Đặc điểm dịch tễ, sinh học phân tử, lâm sàng, cận lâm sàng và yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị viêm gan vi rút B mạn bằng thuốc kháng vi rút

*










ĐặC ĐIểM DịCH Tễ, SINH HọC PHÂN Tử,
LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG Và YếU Tố ảNH HƯởNG
ĐếN HIệU QUả ĐIềU TRị VIÊM GAN VI RúT B MạN
BằNG THUốC KHáNG VI RúT

- 2015




*








ĐặC ĐIểM DịCH Tễ, SINH HọC PHÂN Tử,
LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG Và YếU Tố ảNH HƯởNG
ĐếN HIệU QUả ĐIềU TRị VIÊM GAN VI RúT B MạN
BằNG THUốC KHáNG VI RúT


Chuyờn ngnh
: 62 72 01 17





Ngi hng dn khoa hc:

- 2015




.













Có được kết quả hôm nay, tôi luôn tưởng nhớ và ghi lòng công ơn của
các Thầy Cô đã dạy dỗ tôi từ những bước đi ban đầu trong sự nghiệp, cho tôi
ước mơ và nghị lực để tôi luôn phấn đấu trong suốt cuộc đời mình.

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới

Nguyên Trưởng khoa Truyền nhiễm - Bệnh viện Bạch
Mai, người thầy đã hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong học tập và nghiên cứu, trực tiếp
hướng dẫn luận án và tạo điều kiện thuận lợi để giúp tôi hoàn thành luận án.

an Anh, Trưởng khoa Miễn dịch Sinh học phân tử - Viện Vệ
sinh Dịch tễ Trung ương, người thầy đã hết lòng dìu dắt, hướng dẫn tôi trong học
tập và nghiên cứu, tận tình, nghiêm khắc hướng dẫn tôi thực hiện đề tài, giúp tôi
giải quyết khó khăn vướng mắc trong quá trình thực hiện luận án, đóng góp cũng
như tạo mọi điều kiện thuận lợi để giúp tôi hoàn thành luận án.

    Nguyên Phó Viện trưởng Viện Vệ sinh Dịch tễ
Trung ương, người Thầy đã giúp đỡ tôi trong học tập và nghiên cứu, tận tình giúp
đỡ và đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án.

Trưởng khoa Truyền nhiễm - Bệnh viện Bạch
Mai cùng tập thể ban lãnh đạo khoa đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và
hoàn thành luận án.

Tôi xin chân thành cám ơn đến toàn thể các cán bộ Phòng thí nghiệm Chẩn
đoán phân tử, Khoa Miễn dịch Sinh học phân tử, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương,
đã giúp đỡ tôi thực hiện các kỹ thuật xét nghiệm sinh học phân tử, phân tích số liệu
và hoàn thành luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến toàn thể các bác sỹ, điều dưỡng
Khoa Truyền nhiễm - Bệnh viện Bạch Mai, đã giúp đỡ tôi thực hiện và hoàn thành
luận án.


Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới:
- Đảng ủy, ban Giám đốc bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện để tôi học tập
và hoàn thành luận án.
- Đảng ủy, Ban Giám đốc cùng các khoa phòng của Viện Vệ sinh Dịch tễ
Trung ương, đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi học tập, thực hiện nghiên
cứu và hoàn thành luận án.
- Phòng Đào tạo Sau đại học - Khoa Đào tạo và Quản lý Khoa học - Viện
Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi để tôi học tập,
nghiên cứu và hoàn thành luận án.
- Các Thầy Cô Bộ môn Dịch tễ học. Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương. Các thầy cô
đã nhiệt tình dạy bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án.
- Những bệnh nhân và người nhà bệnh nhân đã giúp tôi thực hiện nghiên cứu
và cung cấp cho tôi những số liệu vô cùng quý giá để tôi hoàn thành luận án.

Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình, vợ và các con tôi đã động viên, giúp đỡ, là chỗ dựa
vô cùng to lớn cả về vật chất lẫn tinh thần để tôi thực hiện và hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày 09 tháng 4 năm 2015.























 
 các 

các hình

 1
 3
 3
 3
 5
 7
 7
 8
 11
 13
 14
B qua máu 14
 15
 16
 17
 18
 18
 
 20
 25
 25
 25


 26
tenofovir 27
 29
 36
 40
 40

nhân 40
 40
 41
 41
 41
2. 41
 41
 41
 42
 45
 52
 53
 58
 59
 60
 60
 60
 65
-
 69
 74
 74
 76
3.3. Các y 88
 88



vút 90


rút. 94
 100
gan B 100
 108
 119
 123
 123
 129
 131
 132
 134
  Error! Bookmark not defined.
TÀI LIU THAM KHO
PH LC






nh

A
Adenine
Nucleotit adenin
AASLD
American Association for the
Study of Liver Diseases

ADV

Adefovir dipivoxil

ALT
Alanin aminotransferase

APASL
Asia Pacific Association for the
Study of Liver


AST
Aspartat aminotransferase

BCP
Basal Core Promoter

BN

B
cccDNA
Covalently Closed Circular DNA

CI
Confidence Interval

EASL
European Association for the
Study of the Liver

ETV

Entecavir

FDA
Food and Drug Administration

G
Guanine
Nucleotit guanin
HBV
Hepatitis B virus
Vi rút viêm gan B
HCV
Hepatitis C virus
Vi rút viêm gan C
HCC
Hepatocellular Carcinoma

IU
International Unit

KN

Kháng nguyên
KT




LdT
Telbivudine


LMV
Lamivudine

Max
Maximum

Mean


Min
Minimum

NA
Nucleos(t)ide Analogue

OR
Odd Ratio

PC
Pre-core
Vùng gen tlõi
PCR
Polymerase Chain Reaction

RT
Reverse transcriptase

SD
Standard deviation


TDF
Tenofovir disoproxil fumarate

T
Thymine
Nucleotit thymin
ULN
Upper limit of normal

WHO
World Health Organization
T



















Trang
1.1  4
1.2  6
1.3 
 17
1.4  38
2.1  43
2.2  45
2.3  45
2.4  46
2.5 
 49
2.6 
 50
2.7  54
3.1  60
3.2  61
3.3  61
3.4  62
3.5  62
3.6  63
3.7  64
3.8  64
3.9  65
3.10 -ADN 66
3.11 - 66
3.12  69

3.13  69
3.14 - 71
3.15 -ADN theo HBeAg 73
3.16  74
3.17  75
3.18  76
3.19  77
3.20  78
3.21  79
3.22  86
3.23  và HBeAg 87
3.24 12 tháng 89
3.25   90
3.26 vi rút viêm gan B  91
3.27 vi rút viêm gan B 
 entecavir 92
3.28 vi rút viêm gan B i rút 
tenofovir 93
3.29 Phân tích 
  94
3.30 Phân tích 
  95
3.31 Phân tích  
  96
3.32 Phân tích  
   97
3.33 Phân tích   98
3.34 Phân tích   . 99



B

Trang
3.1  60
3.2  
 63
3.3  70
3.4 - 70
3.5  71
3.6  72
3.7  72
3.8 -ADN 73
3.9  76
3.10  77
3.11 Xé-HBe máu 80
3.12 -
rút viêm gan B 80
3.13  81
3.14  81
3.15  82
3.16  82
3.17  83
3.18  83
3.19  84
3.20  84
3.21 - 85
3.22  85

3.23  86
3.24  87
3.25  88
3.26  89




Hình

Trang
1.1  3
1.2  8
1.3 
 10
1.4  11
1.5  14
1.6  19
1.7  21
1.8  37
2.1  44
3.1  65
3.2  67
3.3  67
3.4  68
1




Viêm gan vi rút B là
       . Theo b       T 
(WHO: World Health Organization) trên trong
vi rút viêm gan B (HBV: Hepatitis B virus) 
240 tri [162].
Viêm gan vi rút  , (HCC:
Hepatocellular carcinoma) . - 700
[162].  
vi rút 
HBV-ADN, vùng PC/BCP (pre-core/basal
core promoter)  
 lâm
sàng  
(NA: Nucleos(t)ide Analogue) còn  [98]. 
các 
[99],[115]  [111],[132].
viêm gan vi rút B  
HBV và 
, trong  entecavir (ETV) và tenofovir disoproxil furamate (TDF) 
  tiên trong n 
nay [52],[102]. 
,  và các 
   HBV,     [30],[31],[46],[91],[109]. N  do
HBV -ADN, HBeAg
có trong  và  
-ADN  
  [41],[47],[53].
có , HBsAg
(Hepatitis B surface Antigen)  8 - 30% [117],
2

là  sang con ,
có nhành [12]. 
hình  (BN) 

Các n  
[9],[15]. 
 vùng gen         [6],[11]. Sau khi
FDA (Food and Drug Administration: - cho
 ETV (2005) và TDF (2008)  , các 
 
[53],[95],[102]. M ánh giá  viêm gan vi rút B
 ETV và TDF [5],[8],[10],[11], tuy nhiên cha  
h .   
trên BN  Nam
  
. Bên


, và
ti              
 “Đặc điểm dịch tễ, sinh học
phân tử, lâm sàng, cận lâm sàng và yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị viêm
gan vi rút B mạn bằng thuốc kháng vi rút” ba  sau:

1. , sinh  viêm gan vi
rút B   ai (2010  2014).
2. viêm gan vi rút B
 (2010  2014).

3. Xác              
kháng vi rút  viêm gan vi rút 
3


C


1.1. Tviêm gan B  
1.1.1. Tình hình trên thế giới
  và
 
.  i theo các
 
. TWHO (2012)
 và có - 700 nghìn 
  HCC [162].

Hình 1.1:   viêm gan B (2006) [157]
Vi rút viêm gan B - 80% 

 
  [110]. 



- Cao
2  7%: Trung bình



TBsAg (+):  8% - Cao 2  7% - Trung bình <2% - 

4


hành HBV cao k
70 -  
kh
.    
 

các 
1: [29],[103]

 
Cao
Trung bình


8 - 20%
3 - 7%
0,1 - 2%





Sahara, Alaska



Trung Á, 

T

Canada, Tây
Âu, Úc, New
Zealand








Máu

Máu

Máu
: C
 [88] trong
 - m HBV
n, t.
- 7

[88]. L
  .
5


Zealand vv và lây 
tiêm chích ma túy [88].
 
 m 
cao - 
25 -   [103].
1.1.2. Tình hình tại Việt Nam
 
 
(HBsAg )  
40% trong nhóm   [13],[117]. Tuy nhiên
               
                
 
BN  
- HBsAg  [13]. Tuy nhiên 
 , 
rong
 
- 18,2% [62]. BN  
 BN có HBsAg  [12]. 
gây 
 BN
- nhóm nguy
 HCV và HIV) (HCV: Hepatitis C virus - Vi rút viêm gan C) 
 
viêm gan vi

viêm gan vi rút  
6


- [147], cao
 [61],[115]. Khi 
30 - 
- 
2 



   
, 2003 [147]
  t  (TP)  



,
1994 [114]
  TP    

10 - 14%

[61]
Nông thôn t

em: 18,4%; Thanh
 niên: 20,5% và



[117]
Nông thôn 
19%
   
[49]
Nông thôn t
8,8%

1998 [71]
      nhóm
.
Nông thôn TP   nhóm




 HBV cao . N
  và 
 ,    HBV cho 
.   có nh 
và .  

hòng  . N
7


 viêm gan vi rút B
.
     NA  

(American Association for the Study of Liver Diseases -  ,
EASL (European Association for the Study of Liver - 
và APASL (Asia Pacific Association for the Study of Liver -    
 viêm gan vi
  [53],[95],[102]. , ETV và
 
H,             
BN viêm gan vi rút
  BN 
 sau 12 tháng là 74,5% (BN HBeAg  và
 BN HBeAg âm tính), t         
88,2%  và 85,7% âm tính
      [5]     
BN  , 
a là 95,6% và  là 85,1% [10].
1.2. 
HBV
          máu  
kháng nguyên Au [23]. 
     n   
thành  [45].
1.2.1. Cấu trúc của vi rút viêm gan B
HepadnaviridaeADN 
axít nucleic, 
6
dalton. DHBV có
 (Hình 1.2).
- 
HBsAg 
8

Hepatitis B core antigen: 
,  [105].

Hình 1.2 [84]
- Các c
- 400 nm) [84],[105].
1.2.2. Hệ gen của vi rút viêm gan B
- 
DHBV-ADN 
có , ADN


 [84],[105].
ARN
t   cùng 5 
 vi rút. vi
rút  z ADN  
cùng 5và 3 âm.
9


cùng 5 
chóp theo cùng 1 cách nh 

 cùng 3 ADN 
-  
, 
p khác nhau [73],[84].

-  
 
HBV (S, C, P và X). Các vùng ge, có



 
codon) là TAG [84],[105].

HBsAg  gen preS1, preS2 và S. Vùng S và preS2 có

l)  t
amin (aa), (Medium) 1
gen S
39 kd - 400 aa
 [hình 1.3] [84],[105].
               


 

10










c quá trình
              
[84],[105].

A
B
Hình 1.3 và
[73],[84]
: Gen P 
mã hóa ADN    olymerase       


            

o gan [84],[105].
11


gen X (hình
1.3). - .

Hình 1.4olymerase [84]
- HBV

 (hình 1.4) [84],[105].
- cùng 




RT: 
-methionin-asparagin-asparagin

- cùng 
AADN âm [84],[105].
1.2.3. Các kháng nguyên và kháng thể của vi rút viêm gan B
- HBsAg và anti-HBs
HBsAg là KN cao 
- 
 trên 6 tháng   


Vùng B - YMDD