer là một polymer có cấu trúc cầu đa nhánh với
kích thước và khối lượng phân tử xác định, khác hẳn các polymer mạch thẳng và mạch
nhánh thông thường, rất phù hợp ứng dụng làm chất mang trong lĩnh vực y sinh học.
Với mục đích này Zhuo và các cộng sự đã tổng hợp dendrimer với core
1,4,7,10-tetraazacyclododecane mang thuốc 5-FU. Kết quả nghiên cứu cho thấy độc
tính của thuốc giảm xuống và sự nhả thuốc chậm.
1.3 DENDRIMER - NANOCARRIER CHO ĐIỀU TRỊ BỆNH
UNG THƯ
1.3.1 Giới thiệu về dendrimer
Khái niệm
34, 42
Dendrimer bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp “dendron”, có nghĩa là nhánh cây bởi vì
các phân tử được tổng hợp bằng cách thêm liên tiếp các đơn vị nhánh tỏa ra ngoài từ
core (nhân). Dendrimer được Donald A. Tomalia và cộng sự tổng hợp lần đầu tiên vào
những năm 1980.

Cùng thời gian đó, nhóm nghiên cứu của NewKome cũng tình cờ báo cáo về
việc tổng hợp ra những phân tử có cấu trúc tương tự, được gọi là “arborols”, theo tiếng
La Tinh cũng có nghĩa là nhánh cây. Ngoài ra chúng còn được biết đến với tên khác là
“cascade molecule” có nghĩa là polymer nhiều tầng và ngày nay người ta sử dụng tên
gọi thông dụng là dendrimer.
Cấu trúc phân tử
45
Phân tử dendrimer được cấu tạo bởi ba phần:
Phân tử ở tâm gọi là core (nhân): Phân tử core có thể ưa nước hay kỵ nước.
Các nhánh bên trong (interior branch) được lặp đi lặp lại có nhiệm vụ liên kết
các nhóm bên ngoài với tâm, giữa các nhánh có nhiều khoảng không gian trống bên
trong.
Các nhóm bên ngoài (surface groups) thường là các nhóm anion, cation, nhóm
trung tính, các nhóm ưa nước hay kỵ nước.
Hình 2 Cấu trúc Dendrimer
52
Tính chất
8, 27, 30, 41
Tính đơn phân tán
Nhược điểm lớn nhất của các polymer thông thường là các phân tử có kích
thước và khối lượng phân tử khác nhau, không đồng đều dẫn đến độ đa phân tán cao.
Nguyên nhân là do trong quá trình tổng hợp các polymer mạch thẳng hay nhánh thì sự
sắp xếp các nhánh xảy ra một cách ngẫu nhiên, không kiểm soát được. Trong khi đó,
kích thước và khối lượng phân tử dendrimer được kiểm soát một cách chặt chẽ trong
suốt quá trình tổng hợp, thể hiện tính đơn phân tán. Chỉ số DPI của dendrimer gần như
bằng 1, khoảng 1-1,05.
Khả năng hòa tan của dendrimer
Tính tan của dendrimer do các thành phần cấu trúc quyết định. Dendrimer với
core và các nhóm bên ngoài là các nhóm ưa nước thì có khả năng tan được trong nước,
trong khi các dendrimer với core và các nhóm bên ngoài là các nhóm kỵ nước, ưa dầu

thì chúng không có khả năng tan trong nước mà tan được trong các dung môi có tính
dầu. Độ dài của core liên quan đến hình dạng và tính ái dầu của dendrimer. Nếu số
nhóm CH
2
trong phân tử core càng nhiều sẽ làm tăng tính ái dầu. Dựa trên cơ sở đó,
bằng cách lựa chọn thành phần cấu trúc thích hợp ta có thể tổng hợp được dendrimer
với khả năng hòa tan như mong muốn.
Tính đa hóa trị
Tính đa hóa trị của dendrimer xuất phát từ một số lượng lớn các nhóm chức
trên bề mặt. Số nhóm chức càng nhiều, hóa trị càng tăng. Mặt khác, các nhóm chức
của dendrimer có độ phản ứng cao, nên có khả năng biến tính bề mặt dễ dàng để tạo ra
các dẫn xuất có tính chất khác nhau.
Đối với các dẫn xuất glycodendrimer - dendrimer với bề mặt là các nhóm
đường - thì tính đa hóa trị rất quan trọng. Sự đa tương tác giữa các phân tử đường với
các protein thụ cảm sinh học trên bề mặt tế bào làm tăng hiệu quả nhận diện sinh học,
định hướng đến các loại tế bào khác nhau trong cơ thể.
Tính mang vác
Trong cấu trúc phân tử dendrimer có nhiều khoảng trống nên chúng được sử
dụng như một chất mang. Các chất chúng có thể mang là thuốc trị bệnh, các đoạn
DNA, các enzyme, các hormone, các xúc tác kim loại
Đối với các dendrimer thế hệ thấp (G =0-3), phân tử dendrimer chưa có cấu trúc
hình cầu rõ rệt nên chưa thể hiện tốt vai trò mang vác. Từ thế hệ thứ tư trở đi (G ≥4)
thì dạng hình cầu càng rõ rệt, độ chặt càng tăng, các khoảng trống bên trong dendrimer
bắt đầu thể hiện tốt hơn vai trò mang vác. Tuy nhiên, đến các thế hệ cao hơn (G9 và
G10) thì các nhóm bề mặt hầu như xếp khít nhau, dẫn đến sự xâm nhập của các phân
tử khác vào không gian bên trong bị hạn chế rất nhiều.