NGHIÊN cứu TỔNG hợp DENDRIMER TRÊN cơ sở sử DỤNG CORE DIAMINOBUTANE (DAB)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

LÊ NGỌC MỸ
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DENDRIMER
TRÊN CƠ SỞ SỬ DỤNG CORE
DIAMINOBUTANE (DAB)
LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
CẦN THƠ – 2011
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

LÊ NGỌC MỸ
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DENDRIMER
TRÊN CƠ SỞ SỬ DỤNG CORE
DIAMINOBUTANE (DAB)
LUẬN VĂN THẠC SĨ
Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ
Mã số: 60 44 27
HƯNG DN KHOA HC
TS. HOÀNG THỊ KIM DUNG
CẦN THƠ – 2011
Luận văn thạc sĩ
LỜI CẢM ƠN

Em xin chân thành biết ơn sâu sắc đến:
Cô TS. Hoàng Thị Kim Dung trưởng phòng Hóa Hữu Cơ Polymer – Viện Công
Nghệ Hoá học – Viện Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam. PGS.TS. Nguyễn Cửu Khoa,
Viện Trưởng Viện Công Nghệ Hoá Học - Viện Khoa Học và Công nghệ Việt Nam,
Người đã dành bao tâm huyết và hết lòng tận tụy truyền đạt cho em nhiều kiến thức
chuyên môn và những kinh nghiệm trong nghiên cứu khoa học.

Quý thầy cô Trường Đại học Khoa học Tự Nhiên, Đại học Cần Thơ đã tận tình
giảng dạy trong suốt thời gian em theo học. Cùng thầy cô của Viện Công Nghệ Hoá Học
tại TP. HCM đã tận tình giúp đỡ em trong quá trình hoàn thành đề tài.
Ths. Trần Hữu Nghị, Kỹ sư Lý Tú Uyên, Kỹ sư Nguyễn Hoàng công tác tại
phòng Hóa Hữu Cơ Polymer – Viện Công Nghệ Hoá học – Viện Khoa Học và Công
Nghệ Việt Nam, đã nhiệt tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất trong thời
gian em thực hiện đề tài.
Các anh chị, các bạn cao học Hóa K15 và K16 cùng các em tại phòng Hóa Hữu
Cơ Polymer – Viện Công nghệ Hoá học đã hết lòng giúp đỡ trong suốt thời gian thực hiện
đề tài.
Cha, mẹ và anh, chị, em trong gia đình đã tạo mọi điều kiện từ vật chất đến tinh
thần cho em học tập nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Thành phố Hồ Chí Minh, 25 tháng 05 năm 2011
LÊ NGỌC MỸ
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 3
Luận văn thạc sĩ
TÓM TẮT LUẬN VĂN

Luận văn gồm các nôi dung sau:
- Tổng hợp dendrimer có core là diaminobutane (DAB) đến thế hệ thứ 3, tiến
hành thực nghiệm với hai phương pháp song song:
+ Phương pháp cổ điển - tổng hợp trong điều kiện nhiệt độ thường.
+ Phương pháp tổng hợp có sự hỗ trợ của lò vi sóng.
- Bằng các phương pháp phổ, xác đinh cấu trúc của các thế hệ dendrimer tổng
hợp được từ hai phương pháp trên. So sánh sản phẩm tổng hợp cho thấy sản
phẩm tổng hợp từ hai phương pháp có cấu trúc tương tự nhau, các hạt có cấu
trúc hình cầu, kích thước nano từ 10-70 nm. Từ đó cho thấy được tổng hợp
bằng phương pháp vi sóng rút ngắn được thời gian phản ứng (từ 30-40 lần).
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 4
Luận văn thạc sĩ

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

13
C NMR Carbon Nuclear Magnetic Resonance
DAB Diaminobutane
EDA Ethylenediamine
GPC Gel Permeation Chromatography
IR Infrared
MRI Magnetic Resonance Imaging
1
H NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance
PAMAM Polyamidoamine
TEM Transmission electron microscopy
THF Tetrahydrofuran
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 5
Luận văn thạc sĩ
DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

HVTH: Lê Ngọc Mỹ 6
Luận văn thạc sĩ
DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

HVTH: Lê Ngọc Mỹ 7
Luận văn thạc sĩ
MỞ ĐẦU


Hiện nay vấn đề nghiên cứu tổng hợp dendrimer đang là một trong những đề tài
nóng bỏng, đang rất được chú trọng ở nhiều quốc gia trên thế giới và đã từng bước đạt
được nhiều tiến bộ vượt bậc. Dendrimer được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như y dược
và công nghệ sinh học, nano, xúc tác, môi trường, năng lượng, vật liệu…Trong đó ứng
dụng trong lĩnh vực y học là quan trọng nhất. Dendrimer được sử dụng làm: chất dẫn
truyền thuốc thông minh, mang thuốc đến những vị trí mong muốn trong cơ thể; vận
chuyển ADN vào tế bào cho liệu pháp trị liệu gen…Đặc biệt dendrimer được sử dụng làm
chất mang điều trị trong lĩnh vực ung thư và có rất nhiều tiềm năng phát triển, hứa hẹn cơ
hội cho những người mắc bệnh được chữa lành bệnh. Hiện nay có rất nhiều quốc gia, các
trường đại học, các trung tâm nghiên cứu, công ty dược phẩm đang đầu tư kinh phí
nghiên cứu tổng hợp dendrimer để ứng dụng nó trong y học và đời sống.
Để dendrimer được sử dụng đa dạng trong lĩnh vực y học thì khả năng tương thích
với cơ thể cũng phải được thay đổi, cải thiện cho ngày càng phù hợp. Đề tài “Nghiên cứu
tổng hợp dendrimer trên cơ sở sử dụng core diaminobutane (DAB)” nhằm tổng hợp ra
dendrimer có hoạt tính sinh học, tính ái dầu cao (do DAB có mạch cacbon dài), từ đó làm
tăng hoạt tính của thuốc, giảm độ độc, giảm khả năng đào thải thuốc ra khỏi cơ thể, mang
thuốc đến nơi cần chữa trị. Sản phẩm tổng hợp của đề tài này là cơ sở cho những nghiên
cứu tiếp theo để ứng dụng trong dẫn truyền thuốc, phục vụ đắc lực trong việc tăng hiệu
quả chữa bệnh.
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 8
Luận văn thạc sĩ
Chương 1 GIỚI THIỆU TỔNG QUAN VỀ
DENDRIMER
1.1Lịch sử
7, 16, 52
Trong hóa học hữu cơ tổng hợp những sáng tạo và thiết kế của các hợp chất hình
cây là một lĩnh vực tương đối mới. Những thành công đầu tiên cố gắng để tạo ra và thiết
kế cấu trúc hình cây của tổng hợp hữu cơ được thực hiện bởi Vögtle và đồng sự năm
1978.

Các phân tử này tương đối nhỏ, ban đầu có tên là "phân tử nhiều tầng" và sau đó
Vögtle và đồng nghiệp đã thấy các quan điểm trong việc sử dụng các polymer, ví dụ:
phân tử chứa các phân tử nhỏ hơn. Tuy nhiên, sau báo cáo đầu tiên, nhiều năm trôi qua
lĩnh vực này đã được đưa lên bởi nhóm Tomalia tại Dow Chemicals, họ phát triển một
loại mới của amide có chứa các polyme nhiều tầng, mang những phân tử rất nhỏ. Tomalia
và đồng nghiệp lớp này đã đặt tên cho các đại phân tử là "dendrimer", được xây dựng từ
hai từ tiếng Hy Lạp "dendros" có nghĩa là "cây" hoặc "chi nhánh" và "meros" có nghĩa là
"một phần" trong tiếng Hy Lạp. Sau đó qua sàng lọc và phát triển các công cụ tổng hợp
đã cho phép các nhà khoa học tổng hợp các cấu trúc phân tử dựa trên các "motif nhiều
tầng Vögtle" bản gốc. Song song với việc này các nhà hóa học của các hợp chất polymer
đã bắt đầu sử dụng cấu trúc hình cây này để phục vụ cho con người.
Dendrimer đôi khi cũng được ký hiệu là "arboroles", "polymer arborescent" hoặc
rộng rãi hơn là "polyme hyperbranched", dendrimer có một cấu trúc phân tử được xác
định hữu hạn, nên được coi là một phân nhóm của siêu nhánh polymer. Sau khi các báo
cáo ban đầu được xuất bản, tổng hợp và sử dụng dendrimer trong hóa học cũng như trong
lĩnh vực sinh học đã có sự gia tăng theo cấp số nhân với số lượng.
1.2 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước
3, 7, 52
 Ngoài nước
Vào năm 1985, George R. Newkon, chuyên gia hóa học ở trường Đại Học South
Floride đã xuất bản bài báo về dendrimer. Ông tổng hợp dendrimer từ polyamidoalcol có
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 9
Luận văn thạc sĩ
cấu trúc mixen gọi là “sự phân nhánh” bởi vì phân tử giống cấu trúc của cây. Các nhóm
hydroxyl bao bọc bên ngoài phân tử.
Đến năm 1987, Donald A Tomalia đã phát minh ra dendrimer hình que được tổng
hợp từ polyethylene amine, methylacrylate và ethylenediamine. Quá trình tiến hành ở
nhiệt độ thấp và có hiệu suất cao.
Năm 1988, Schmitt – Wilich đã tổng hợp ra dendrimer từ nguồn nguyên liệu
trimesoyl [benze-1,3,5-tricabonyl] với 1-lysin và vòng chelat Gadolium(IV)

Polyacryl ether dendrimer do Fech và Hawker phát minh được điều chế từ 3,5-dihydroxyl
benzol. Ngoài ra, từ các monomer như 2,2-bis(dihydroxymethyl)propionic acid mà tổng
hợp ra các polyester dendrimer. Grinstaff và cộng sự cũng phát minh ra polyester có
nguồn nguyên liệu là glycerol và acid succinic.
Ngoài ra một số nhà khoa học đã điều chế vỏ nanocapsule. Ông Jeam-Thierry
Simonnet đã điều chế vỏ nanocapsule đi từ polyester của trimethylolpropane với
triglyceride của acid caprilic, còn ông Gretchen M.Unger thì đi từ nguyên liệu là
polyvinylpyrolidone. Gần đây, Jie Bue và cộng sự viện hóa học và công nghệ khoa học
Singapore đã thành công trong việc tổng hợp PAMAM dendrimer trên nền silicagel. Phản
ứng tiến hành ở nhiệt độ cao.
Trong những năm 80 người ta đã tổng hợp nên dendrimer và xác định tính chất vật
lý, tính chất hóa học của nó. Những năm trở lại đây thì các nhà nghiên cứu mới khám phá
ra tiềm năng và ứng dụng của dendrimer trong lĩnh vực sinh học và y học, nó đã mở ra
nhiều hứa hẹn cho nhiều lĩnh vực từ chuyển giao gen đến ảnh cộng hưởng từ, đặc biệt là
phục vụ đắc lực cho việc điều chế ra nhiều vaccine mới, thuốc kháng virus, kháng khuẩn,
thuốc chữa ung thư và thuốc trị bệnh HIV.
Ngày này dendrimer đã sẵn sàng đi vào sản xuất ở quy mô công nghiệp.
Dendrimer
TN
là một công ty ở Mỹ chuyên sản xuất dendrimer PAMAM. Tuy nhiên giá
thành còn rất cao do công nghệ sản xuất còn khá phức tạp. Chúng thường được bán với
dạng dung dịch hòa tan trong methanol.
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 10
Luận văn thạc sĩ
 Ở Việt Nam
Phòng Hóa học hữu cơ – Polymer, Viện Công Nghệ Hóa Học, Viện Khoa Học
Công nghệ Việt Nam được xem là đơn vị đầu tiên nghiên cứu tổng hợp dendrimer, tiêu
biểu là một vài nghiên cứu:
+ Năm 2007, tác giả Phan Thị Thanh Thảo đã tổng hợp dendrimer từ core
ammoniac, phát triển nhánh bằng methylacrylate và ethylenediamine. (Luận văn Thạc sĩ

K14 )
+ Năm 2009, tác giả Trương Phùng Mỹ Dung đã tổng hợp dendrimer
polyamidoamine từ methylacrylate và ethylenediamine (EDA).
+ Năm 2010, tác giả Lê Thị Kim Phụng đã tổng hợp dendritic polymer từ
trimethylolpropane và dimethylolpropionic acid. (Luận văn thạc sĩ hóa học )
1.3 Định nghĩa và cấu trúc dendrimer
18, 19, 31, 52
Dendrimer là những đại phân tử được đặc trưng bởi cấu trúc phân nhánh ba chiều.
Cấu trúc nhánh này làm cho dendrimer có chức năng bề mặt và tính linh hoạt cao. Chúng
thường được gọi là các polyme của “thế kỷ 21”.
Dendrimer hình cầu là những phân tử lớn với kích thước nano và có một kiến trúc
đặc biệt được cấu tạo từ ba thành phần khác nhau:
 Một lõi trung tâm đó có thể là một nguyên tử hay nhóm nguyên tử, phân
tử lõi có thể ưa nước hay kỵ nước
 Các nhánh phát ra từ lõi, được cấu tạo bởi sự lặp lại các nhánh và có ít
nhất một nhánh giao nhau, sự lặp lại được tổ chức trong một tiến trình
hình học, kết quả là tạo ra một số lớp tròn đồng tâm gọi là thế hệ.
 Nhóm chức cuối, thường nằm ở bên ngoài của đại phân tử, có những tính
chất quan trọng.
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 11
Luận văn thạc sĩ
Hình 1 Cấu trúc dendrimer
52
1.4 Đặc điểm của dendrimer
31, 52
Dendrimer là các phân tử được tạo thành bởi sự lặp đi lặp lại của các phản ứng hoá
học tạo thành các đơn vị nhánh liên tiếp tỏa ra ngoài từ điểm nút khởi đầu.
Kết quả là cấu trúc hình cầu được hình thành và kích thước của chúng có thể được
mở rộng theo tùy theo yêu cầu. Có thể tạo dendrimer từ phân tử gốc là nguyên tố đa hóa
trị. Từ đó có thể gắn thêm các nhóm chức để tạo thành dendrimer đa chức năng. Số lượng

các điểm nút khi đi từ trong lõi đến bề mặt dendrimer là số nhánh hình thành.
Một dendrimer có năm điểm nút khi đi từ trung tâm đến ngoại vi được gọi là
dendrimer thế hệ thứ 5, để đơn giản ta ký hiệu là G5.
 Các phân tử lõi của dendrimer:
 Các phân tử nhóm bề mặt:
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 12
Luận văn thạc sĩ
1.5 Tính chất
3, 5, 7, 9, 18, 36, 44, 45

Dendrimer có những tính chất đặc biệt giúp cho nó ngày càng khẳng định được vai
trò quan trọng trong nghiên cứu khoa học và các ứng dụng trong đời sống.
 Cấu trúc xác định
3, 9, 36

Quá trình tổng hợp polymer thường là các polymer mạch thẳng hay nhánh thì sự
sắp xếp các nhánh xảy ra một cách ngẫu nhiên và các phân tử có kích thước khác nhau
nên không đồng đều. Trong khi kích thước và khối lượng phân tử của dendrimer có thể
điều chỉnh trong suốt quá trình tổng hợp đó. Ta có thể tổng hợp dendrimer có kích thước
và khối lượng phân tử mong muốn.
Bởi vì cấu trúc phân tử của nó đặc biệt nên nó có các tính chất vật lý và hóa học tốt
hơn so với các polymer khác. Trong quá trình hòa tan trong dung môi thì các polymer
thông thường tồn tại dưới dạng cuộn mềm dẻo dễ thay đổi hình dạng, trái lại đối với
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 13
Luận văn thạc sĩ
dendrimer thì tồn tại dưới dạng một trái banh chặt chẽ ít hoặc không bị biến dạng. Điều
này ảnh hưởng đến tính chất của chúng làm cho độ nhớt của dendrimer trong dung dịch
có thể giảm rất nhiều so với polymer mạch thẳng. Khi khối lượng phân tử của dendrimer
tăng, tính nhớt của chúng có thể đạt đến mức cực đại hình thành ở thế hệ thứ 4 và sau đó
bắt đầu giảm xuống. Cách thức này không giống như polymer mạch thẳng và nhánh khác.

Đối với các polymer trước kia thì tính nhớt của chúng phát triển một cách liên tục so với
khối lượng phân tử hay nói cách khác độ nhớt tăng tỷ lệ với khối lượng phân tử.
Tính tan của dendrimer do core và các nhóm bề mặt quyết định. Dendrimer mà các
nhóm bên ngoài cùng và core là các nhóm ưa nước thì có khả năng tan được trong nước,
trong khi các dendrimer có các nhóm ngoài cùng và core là các nhóm kị nước, ưa dầu thì
chúng không có khả năng tan trong nước mà tan trong các dung môi có tính dầu.
Dendrimer có kích thước tương tự một số cấu trúc sinh học. Ví dụ, dendrimer
polyamidoamine (PAMAM) thế hệ thứ 3,4 và 5 có kích thước và hình dạng tương tự như
insulin (30 Å), Cytochrome C (40 Å) và hemoglobin (55 Å)
Hình 2 G5 của PAMAM có kích thước phù hợp với kích thước của insulin (30 Å),
Cytochrome C (40 Å) và hemoglobin (55 Å)…
56
 Tính mang vác
9, 18
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 14
Luận văn thạc sĩ
Do dendrimer có chứa các khoảng trống ở bên trong nên dendrimer được sử dụng
như một chất mang. Các chất mà dendrimer có thể mang là thuốc, các đoạn ADN, các
hormon, xúc tác kim loại,…
Dendrimer rất thích hợp cho việc mang thuốc vì chúng có độ chọn lọc và tính bền
vững cao khi kết hợp với thuốc. Hiện nay có rất nhiều cách để mang thuốc như nang hóa
các phân tử thuốc bên trong các không gian trống bên trong phân tử (a). Hay có thể nhiều
phân tử dendrimer kết hợp tạo thành mạng lưới bao bọc các phân tử thuốc (b). Hoặc các
phân tử kết hợp với nhóm bên ngoài bằng liên kết cộng hóa trị (c) hay là các tương tác
không hóa trị (d)
Hình 3 Các hình thức mang thuốc của dendrimer
9
 Tính đa hóa trị
3, 9
Tính đa hóa trị của dendrimer do các nhóm bên ngoài quyết định, các nhóm bên

ngoài càng nhiều, hóa trị càng tăng. Với tính đa hóa trị, dendrimer được sử dụng như chất
mang trong nghiên cứu ảnh hưởng của hoạt tính sinh học dùng để trị bệnh đến cơ thể
người. Tính chất này còn cho phép tạo ra các copolymer có tính chất đặc biệt như độ
nhớt, tính bền ứng dụng để tạo ra các vật liệu khác như composite. Bằng cách thay đổi
nhóm chức trên bề mặt ngoài có thể thay đổi tính chất của dendrimer.
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 15
Luận văn thạc sĩ
Tính đa hóa trị còn cho phép dendrimer được ứng dụng trong lĩnh vực xúc tác bằng
cách tạo ra các phức giữa kim loại và các nhóm trên bề mặt, tạo ra các cảm biến, khuôn
đúc ở cấp độ nano, chất dẫn ion và photon và những ứng dụng trong lĩnh vực điện.
 Tính chất nano
18
Phân tử dendrimer có sự phân bố kích thước và hình dạng không giống như các
polymer mạch thẳng hay nhánh khác. Trong dung dịch chúng có sự phân bố kích thước và
hình dạng rất phong phú có khi kết thành một chuỗi thẳng dài, có khi kết thành chùm có
hình dạng méo mó hay có khi ở dạng đơn phân tử, dimer, trimer. Kích thước phân tử của
chúng thường khoảng vài chục đến vài trăm nanomet (nm). Vì thế dendrimer cũng được
xem là vật liệu nano.
 Tính tương hợp sinh học và độ độc thấp
9, 44, 45
Khi dendrimer được sử dụng trong hệ thống thì độ độc của nó thấp, trong đó
dendrimer mang những nhóm chức anionic ít độc hơn những dendrimer mang nhóm chức
cationic. Nó thường không ảnh hưởng hoặc nhận ít sự phản hồi từ các kháng nguyên
trong cơ thể trong quá trình sử dụng và dễ dàng đào thải ra khỏi cơ thể.
Các nhóm ngoại biên bên ngoài thì có tác dụng làm tăng tính tan, tính trộn lẫn và
tính hoạt động cao như các nhóm OH, NH
3
… trên bề mặt có thể làm tăng tính tan của
dendrimer. Người ta thiên về tổng hợp các dendrimer vừa có tính ái nước, vừa có tính ái
dầu. Tính ái nước là để chúng có thể hòa tan vào môi trường nước trong cơ thể đi đến các

tế bào, tính ưa dầu là để khi đến màng tế bào chúng có thể đi qua màng lipid đi sâu vào
bên trong cơ thể. Thường các dendrimer có độ tan thấp được sử dụng nhiều hơn trong lĩnh
vực y học, vì người ta cho rằng nếu chúng ít tan thì chúng sẽ khó bị nước mang đi khắp
nơi trong cơ thể. Những nghiên cứu của D.A.Tomalia thường đi sâu vào các dendrimer ưa
dầu (dendrimer béo) vì các dendrimer ưa dầu thì độc tính của nó ít hơn thậm chí không
độc so với các dendrimer ái nước. Dendrimer sau khi đi vào cơ thể và đào thải hoàn toàn
ra ngoài cơ thể. Với tính tương hợp về mặt sinh học cao và độ độc thấp khiến dendrimer
có nhiều ứng dụng để nghiên cứu các phương pháp chữa bệnh, đặc biệt là cho những mục
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 16
Luận văn thạc sĩ
đích sinh học. Tuy nhiên cần lưu ý rằng không phải dendrimer nào cũng có những tính
chất này, như đã nói trên chẳng hạn dendrimer mang các nhóm cationic thì có độ độc cao.
1.6 Ứng dụng
3, 9, 13, 16, 17, 27, 29, 32, 35, 37, 38
Dendrimer là một trong những thiết lập tốt nhất của các phân tử nối kết. Nhiều ứng
dụng tiềm năng của dendrimers được dựa trên tính đồng nhất phân tử, bề mặt đa chức
năng và các tính chất cụ thể làm cho dendrimers thích hợp cho nhiều ứng dụng công nghệ
cao, đặc biệt là trong lĩnh vực sinh học – y học.
1.6.1 Ứng dụng của dendrimer trong dẫn truyền thuốc
3, 9, 13, 17
Do cấu trúc và đặc tính độc đáo, chẳng hạn như mức độ cao của phân nhánh, đa trị,
kiến trúc hình cầu và được xác định rõ trọng lượng phân tử, cung cấp phương tiện dẫn
truyền thuốc. Ngày càng có nhiều loại thuốc đang được phát triển phải đối mặt với các
vấn đề về độ hòa tan, tác dụng sinh học và độ hấp thụ kém. Dendrimer có thể làm việc
như một công cụ hữu ích cho việc phân phối các loại thuốc, cũng như liệu pháp gen và
hóa trị.
 Tương tác giữa dendrimer và thuốc
Sự tương tác giữa các dendrimer và các phân tử thuốc đã thu hút mối quan tâm lớn
trong những năm gần đây của các nhà nghiên cứu. Cơ chế tương tác được chia thành ba
loại:

- Sự đóng gói đơn giản
- Tương tác tĩnh điện
- Liên hợp cộng hóa trị
a/ Đóng gói đơn giản:
Các dendrimer hình dạng elip hoặc có dạng cầu, có những khoảng trống bên trong
và tính chất mở do cấu trúc của dendrimer làm cho nó có thể trực tiếp đóng gói phân tử
thuốc vào bên trong, bằng cách sử dụng các khối kích thích bên ngoài của các dendrimer
hoặc tương tác giữa các dendrimer và thuốc để đẩy thuốc vào bên trong, tạo thành các
phân tử đặc biệt, giống như cấu trúc vỏ trứng, những khoảng trống đó thường có tính kị
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 17
Luận văn thạc sĩ
nước, làm cho nó có thể tương tác với thuốc tan ít trong nước thông qua tương tác kị
nước. Ngoài ra, trong những khoảng trống đó có nguyên tử nitơ hoặc oxy, có thể tương
tác với phân tử thuốc do sự hình thành liên kết hydro.
Hình 4 Sự đóng gói thuốc của dendrimer
60
Sự đóng gói thuốc trong dendrimer được sử dụng như một phương tiện kiểm soát
sự nhả thuốc. Một số loại dendrimer đã được nghiên cứu để đóng gói các loại thuốc bao
gồm các hệ thống thiết kế cho các kích hoạt nhả thuốc.
b/ Tương tác tĩnh điện:
Mật độ cao của các nhóm chức năng như nhóm amine và nhóm carboxyl trên bề
mặt của dendrimer có thể ứng dụng trong việc tăng cường độ hòa tan của thuốc kị nước
do sự tương tác tĩnh điện. Trong những năm gần đây, những thuốc kháng viêm có nhóm
cacboxyl như ibuprofen, ketoprofen, diflunisal, naproxen và indomethacin, đã được
nghiên cứu tạo phức với dendrimer bằng tương tác tĩnh điện.
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 18
Luận văn thạc sĩ
Hình 5 Tương tác tĩnh điện của thuốc với dendrimer
55
Sự hiện diện của một số lượng lớn các nhóm có thể bị ion hóa trên bề mặt của

dendrimer làm cho dendrimer có thể đính kèm với nhiều loại thuốc, tạo thành phức chất
làm tăng độ hòa tan.
c/ Liên hợp cộng hóa trị :
Với một số lượng lớn các nhóm chức năng trên bề mặt của dendrimer làm cho
chúng dễ liên hợp cộng hóa trị với nhiều thuốc có nhiều nhóm chức năng liên quan.
Thuốc có liên kết cộng hóa trị với dendrimer và thuốc được giải phóng ra do sự phân cắt
hóa học hoặc enzyme.
Hình 6 Sự tương tác tĩnh điện của dendrimer với thuốc
53
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 19
Luận văn thạc sĩ
Việc đóng gói của các phân tử thuốc trong khoảng trống bên trong dendrimer hoặc
sự hấp thụ của thuốc lên bề mặt của dendrimer thông qua tương tác tĩnh điện sẽ bảo tồn
tính toàn vẹn hóa học và dược tính của các phân tử thuốc. Trong khi gắn kết cộng hóa trị
của các loại thuốc với nhóm bề mặt của dendrimer thông qua liên kết hóa học, giúp kiểm
soát được quá trình phóng thuốc hơn so với thuốc được đóng gói bằng cách đơn giản hoặc
tương tác tĩnh điện.
Do dendrimer có bề mặt tích điện làm cho chúng tan tốt trong nước cũng như
trong máu và mô tế bào. Bề mặt tích điện cho phép chúng liên kết vào bề mặt của tế bào.
Dendrimer thế hệ cao có bề mặt tích điện lớn do đó dendrime dễ dàng bao bọc thuốc vào
bên trong, tuy nhiên tỷ lệ phóng thích vô cùng chậm. Dendrimer thế hệ thấp hơn có xu
hướng là cấu trúc mở và vô định hình, trong khi các thế hệ cao hơn có thể áp dụng một
cấu trúc hình cầu có khả năng tích hợp các phân tử thuốc vào bên trong dendrimer. Do đó
hiệu quả nhất là khi thuốc điều trị được kết hợp với nhóm chức cuối cùng của dendrimer.
Lợi ích của dendrimer khi làm chất dẫn truyền thuốc là thuốc không bị giữ lại ở
gan và trong máu lâu hơn. Điều này có thể làm giảm độc tính của thuốc mà thông thường
sẽ tạo ra tác dụng phụ không mong muốn.
 Dendrimer như một tác nhân làm tăng độ hòa tan
37, 38, 39

- Có rất nhiều hoạt chất có hoạt tính điều trị mạnh nhưng do chúng khó hòa tan trong dung
môi dược tính nên không được sử dụng cho mục đích điều trị. Dendrimer có một lõi kị
nước và bề mặt một lớp ưa nước, được gọi là mixen đơn phân tử. Không giống như các
mixen truyền thống, dendrimer không có một giới hạn về nồng độ. Đặc tính này cho phép
các loại thuốc hòa tan kém được đóng gói trong cơ cấu hình cây ở các nồng độ của
dendrimer.
Ví dụ: Acid benzoic không tan trong nước ở pH trung tính và vì thế một chất nền
lý tưởng được nghiên cứu bên trong sự hòa tan của dendrimer và khả năng tạo thành
phức. Phức được tổng hợp bằng cách hòa tan acid benzoic và dendrimer trong methanol,
sau đó dung môi được loại bỏ dưới áp suất chân không tạo ra một kết tủa đồng thời
dendrimer/acid benzoic. Thêm dung dịch đệm phosphate (pH =7), một phức hòa tan vô
hạn trong nước được thành lập. Những phức này vẫn ổn định ở pH trung tính, ngay cả sau
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 20
Luận văn thạc sĩ
khi lưu trữ trong vài tuần. Độ hòa tan của acid benzoic từ tăng 2.9 mg/ml đến 305 mg/ml
dưới dạng phức.
- Tùy theo mục đích sử dụng mà có thể điều chỉnh dendrimer bằng cách thay đổi số thế hệ
hoặc nhóm hoạt động bề mặt của dendrimer để phù hợp với từng loại thuốc. Nhóm chức
cuối cùng của dendrimer được thiết lập có diện tích bề mặt lớn mà trong đó thuốc điều trị
và các phân tử dùng để nhắm đến các mục tiêu điều trị có thể được gắn kèm theo. Chúng
có thể liên kết với thuốc, acid nucleic như thuốc nhuộm huỳnh quang, kháng thể đặc
hiệu hoặc vị trí có liên kết peptid cho việc nhắm mục tiêu đến các tế bào ung thư hoặc
khối u mạch máu, đó là một cách chống lại bệnh ung thư.
Hình 7 Dendrimer dẫn truyền thuốc nhắm mục tiêu
30
Chúng có thể nâng cao tác dụng điều trị đồng thời giảm hoặc ngăn ngừa độc hại do
tác dụng phụ. Chúng có thể được sử dụng để tăng cường tính hấp phụ, độ hòa tan, tính ổn
định, khả năng nạp thuốc chống ung thư.
 Dẫn truyền thuốc chống ung thư
32, 35, 38

- Cisplatin là một loại thuốc chống ung thư mạnh với độc tính không xác định và tan ít
trong nước, hệ liên hợp của PAMAM dendrimer với cisplatin cho thấy có độ hòa tan tăng,
giảm độc tính và tích lũy có chọn lọc trong các khối u.
- Hoạt chất trong vivagel là dendrimer polylysine thế hệ thứ 4 gọi SPL7013. Gồm 32 gốc
naphthalene disulfonate gắn với các nhóm amin trên bề mặt của phân tử. Cấu trúc
polyanionic này ngăn ngừa nhiễm HIV do sự liên kết vào thụ thể glucoprotein trên bề mặt
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 21
Luận văn thạc sĩ
của virus. Tương tác này ngăn HIV gắn vào các thụ thể trên tế bào chữ T trong cơ thể.
Phức dendrimer - thuốc có thể tăng cường sự ổn định thuốc và khả năng tác dụng sinh
học.
- Dendrimers polylysine được thay đổi bằng các nhóm naphthyl sulfonated được nhận thấy
là có tác dụng như thuốc kháng siêu vi chống lại các virus herpes simplex (bệnh dộp da
ko đau) và tiềm năng có thể ngăn ngừa hoặc giảm thiểu lây nhiễm HIV, các bệnh lây
truyền qua đường tình dục.
 Dendrimer làm chất vận chuyển gen
27, 33
Những tiến bộ trong sự hiểu biết và khả năng tác động lên gen tạo điều kiện cho
các nhà khoa học có thể thay đổi vật chất di truyền của người để chống lại hoặc ngăn
ngừa bệnh tật. Liệu pháp gen là một loại điều trị thử nghiệm bằng cách đưa những vật
chất di truyền (ADN hoặc ARN) vào cơ thể người để chống lại bệnh tật. Nhiều nghiên
cứu dùng liệu pháp gen để điều trị ung thư theo nhiều cách khác nhau, trong đó gen được
vận chuyển đến tế bào qua các phương tiện vận chuyển hay còn gọi là các vector. Vector
thường được dùng nhất trong liệu pháp gen là các virus. Tuy nhiên virus thường gây
nhiễm cho nhiều loại tế bào. Do đó, khi vector là virus được dùng để mang gen đưa vào
cơ thể, chúng có thể gây nhiễm cho các tế bào khỏe mạnh cũng như các tế bào ung thư.
Một nguy cơ khác là các gen mới có thể được đưa vào sai vị trí bên trong ADN có thể gây
ra những đột biến nguy hiểm cho ADN hoặc thậm chí gây ung thư. Ngoài ra virus có thể
truyền từ bệnh nhân đến những người khác hoặc đi vào môi trường. Dendrimer với những
tính chất ưu việt không độc, an toàn, có tính chọn lọc, không sinh miễn dịch, có tính

tương hợp sinh học cao, chúng có thể thay thế các virus làm nhiệm vụ vận chuyển gen,
mang gen đến các tế bào cần điều trị, khắc phục được những nhược điểm khi dùng virus
làm vector.
 Dendrimer trong chẩn đoán
28
Trong chẩn đoán, dendrimer được sử dụng như những phân tử thăm dò, chất cản
quang X-Ray và chất tương phản MRI.
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 22
Luận văn thạc sĩ
• Dendrimer được dùng như những phân tử thăm dò
Dendrimer là những phân tử đặc biệt được sử dụng như những phân tử thăm dò bởi
những tính chất đặc thù của nó, với cấu trúc hình cầu, có nhiều nhóm bên ngoài nên có
thể cố định những đơn vị cảm ứng trên bề mặt của dendrimer. Điều này làm cho
dendrimer có tác dụng như một loại máy thăm dò nano thông minh nhằm tìm và tiêu diệt
các khối u xác định của những người bệnh ung thư.
Hình 8 Thiết bị thăm dò làm từ dendrimer
57
• Dendrimer được dùng như chất cản quang X – Ray
Trong lĩnh vực y tế, máy X – quang giữ vai trò quan trọng trong chẩn đoán và điều
trị. Máy X – quang giúp chẩn đoán bệnh một cách dễ dàng, chính xác và nhanh chóng. Nó
được sử dụng rộng rãi và phổ biến trên thế giới, tuy nhiên tia X là một bức xạ nên có thể
làm tổn thương tế bào, tổn thương thứ cấp, tổn thương phôi bào, tổn thương tác hại di
truyền, ung thư,… Do đó phải dùng vật chắn tia X. Dendrimer được phát hiện như một
chất cản quang X – Ray. Năm 2000, Krause và cộng sự đã tổng hợp chất cản quang X –
Ray dendritic bằng cách dùng những phức cơ kim khác nhau như bismuth, thép.
• Dendrimer được dùng như chất tương phản MRI
25, 29
Chụp cộng hưởng từ hay MRI (Magnetic Resonance Imaging) là một kỹ thuật chẩn
đoán y khoa tạo ra hình ảnh giải phẫu của cơ thể nhờ sử dụng từ trường và sóng radio.
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 23

Luận văn thạc sĩ
Chụp cộng hưởng từ là một phương pháp chẩn đoán hình ảnh hiện đại, hiệu quả và phổ
biến trên thế giới. Tuy nhiên trong một số trường hợp các máy chụp ảnh cộng hưởng từ
(MRI) không cho được những hình ảnh chi tiết chẳng hạn như mức độ vón cục của mạch
máu, do đó cần dùng một chất tương phản có thể giúp MRI tạo ra hình ảnh tốt hơn, tăng
độ sắc nét của hình ảnh. Năm 1994 và 1997 Wiener và cộng sự đã tổng hợp chất tương
phản Gd(III) – DTPA trên nền PAMAM và folate kết hợp với Gd(III) – DTPA PAMAM.
Hình 9 Máy chụp MRI
59
1.6.2 Ứng dụng của dendrimer trong các lĩnh vực khác
3
- Trong lĩnh vực vật liệu mới:
+ Làm chất phá nhũ tương của dầu và nước, dùng làm chất giữ ẩm cho giấy và có
tác dụng thay đổi độ nhớt nên dùng trong sản xuất sơn.
+ Sử dụng để chế tạo phân tử composite, làm vật liệu polymer.
+ Sử dụng dendrimer làm thay đổi bề mặt nhựa dẻo như độ dẻo, khả năng chịu
nhiệt. Khi trộn với dendrimer có thể khống chế được tính chất mốc của nhựa,
chống lại tia tử ngoại, chống cháy, độ mài mòn cao. Do đó, nhựa có nhiều ứng
dụng làm kính, đèn treo tường, làm đồ trang trí, bao phủ gỗ, sơn.
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 24
Luận văn thạc sĩ
- Trong lĩnh vực xúc tác: Nhờ vào diện tích bề mặt lớn và nhiều khe hở bên trong nên nó có
thể dùng làm chất mang chất xúc tác.
- Trong kĩ thuật: Dùng làm đầu dò cảm biến hóa học và sinh học, sợi carbon, phụ gia
polymer và nhựa,…
- Trong môi trường: Dùng để xử lý chất thải, hệ thống siêu lọc,…
- Trong điện tử và quang học: Dùng làm hệ thống hấp thu ánh sáng, màn hình tinh thể lỏng,
vật liệu quang học 3D,…
- Trong công nghiệp: Dùng để chế tạo mực in, chất bám dính, tạo ra pin, chất bôi trơn ở cấp
độ nano và làm phụ gia vật liệu mới.

1.7 Phương pháp tổng hợp
18, 28, 52
 Phương pháp divergent (phân kỳ)
Phương pháp tổng hợp dendrimer đầu tiên được biết đến là phương pháp
divergent. Tên gọi này xuất phát từ cách thức phát triển của dendrimer từ lõi ra bên ngoài
và phân nhánh vào không gian. Bắt đầu từ một lõi phản ứng, một thế hệ được phát triển
và sau đó là ngoại vi mới của phân tử được hoạt hóa để phản ứng với các monome khác.
Qui trình trên được lặp lại cho nhiều thế hệ dendrimer khác nhau, chúng được xây dựng
từ lớp này sang lớp khác.
Nhược điểm lớn nhất của phương pháp này là thường hay xảy ra nhiều phản ứng
phụ và sản phẩm sinh ra có nhiều khuyết tật. Tổng hợp các thế hệ càng cao, số lượng
phản ứng càng tăng thì khiếm khuyết của dendrimer càng nhiều. Nếu phản ứng phụ xảy ra
nhiều thì điều đó gây trở ngại cho việc tinh chế sản phẩm sau cùng. Vì vậy để ngăn cản
các phản ứng phụ thúc đẩy phản ứng chính thì độ tinh khiết của tác chất ở mức độ cho
phép là một đòi hỏi rất quan trọng, để hạn chế các khiếm khuyết của sản phẩm.
HVTH: Lê Ngọc Mỹ 25