Nghiên cứu phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng triflat kim loại trong điều kiện Hóa học Xanh - NCS. Trần Hoàng Phương

Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 1
MỞ ĐẦU
Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts là phản ứng quan trọng trong tổng hợp hữu
cơ. Nhiều trung gian trong dược phẩm, hóa chất phục vụ nông nghiệp,… được
điều chế thông qua phản ứng này. Tuy nhiên, phản ứng acil hóa truyền thống
sử dụng AlCl
3
làm xúc tác gặp nhiều vấn đề như: kỵ hơi ẩm, dùng gấp đôi
đương lượng xúc tác gây khó khăn khi thao tác và tạo ra một lượng lớn chất
thải.
Do đó, các nhà khoa học đã nghiên cứu và tìm ra xúc tác acid Lewis thế hệ mới
là triflat kim loại phù hợp với các tiêu chí hóa học xanh. Xúc tác này dùng
được trong môi trường nước, dùng với khối lượng ít (5%-10% mol) so với tác
chất và dễ dàng thu hồi, tái sử dụng với hoạt tính giảm không đáng kể.
Bên cạnh đó, triflat kim loại dễ dàng kết hợp với những phương pháp hóa học
xanh như: chất lỏng ion-môi trường phản ứng xanh, kích hoạt vi sóng-kích hoạt
xanh trong điều kiện không dung môi nhằm gia tăng hiệu suất và giảm thời
gian phản ứng.
Vì vậy, trong luận án này, chúng tôi tiến hành khảo sát hoạt tính của triflat kim
loại trong phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng hai loại tác chất phổ biến là
clorur acid và anhidrid acid, bên cạnh đó sử dụng một tác chất yếu hơn nhưng
xanh hơn là acid carboxilic trong điều kiện không dung môi, hoặc dùng chất
lỏng ion (đã được thương mại hoặc mới hoàn toàn) để làm dung môi xanh cho
phản ứng acil hóa Friedel-Crafts dưới điều kiện chiếu xạ vi sóng hoặc đun
khuấy từ.

ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
Về phương pháp tổng hợp:
- Áp dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ xanh, hạn chế chất thải độc hại

như phản ứng không dung môi, sử dụng chất lỏng ion, vi sóng.
- Lần đầu tiên kích hoạt vi sóng chuyên dụng CEM được áp dụng vào phản
ứng acil hóa Friedel-Crafts xúc tác triflat kim loại trong chất lỏng ion.
- Lần đầu tiên sử dụng tác chất acil hóa là acid carboxilic trong phản ứng acil
hóa Friedel-Crafts xúc tác triflat kim loại trong điều kiện chiếu xạ vi sóng.
Về sản phẩm mới:
- Tổng hợp được 10 loại chất lỏng ion imidazolium, piridinium (trong đó có 4
loại chất lỏng ion mới lần đầu tiên được tổng hợp) ứng dụng làm dung môi
xanh cho phản ứng acil hóa Friedel-Crafts.
- Tổng hợp được khoảng hơn 100 dẫn xuất sản phẩm của phản ứng acil hóa
Friedel-Crafts (bao gồm cả đồng phân). Tiến hành cô lập hơn 70 sản phẩm
chính để xác định cấu trúc bằng phổ
1
H và
13
C-NMR. Điều chế được 6 sản
phẩm hoàn toàn mới.



Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 2

BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN
Luận án tổng cộng 161 trang trong đó mở đầu 2 trang, tổng quan 37 trang,
nghiên cứu 74 trang, thực nghiệm 30 trang , kết luận 3 trang, tài liệu tham khảo
15 trang.

NỘI DUNG LUẬN ÁN

Phần 1. Mở đầu
Phần 2. Tổng Quan
Giới thiệu phản ứng Friedel-Crafts cổ điển.
Giới thiệu Hóa học Xanh.
Giới thiệu về xúc tác triflat kim loại và ứng dụng triflat kim loại vào phản ứng
acil hóa Friedel-Crafts
Giới thiệu vi sóng, phản ứng không dung môi
Giới thiệu về chất lỏng ion
Phần 3. Nghiên cứu
3.1 Mục tiêu
Qua phần tổng quan trình bày ở trên, chúng tôi đề xuất mục tiêu nghiên cứu
cho luận án tiến sĩ:
Mục tiêu 1: Khảo sát phản ứng acil hóa Friedel-Crafts với nhiều tác chất khác
nhau
- Tác chất clorur acid.
- Tác chất anhidrid acid.
- Tác chất acid carboxilic.
Mục tiêu 2: Khảo sát phản ứng sử dụng triflat kim loại kết hợp với chất lỏng
ion.
- Điều chế chất lỏng ion đã dược thương mại hóa.
- Điều chế chất lỏng ion mới hoàn toàn.
Mục tiêu 3: Ứng dụng qui trình phản ứng vào điều chế một số hợp chất dùng
trong tổng hợp dược phẩm.

Các phản ứng được thực hiện trong điều kiện chiếu xạ vi sóng chuyên dụng
CEM, lần đầu tiên được áp dụng trong điều kiện phản ứng này. Trong mỗi
trường hợp, xúc tác điều được khảo sát thu hồi và tái sử dụng.

Trong nội dung của luận án chúng tôi nghiên cứu phản ứng acil hóa Friedel-
Crafts bao gồm các loại phản ứng như benzoil hóa, acetil hóa, propionil hóa và

butiril hóa. Các sản phẩm sẽ được đánh số theo chất nền và kèm theo ký tự
được mã hóa như sau:
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 3

Sơ đồ 3.1: Cách đánh số sản phẩm
Do không chỉ nghiên cứu trên aren mang một nhóm thế mà còn cả những aren
chứa hai hay ba nhóm thế nên cách gọi theo o-, m- và p- không còn phù hợp để
gọi tên sản phẩm. Trong phạm vi đề tài, chúng tôi phân biệt các đồng phân của
sản phẩm dựa trên vị trí tác kích theo cách đánh số định vị của IUPAC trên
chất nền (thí dụ như đối với chất nền 1,2,4-trimetoxibenzen):
Sơ đồ 3.2: Cách đánh số đồng phân
Tương tự, các chất nền, sản phẩm và đồng phân còn lại cũng được đánh số theo
cách trên.

3.2 Khảo sát phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng clorur benzoil xúc
tác bởi triflat bismuth trong điều kiện chiếu xạ vi sóng.


Đầu tiên, chúng tôi tiến hành khảo sát ảnh hưởng của xúc tác triflat kim loại
trong phản ứng benzoil hóa anisol sử dụng clorur benzoil làm tác chất. Lò vi
sóng CEM-Discover được cố định nhiệt độ không đổi là 100
o
C, phản ứng
được thực hiện với tỉ lệ mol chất nền:tác chất là 1:1, khối lượng xúc tác được
giữ cố định là 10% mol so với tác chất phản ứng (0.1 mmol).

Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 4
Bảng 3.1: Khảo sát ảnh hưởng của triflat kim loại trong phản ứng benzoil hóa anisol chiếu xạ vi
sóng ở 100 C.

Stt
Triflat kim loại
Thời gian (phút)
Độ chuyển hóa (%)
a

1
LiOTf
20
80
2
Cu(OTf)
2

10
92
3
La(OTf)
3

10
95
4
Ce(OTf)
3

10
86
5
Pr(OTf)
3

10
91
6
Nd(OTf)
3

10
94
7
Eu(OTf)
3

20
78
8
Gd(OTf)
3

10
93
9
Tb(OTf)
3

10
84
10
Dy(OTf)
3

10
92
11
Er(OTf)
3

10
91
12
Tm(OTf)
3

20
72
13
Yb(OTf)
3

20
68
14
Bi(OTf)
3

10
>99 (94)
b

a
Độ chuyển hóa được tính dựa trên nội chuẩn naptalen,
b
hiệu suất cô lập.
Triflat bismuth cho hiệu suất cao nhất được chọn để khảo sát ảnh hưởng của
chất nền.
Bảng 3.2: Benzoil hóa một số hợp chất hương phương sử dụng tác chất clorur benzoil
Stt
Chất nền
Nhiệt độ (
o
C)
Thời gian (phút)
Sản phẩm
Hiệu suất
a

(%)
Đồng phân (%)
1

100
10
1a
94
1a-2 (2)

1a-4 (98)
2

100
10
2a
92
2a-4 (100)
3

100
10
3a
82
3a-4 (100)
4

100
10
4a
75
4a-4 (100)
5

100
10
5a
70
5a-2 (100)
6

100
10
6a
88
6a-2 (6)
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 5
6a-4 (94)
7

120
40
7a
90
7a-2 (19)
7a-3 (4)
7a-4 (77)
8

140
40
8a
92
8a-2 (10)
8a-3 (6)
8a-4 (84)
9

100
20
9a
86
9a-2 (7)
9a-4 (93)
10

100
20
10a
78
8a-2 (8)
8a-3 (6)
8a-4 (86)
11

100
20
11a
60
11a-2 (21)
11a-3 (79)
12

100
10
12a
86
12a-4 (100)

13

100
40
13a
58
13a-2 (62)
13a-3 (38)
14

100
10
14a
82
14a-2 (100)
15

80
40
15a
85

16

100
20
16a
86
16a-1 (60)
16a-2 (40)

17

100
20
17a
75
17a-4 (100)
18

100
10
18a
72
18a-2 (100)
19

60
5
19a
64
19a-9 (100)
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 6
20

140
40
20a
86

20a-4 (100)
21

140
40
21a
81
21a-2 (14)
21a-3 (2)
21a-4 (84)
22

140
40
22a
76
22a-2 (14)
22a-3 (6)
22a-4 (80)
23

140
40
23a
65
23a-2 (17)
23a-3 (5)
23a-4 (78)
a
Hiệu suất cô lập tính trên tổng khối lượng các đồng phân.

3.3 Khảo sát phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng anhidrid benzoic
xúc tác bởi triflat bismuth
Anhidrid benzoic là tác chất acil hóa yếu hơn so với clorur acid do nhóm
C
6
H
5
COO
-
khó xuất ra hơn là Cl
-
. Do đó, phản ứng với tác chất anhidrid cần
thời gian phản ứng dài hơn, nhiệt độ phản ứng có thể cao hơn.

Sơ đồ 3.3: Phản ứng acil hóa sử dụng tác chất anhidrid benzoic
Phản ứng benzoil hóa Friedel-Crafts sử dụng anhidrid benzoic làm tác chất
được khảo sát, xúc tác sử dụng vẫn là triflat bismuth. Sau khi khảo sát tỉ lệ mol
phản ứng, chúng tôi quyết định chọn tỉ lệ mol của chất nền:anhidrid benzoic là
1:2 để khảo sát ảnh hưởng của cơ cấu chất nền, xúc tác triflat bismuth vẫn
dùng ở tỉ lệ là 10% mol so với chất nền.
Bảng 3.3: Benzoil hóa một số hợp chất hương phương sử dụng anhidrid benzoic
Stt
Chất nền
Nhiệt độ (
o
C)
Thời gian
(phút)
Sản

phẩm
Hiệu suất
a

(%)
Đồng phân
(%)
1

110
30
1a
90
1a-2 (9)
1a-4 (91)
2

100
10
2a
92 (88)
2a-4 (100)
3

150
30
3a
95
3a-4 (100)
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 7
4

100
10
4a
89
4a-4 (100)
5

100
10
5a
87
5a-2 (100)
6

110
30
6a
88
6a-4 (100)
7

120
30
7a
88
7a-2 (24)

7a-3 (5)
7a-4 (71)
8

140
30
8a
90
8a-2 (19)
8a-3 (6)
8a-4 (75)
9

110
20
9a
87
9a-2 (17)
9a-4 (83)
10

110
30
10a
72
10a-2 (12)
10a-4 (88)
11

100

20
11a
70
11a-2 (32)
11a-3 (68)
12

110
15
12a
82
12a-2 (6)
12a-4 (94)
13

140
40
13a
62
13a-2 (100)
14

140
20
14a
90 (84)
14a-2 (100)
15

100

40
15a
75

16

120
20
16a
90
16a-1 (75)
16a-2 (25)
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 8
17

120
20
17a
80
17a-4 (100)
18

160
20
18a
90
18a-2 (100)
19

100
15
19a
76
19a-9 (100)
a
Hiệu suất phản ứng được tính dựa trên GC.

3.4 Khảo sát hoạt tính của triflat kim loại với tác chất acid benzoic
Lò vi sóng CEM-Discover được cố định nhiệt độ không đổi là 220
o
C, phản
ứng được thực hiện trong điều kiện tỉ lệ mol chất nền:tác chất là 5:1, khối
lượng xúc tác được giữ cố định là 10% mol so với tác chất phản ứng (0.1
mmol)

Bảng 3.4: Khảo sát ảnh hưởng của xúc tác triflat kim loại trong phản ứng benzoil hóa anisol
chiếu xạ vi sóng ở 220 C trong 30 phút.

Stt
Triflat kim loại
Hiệu suất
a
(%)
1
LiOTf
3
2
Cu(OTf)

2

26
3
Bi(OTf)
3

8
4
La(OTf)
3

50
5
Ce(OTf)
3

54
6
Pr(OTf)
3

46
7
Nd(OTf)
3

56
8
Gd(OTf)

3

70
9
Dy(OTf)
3

50
10
Er(OTf)
3

72
11
Tm(OTf)
3

60
12
Yb(OTf)
3

24
a
Hiệu suất phản ứng được tính dựa trên GC, độ chọn lọc đồng phân para >95%.

Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 9
Bảng 3.5: Benzoil hóa một số chất nền sử dụng acid benzoic ở tỉ lệ mol 1:2
Stt
Chất nền
Nhiệt độ
(
o
C)
Thời gian
(phút)
Sản
phẩm
Hiệu suất
a

(%)
Đồng phân
(%)
1

190
20
6a
95

6a-2 (6)
6a-4 (94)
2

180
20
7a
80
7a-2 (18)
7a-3 (4)
7a-4 (78)
3

180
20
8a
78
8a-2 (14)
8a-3 (7)
8a-4 (79)
4

220
20
9a
87
9a-2 (14)
9a-3 (9)
9a-4 (77)
5

220
20
10a
90
10a-2 (8)
10a-3 (11)
10a-4 (81)
6

220
20
11a
80
11a-2 (18)
11a-3 (82)
7

180
20
12a
83
12a-4 (100)
8

180
20
14a
90 (82)
14a-2 (100)

9

220
20
16a
85
16a-1 (41)
16a-2 (59)
11

250
20
17a
78
17a-4 (100)
10

220
20
18a
80
18a-2 (100)
12

220
20
19a
82
19a-9 (100)
a

Hiệu suất phản ứng được tính dựa trên GC, trong ngoặc đơn là hiệu suất cô lập.
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 10
3.5 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng anhidrid acetic và clorur
benzoil xúc tác bởi triflat bismuth trong tetrafluoroborat 1-butil-3-
metilimidazolium
Phản ứng điều chế chất lỏng ion tetrafluoroborat 1-alkil-3-metilimidazolium
được kích hoạt bằng lò vi sóng CEM theo sơ đồ phản ứng sau:

Sơ đồ 3.4: Điều chế chất lỏng ion tetrafluoroborat 1-alkil-3-metilimidazolium

Bảng 3.6: Điều chế chất lỏng ion tetrafluoroborat alkilmetilimidazolium trong điều kiện chiếu xạ
vi sóng không dung môi.

Stt
IL
Điều kiện phản ứng
Hiệu suất
a
(%)
Giai đoạn 1
Giai đoạn 2
1
[BMI]BF
4

60 C, 20 phút
60 C, 20 phút
73

2
[BMI]BF
4

80 C, 20 phút
80 C, 20 phút
89
3
[BMI]BF
4

100 C, 20 phút
100 C, 20 phút
85
4
[BMI]BF
4

80 C, 5 phút
80 C, 5 phút
78
5
[BMI]BF
4

80 C, 10 phút
80 C, 10 phút
83
6
[BMI]BF

4

80 C, 30 phút
80 C, 30 phút
90
7
[HMI]BF
4

80 C, 20 phút
80 C, 20 phút
93
8
[OMI]BF
4

80 C, 20 phút
80 C, 20 phút
97

Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 11
Bảng 3.7: Acil hóa Friedel-Crafts sử dụng Bi(OTf)
3
trong [BMI]BF
4


Stt
Chất nền
Tác chất
Tỉ lệ
mol
Thời
gian
(phút)
Sản
phẩm
Hiệu
suất
a

(%)
Đồng phân
(%)
1

(CH
3
CO)
2
O
1:1
1:2
1:3
1:4
5
5
5
5
1b
51
86 (63)
73
48
1b-2 (<5)
1b-4 (>95)
PhCOCl
1:1
15
1a
72
1a-2 (7)
1a-4 (93)
2

(CH
3
CO)
2
O
1:1
1:1
1:1.6
1:2
1:3
5
10

10
10
10
3b
38
50 (33)
69
78
71
3b-4 (100)
PhCOCl
1:1
15
3a
68
3a-4 (100)
3

(CH
3
CO)
2
O
1:1
1:2
1:3
1:5
1:8
5
5
5
5
5
4b
18 (13)
46
76
72
66
4b-4 (100)
PhCOCl
1:1
15
4a
47
4a-4 (100)
4

(CH
3
CO)
2
O
1:1
1:5
5
10
5b
12 (11)
26
5b-2 (100)
PhCOCl
1:1
15
5a
25
5a-2 (100)
a
Hiệu suất phản ứng được tính dựa trên GC, trong ngoặc đơn là hiệu suất với phương pháp đun khuấy từ ở cùng điều kiện.


3.6 Phản ứng benzoil hóa Friedel-Crafts sử dụng tác chất clorur benzoil
xúc tác bởi triflat bismuth trong trifluorometansulfonat 1-butil-3-
metilimidazolium.

Bảng 3.8: Điều chế chất lỏng ion trifluorometansulfonat alkilmetilimidazolium trong điều kiện
chiếu xạ vi sóng không dung môi.

Stt
IL
Điều kiện phản ứng
Hiệu suất
a
(%)
Giai đoạn 1
Giai đoạn 2
1
[BMI]OTf
80 C, 20 phút
80 C, 10 phút
63
2
[BMI]OTf
80 C, 20 phút
80 C, 20 phút
75
3
[BMI]OTf
80 C, 20 phút
100 C, 20 phút
96
4
[BMI]OTf
80 C, 20 phút
100 C, 30 phút
79
5
[BMI]OTf

80 C, 20 phút
120 C, 20 phút
96
6
[BMI]OTf
80 C, 20 phút
120 C, 30 phút
90
7
[HMI]OTf
80 C, 20 phút
100 C, 20 phút
95
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 12
8
[OMI]OTf
80 C, 20 phút
100 C, 20 phút
78
9
[OMI]OTf
80 C, 20 phút
120 C, 20 phút
87
a
Hiệu suất cô lập.
Bảng 3.9: Phản ứng benzoil hóa một số chất nền tăng hoạt sử dụng Bi(OTf)
3

/ [BMI]OTf
a

Stt
Chất nền
Nhiệt độ
(
o
C)
Thời gian
(phút)
Sản
phẩm
Hiệu suất
b

(%)
Đồng phân
(%)
1

120
30
1a
94
1a-2 (5)
1a-4 (95)
2

80

15
3a
90
3a-4 (100)
3

80
15
4a
76
4a-4 (100)
4

120
30
5a
80
5a-2 (100)
5

120
30
6a
75
6a-2 (10)
6a-4 (90)
6

140
30

7a
70
7a-2 (26)
7a-3 (3)
7a-4 (71)
7

140
30
8a
84
8a-2 (23)
8a-3 (7)
8a-4 (70)
8

140
30
11a
75
11a-2 (79)
11a-3 (21)
9

140
30
12a
82
12a-4 (100)
10

140
30
14a
95
14a-2 (100)
11

140
30
16a
76
16a-1 (83)
16a-2 (17)
a
Điều kiện: aren (1 mmol), clorur benzoil (2 mmol), triflat bismuth (0.05 mmol), [BMI]OTf (0.1 g).
b
Hiệu suất cô lập.
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 13

3.7 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng tác chất anhidrid acid xúc
tác bởi triflat indium trong dihidrogenphosphat 1-isobutil-3-
metilimidazolium
Chất lỏng ion dihidrogenphosphat 1-isobutil-3-metilimidazolium là chất lỏng
ion mới hoàn toàn theo cơ sở dữ liệu từ SciFinder. Chất lỏng ion với anion là
H
2
PO

4
-
được điều chế từ phản ứng hoán vị với muối KH
2
PO
4
sẽ rẻ tiền hơn so
với những muối dùng để tổng hợp chất lỏng ion ở trên như NaBF
4
, KPF
6
hay
LiOTf.


Bảng 3.10: Benzoil hóa một số hợp chất sử dụng anhidrid benzoic xúc tác bởi In(OTf)
3
trong
điều kiện có và không có [i-BMI]H
2
PO
4

Stt
Chất nền
Điều kiện
Sản
phẩm
Hiệu suất và độ chọn lọc
a

(%)
[i-BMI]H
2
PO
4

Không
Có
1

100
o
C,
30 phút
1a
83
1a-2 (8)
98
1a-2 (6)
1a-4 (92)
1a-4 (94)
2

140
o
C,
120 phút
2a
94
2a-2 (4)

96
2a-4 (100)
2a-4 (96)
3

100
o
C,
30 phút
3a
95
3a-4 (100)
97
3a-4 (100)
4

100
o
C,
30 phút
4a
87
4a-2 (6)
90
4a-2 (8)
4a-4 (94)
4a-4 (92)
5

140

o
C,
30 phút
5a
77
5a-2 (100)
80
5a-2 (100)
6

140
o
C,
30 phút
24a
92
24a-5 (100)
95
24a-5 (100)
7


140
o
C,
120 phút
6a
85
6a-2 (8)
96

6a-2 (4)
6a-4 (92)
6a-4 (96)
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 14
8

180
o
C,
120 phút
7a
78
7a-2 (25)
97
7a-2 (25)
7a-3 (5)
7a-3 (4)
7a-4 (70)
7a-4 (71)
9

160
o
C,
180 phút
8a
74
8a-2 (17)

96
8a-2 (17)
8a-3 (5)
8a-3 (6)
8a-4 (78)
8a-4 (77)
10

160
o
C,
180 phút
9a
77
9a-2 (10)
95
9a-2 (13)
9a-3 (5)
9a-3 (5)
9a-4 (85)
9a-4 (82)
11

160
o
C,
180 phút
12a
78
12a-4 (100)

95
12a-2 (7)
12a-4 (93)
12

160
o
C,
180 phút
14a
84
14a-2 (100)
88
b
14a-2 (100)
13

160
o
C,
180 phút
16a
94
16a-1 (77)
95
16a-1 (73)
16a-2 (23)
16a-2 (26)
14

160
o
C,
180 phút
18a
72
18a-2 (100)
94
18a-2 (100)
15

160
o
C,
180 phút
19a
70
19a-9 (67)
93
19a-9 (82)

a
Hiệu suất và độ chọn lọc phản ứng được tính dựa trên GC.
b
Xuất hiện sản phẩm dibenzoil hóa.

Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 15
Bảng 3.11: Acil hóa một số hợp chất sử dụng anhidrid acid dây thẳng xúc tác bởi In(OTf)
3
/[i-
BMI]H
2
PO
4

Stt
Chất nền
Tác chất
Điều kiện
Sản
phẩm
Hiệu suất
a

(%)
Đồng phân

(%)
1

(CH
3
CO)
2
O
100
o
C,
30 phút
1b
94 (89)
1b-2 (4)
1b-4 (96)
(C
2
H
5
CO)
2
O
100
o
C,
30 phút
1c
90
1c-2 (5)

1c-4 (95)
(C
3
H
7
CO)
2
O
100
o
C,
30 phút
1d
70
1d-2 (5)
1d-4 (95)
2

(CH
3
CO)
2
O
140
o
C,
120 phút
2b
90
2b-2 (5)

2b-4 (95)
(C
2
H
5
CO)
2
O
140
o
C,
180 phút
2c
86
2c-2 (2)
2c-4 (98)
(C
3
H
7
CO)
2
O
140
o
C,
120 phút
2d
75
2d-4 (100)

3

(CH
3
CO)
2
O
100
o
C,
30 phút
3b
95 (91)
3b-4 (100)
(C
2
H
5
CO)
2
O
80
o
C,
30 phút
3c
92
3c-4 (100)
(C
3

H
7
CO)
2
O
100
o
C,
30 phút
3d
95
3d-4 (100)
4

(CH
3
CO)
2
O
100
o
C,
30 phút
24b
88
24b-5 (100)
(C
2
H
5

CO)
2
O
80
o
C,
30 phút
24c
92
24c-5 (100)
(C
3
H
7
CO)
2
O
100
o
C,
30 phút
24d
85
24d-5 (100)
5

(CH
3
CO)
2

O
140
o
C,
120 phút
6b
70
6b-4 (>98)
(C
2
H
5
CO)
2
O
140
o
C,
120 phút
6c
60
6c-4 (100)
(C
3
H
7
CO)
2
O
140

o
C,
120 phút
6d
80
6d-4 (100)
6

(CH
3
CO)
2
O
120
o
C,
90 phút
14b
83
14b-2 (100)
(C
2
H
5
CO)
2
O
120
o
C,

30 phút
14c
79
14c-2 (100)
(C
3
H
7
CO)
2
O
120
o
C,
90 phút
14d
80
14d-2 (100)
7

(CH
3
CO)
2
O
100
o
C,
30 phút
4b

65
4b-4 (100)
(C
2
H
5
CO)
2
O
120
o
C,
90 phút
4c
85
4c-4 (100)
(C
3
H
7
CO)
2
O
140
o
C,
30 phút
4d
80
4d-4 (100)

8

(CH
3
CO)
2
O
120
o
C,
90 phút
5b
72
5b-2 (100)
(C
2
H
5
CO)
2
O
120
o
C,
90 phút
5c
65
5c-2 (100)
(C
3

H
7
CO)
2
O
120
o
C,
90 phút
5d
69
5d-2 (100)
a
Hiệu suất phản ứng được tính dựa trên GC, trong ngoặc đơn là hiệu suất cô lập.
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 16
Bảng 3.12: Acil hóa một số hợp chất sử dụng anhidrid acid dây thẳng xúc tác bởi In(OTf)
3
/[i-
BMI]H
2
PO
4
trong điều kiện chiếu xạ vi sóng.
Stt
Chất nền
Tác chất
Nhiệt độ
(

o
C)
Thời gian
(phút)
Sản
phẩm
Hiệu suất
a

(%)
1

(CH
3
CO)
2
O
80
10
1b
90
(C
2
H
5
CO)
2
O
1c
65

(C
3
H
7
CO)
2
O
1d
63
(C
6
H
5
CO)
2
O
1a
91
2

(CH
3
CO)
2
O
100
15
2b
97
(C

2
H
5
CO)
2
O
2c
70
(C
3
H
7
CO)
2
O
2d
66
(C
6
H
5
CO)
2
O
2a
98
3

(CH
3

CO)
2
O
80
10
3b
90
(C
2
H
5
CO)
2
O
3c
68
(C
3
H
7
CO)
2
O
3d
73
(C
6
H
5
CO)

2
O
3a
98
4

(CH
3
CO)
2
O
80
10
24b
86
(C
2
H
5
CO)
2
O
24c
68
(C
3
H
7
CO)
2

O
24d
74
(C
6
H
5
CO)
2
O
24a
97
5

(CH
3
CO)
2
O
120
15
6b
58
(C
2
H
5
CO)
2
O

6c
60
(C
3
H
7
CO)
2
O
6d
70
(C
6
H
5
CO)
2
O
6a
97
6

(CH
3
CO)
2
O
100
15
14b

86
(C
2
H
5
CO)
2
O
14c
51
(C
3
H
7
CO)
2
O
14d
55
(C
6
H
5
CO)
2
O
14a
70
a
Hiệu suất phản ứng được tính dựa trên GC, độ chọn lọc đồng phân tương tự như đun khuấy từ.

3.8 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng triflat ytrium trong
tetrafluoroborat 1-(hex-5-en-1-il)piridinium với tác chất anhidrid acid
Tetrafluoroborat 1-(hex-5-en-1-il)piridinium (tạm thời được ký hiệu [HPy]BF
4
trong luận án) là chất lỏng ion mới hoàn toàn chưa được tổng hợp trên thế giới
theo dữ liệu SciFinder.


Khảo sát ảnh hưởng của hệ xúc tác Y(OTf)
3
/[HPy]BF
4
trong điều kiện đưn
khuấy từ.


Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 17

Bảng 3.13: Acil hóa một số hợp chất sử dụng anhidrid acid xúc tác bởi Y(OTf)
3
/[HPy]BF
4
Stt
Chất nền
Tác chất
Điều kiện
Sản

phẩm
Hiệu suất
a

(%)
Đồng phân (%)
1

(C
6
H
5
CO)
2
O
110
o
C,
30 phút
1a
96
1a-2 (8)
1a-4 (92)
(CH
3
CO)
2
O
1b
87

1b-2 (4)
1b-4 (96)
(C
2
H
5
CO)
2
O
1c
92
1c-4 (100)
(C
3
H
7
CO)
2
O
1d
95
1d-4 (100)
2

(C
6
H
5
CO)
2

O
140
o
C,
360 phút
2a
96
2a-4 (100)
(CH
3
CO)
2
O
140
o
C,
180 phút
2b
90
2b-4 (100)
(C
2
H
5
CO)
2
O
140
o
C,

300 phút
2c
93
2c-4 (100)
(C
3
H
7
CO)
2
O
140
o
C,
180 phút
2d
95
2d-4 (100)
3

(C
6
H
5
CO)
2
O
150
o
C,

30 phút
3a
95
3a-4 (100)
(CH
3
CO)
2
O
3b
95
3b-4 (100)
(C
2
H
5
CO)
2
O
3c
92
3c-4 (100)
(C
3
H
7
CO)
2
O
3d

96
3d-4 (100)
4

(C
6
H
5
CO)
2
O
110
o
C,
30 phút
4a
95
4a-4 (100)
(CH
3
CO)
2
O
4b
93
4b-4 (100)
(C
2
H
5

CO)
2
O
4c
90
4c-4 (100)
(C
3
H
7
CO)
2
O
4d
94
4d-4 (100)
5


(C
6
H
5
CO)
2
O
150
o
C,
30 phút

5a
92
5a-2 (100)
(CH
3
CO)
2
O
5b
73
5b-2 (100)
(C
2
H
5
CO)
2
O
5c
69
5c-2 (100)
(C
3
H
7
CO)
2
O
5d
81

5d-2 (100)
6

(C
6
H
5
CO)
2
O
110
o
C,
30 phút
24a
90
24a-5 (100)
(CH
3
CO)
2
O
24b
92
24b-5 (100)
(C
2
H
5
CO)

2
O
24c
90
24c-5 (100)
(C
3
H
7
CO)
2
O
24d
95
24d-5 (100)
7

(C
6
H
5
CO)
2
O
110
o
C,
30 phút
25a
90 (80)

25a-2 (41)
25a-4 (59)
(CH
3
CO)
2
O
25b
76 (70)
25b-2 (55)
25b-4 (45)
(C
2
H
5
CO)
2
O
25c
75 (68)
25c-2 (60)
25c-4 (40)
(C
3
H
7
CO)
2
O
25d

85 (79)
25d-2 (70)
25d-4 (30)
8


(C
6
H
5
CO)
2
O
140
o
C,
30 phút
6a
96
6a-4 (100)
(CH
3
CO)
2
O
6b
65
6b-4 (100)
(C
2

H
5
CO)
2
O
6c
68
6c-4 (100)
(C
3
H
7
CO)
2
O
6d
77
6d-4 (100)
9

(C
6
H
5
CO)
2
O
160
o
C,

60 phút
20a
90
20a-2 (100)
(CH
3
CO)
2
O
20b
45
20b-2 (100)
(C
2
H
5
CO)
2
O
20c
63
20c-2 (100)
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 18
(C
3
H
7
CO)

2
O
20d
75
20d-2 (100)
10

(C
6
H
5
CO)
2
O
140
o
C,
180 phút
14a
95
14a-2 (100)
(CH
3
CO)
2
O
140
o
C,
60 phút

14b
58
14b-2 (100)
(C
2
H
5
CO)
2
O
140
o
C,
360 phút
14c
75
14c-2 (100)
(C
3
H
7
CO)
2
O
140
o
C,
300 phút
14d
80

14d-2 (100)
11

(C
6
H
5
CO)
2
O
160
o
C,
300 phút
16a
93
16a-1 (74)
16a-2 (26)
12

(C
6
H
5
CO)
2
O
160
o
C,

60 phút
19a
90
19a-9 (100)
13

(C
6
H
5
CO)
2
O
160
o
C,
90 phút
26a
85 (81)
26a-2 (100)

a
Hiệu suất phản ứng được tính dựa trên GC, trong ngoặc đơn là hiệu suất cô lập.

Khảo sát ảnh hưởng của hệ xúc tác Y(OTf)
3
/[HPy]BF
4
trong điều kiện chiếu xạ
vi sóng.

Bảng 3.14: Hiệu suất phản ứng acil hóa một số aren sử dụng anhidrid acid trong điều kiện chiếu
xạ vi sóng
Stt
Chất nền
Anhidrid acid
Điều
kiện
Sản
phẩm
Hiệu suất

a

(%)
1

(C
6
H
5
CO)
2
O
80
o
C,
10 phút
1a
98

(CH
3
CO)
2
O
1b
92
(C
2
H
5
CO)
2
O
1c
93
(C
3
H
7
CO)
2
O
1d
96
2

(C
6
H

5
CO)
2
O
120
o
C,
30 phút
2a
96
(CH
3
CO)
2
O
2b
96
(C
2
H
5
CO)
2
O
2c
95
(C
3
H
7

CO)
2
O
2d
96
3

(C
6
H
5
CO)
2
O
100
o
C,
10 phút
3a
98
(CH
3
CO)
2
O
3b
95
(C
2
H

5
CO)
2
O
3c
94
(C
3
H
7
CO)
2
O
3d
96
4

(C
6
H
5
CO)
2
O
80
o
C,
10 phút
4a
99

(CH
3
CO)
2
O
4b
95
(C
2
H
5
CO)
2
O
4c
92
(C
3
H
7
CO)
2
O
4d
85
5

(C
6
H

5
CO)
2
O
120
o
C,
15 phút
6a
92
(CH
3
CO)
2
O
6b
76
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 19
(C
2
H
5
CO)
2
O
6c
85
(C

3
H
7
CO)
2
O
6d
90
6

(C
6
H
5
CO)
2
O
120
o
C,
30 phút
14a
90
(CH
3
CO)
2
O
14b
82

(C
2
H
5
CO)
2
O
14c
74
(C
3
H
7
CO)
2
O
14d
77
7

(C
6
H
5
CO)
2
O
120
o
C,

15 phút
18a
91
(CH
3
CO)
2
O
18b
58
(C
2
H
5
CO)
2
O
18c
64
(C
3
H
7
CO)
2
O
18d
88
8

(C
6
H
5
CO)
2
O
80
o
C,
10 phút
24a
97
(CH
3
CO)
2
O
24b
90
(C
2
H
5
CO)
2
O
24c
82
(C

3
H
7
CO)
2
O
24d
92

a
Hiệu suất phản ứng được tính dựa trên GC, độ chọn lọc đồng phân tương tự đun khuấy từ.

3.9 Tổng hợp trung gian ứng dụng trong dược phẩm sử dụng triflat kim
loại trong chất lỏng ion trifluorometansulfonat
1-Indanon, 1-tetralon và 1-(4-etoxiphenil)-2-(4-(metilsulfonil)phenil)etanon là
những trung gian quan trọng trong tổng hợp hóa dược. Trong luận án này, 1-
indanon và 1-tetralon được điều chế bằng phương pháp acil hóa đóng vòng trực
tiếp từ các acid carboxilic tương ứng sử dụng triflat kim loại trong chất lỏng
ion. Lần đầu tiên, 1-indanon và 1-tetralon được tổng hợp trong điều kiện hoàn
toàn xanh, xúc tác tái sử dụng nhiều lần với hoạt tính không giảm đáng kể, sản
phẩm phụ sinh ra sau phản ứng chỉ là nước hoàn toàn thân thiện với môi
trường.


Bảng 3.15: Hiệu suất đóng vòng acid 4-phenilbutanoic dưới sự chiếu xạ vi sóng
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 20

Stt

Xúc tác
Nhiệt độ
(
o
C)
Thời gian
(phút)
Hiệu suất
a

(%)
1
La(OTf)
3

220
30
70
2
Ce(OTf)
3

220
30
68
3
Nd(OTf)
3

220

30
67
4
Pr(OTf)
3

220
30
68
5
Gd(OTf)
3

220
30
81
6
Tb(OTf)
3
220
30
89
7
Dy(OTf)
3

220
30
65
8

Ho(OTf)
3

220
30
74
9
Er(OTf)
3

220
30
65
10
Tm(OTf)
3

220
30
82
11
Yb(OTf)
3

220
30
83
12
In(OTf)
3

220
30
79
13
Cu(OTf)
2

220
30
54
14
Bi(OTf)
3

180
30
72
a
Hiệu suất cô lập.
Bảng 3.16: Hiệu suất đóng vòng acid 3-phenilpropionic dưới sự chiếu xạ vi sóng ở 220
o
C trong
30 phút

Stt
Xúc tác
Chất lỏng
ion
Hiệu suất

a

(%)
1
Tb(OTf)
3

[BMI]OTf
82
2
Tm(OTf)
3

[BMI]OTf
75
3
Yb(OTf)
3

[BMI]OTf
76
4
Gd(OTf)
3
[BMI]OTf
74
5
Tb(OTf)
3

[BPy]OTf
79
6
Tm(OTf)
3

[BPy]OTf
73
7
Yb(OTf)
3

[BPy]OTf
70
8
Gd(OTf)
3
[BPy]OTf
78
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 21
9
Tb(OTf)
3
-
Vết
10
Tb(OTf)
3

[BPy]OTf
36
a

11
Tb(OTf)
3
C
6
H
5
Cl
20
a

a
Hiệu suất cô lập, đun khuấy từ ở cùng điều kiện
Chúng tôi áp dụng điều kiện tối ưu trong phản ứng tổng hợp 1-indanon sang
phản ứng đóng vòng acid 3-(3,4-dimetoxiphenil)propionic để tổng hợp 5,6-
dimetoxi-1-indanon (trung gian trong tổng hợp donepezil) thu được hiệu suất
91% (Sơ đồ 3.5).

Sơ đồ 3.5: Tổng hợp 5,6-dimetoxi-1-indanon
Bảng 3.17: Tổng hợp 1-(4-etoxiphenil)-2-[4-(metilsulfonil)phenil]etanon ở 160
o
C trong 30 phút

Stt
Dung môi
Phương pháp kích hoạt

Hiệu suất
a
(%)
1
[BMI]OTf
MW
85
2
[BMI]OTf
đun khuấy từ
75
3
[BPy]OTf
MW
76
4
[BPy]OTf
đun khuấy từ
74
5
C
6
H
5
Cl
đun khuấy từ
39

a
Hiệu suất cô lập.

3.10 Điều chế một số dẫn xuất aminobenzophenon sử dụng triflat đồng với
tác chất clorur 4-fluorobenzoil
Các dẫn xuất aminobenzophenon có tác dụng kháng tế bào ung thư.
83-86
Trong
phạm vi đề tài, chúng tôi cũng tiến hành khảo sát phản ứng điều chế nhóm hợp
chất này đi từ dẫn xuất anilin tương ứng phản ứng với tác chất clorur 4-
fluorobenzoil.

Sơ đồ 3.6: Cơ cấu các dẫn xuất aminobenzophenon được điều chế


Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 22




Bảng 3.18: Tổng hợp dẫn xuất aminobenzophenon xúc tác triflat đồng bằng phương pháp đun
khuấy từ
Stt
Chất nền
Thời gian
(phút)
Nhiệt độ
(
o
C)
Sản

phẩm
Hiệu suất
a

(%)
Đồng phân
b

(%)
1

120
150
27e
70
27e-2 (21)
27e-4 (79)
2

300
200
28e
69
28e-4 (84)
28e-6 (16)
3

300
200
29e

64
28e-2 (30)
28e-4 (70)
4

360
200
30e
58
30e-2 (90)
30e-6 (10)
5

180
150
31e
74
31e-4 (85)
31e-6 (15)
6

180
150
32e
63
32e-2 (75)
32e-3 (25)

a
Hiệu suất cô lập,

b
tỉ lệ đồng phân xác định bằng GC-MS.

Phần 3. Thực nghiệm
Phần 4. Kết luận
Luận án hoàn thành các mục tiêu trong đề cương đã đề ra, kết quả thu được có
giá trị khoa học và có khả năng áp dụng vào thực tiễn:
Luận án nghiên cứu hoạt tính xúc tác của 14 loại triflat (trong đó có một số có
hoạt tính cao như triflat bismuth, triflat erbium, triflat terbium, triflat indium và
triflat ytrium) trong phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng các loại tác chất
khác nhau bao gồm clorur acid, anhidrid acid và acid benzoic. Trong đó, thành
công khi sử dụng acid benzoic làm tác chất là thành quả ngoài mong đợi ban
đầu. Lần đầu tiên triflat kim loại dưới sự hỗ trợ của vi sóng chuyên dụng CEM
được nghiên cứu trên thế giới. Bên cạnh đó, thành công khi sử dụng các tác
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 23
chất anhidrid acid, các phản ứng này xảy ra trong điều kiện êm dịu và thời gian
phản ứng được rút ngắn đáng kể.
Tổng hợp được 10 loại chất lỏng ion imidazolium, piridinium (trong đó có 4
loại chất lỏng ion mới lần đầu tiên được tổng hợp) ứng dụng làm dung môi
xanh cho phản ứng acil hóa Friedel-Crafts. Hiệu suất phản ứng thu được
thường cao hơn khi không có chất lỏng ion trong cùng điều kiện. Bên cạnh đó,
sự hiện diện của chất lỏng ion giúp cho quá trình thu hồi triflat kim loại đơn
giản hơn và hiệu quả hơn.

Dihidrogenphosphat 1-isobutil-3-
metilimidazolium

Tetrafluoroborat 1-(hex-5-en-1-

il)piridinium

Hexafluoroborat 1-(hex-5-en-1-
il)piridinium

Trifluorometansulfonat 1-(hex-5-en-1-
il)piridinium

Tổng hợp được khoảng hơn 100 dẫn xuất sản phẩm của phản ứng acil hóa
Friedel-Crafts (bao gồm cả đồng phân). Tiến hành cô lập hơn 70 sản phẩm
chính để xác định cấu trúc bằng phổ
1
H và
13
C-NMR. Điều chế 6 sản phẩm
hoàn toàn mới, chưa được tổng hợp trên thế giới.


2-Fluoro-4,6-dimetoxibutirophenon
(25d)

4-Fluoro-2,6-dimetoxibenzophenon
(25a-4)

2-Fluoro-4,6-dimetoxibenzophenon
(25a-2)

4-Amino-2,5-dicloro-4’-
fluorobenzophenon (28e-4)
Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học

Trang 24

4-Amino-2,6-dicloro-4’-
fluorobenzophenon (29e-4)


2-Amino-4,5-dicloro-4’-
fluorobenzophenon (30e-6)

Tổng hợp thành công 3 hợp chất trung gian dùng trong điều chế dược phẩm
bao gồm 5,6-dimetoxi-1-indanon (donepezil-Alzheimer), 1-tetralon (ABT200-
trầm cảm) và 1-(4-etoxiphenil)-2-[4-(metilsulfonil)phenil]etanon
(GW406381X-kháng viêm) trong điều kiện thân thiện hơn với môi trường.
Tiến tới ứng dụng hóa học xanh vào tổng hợp dược phẩm nhằm hạn chế chi phí
và an toàn với môi trường.
Triflat kim loại dễ dàng thu hồi và tái sử dụng khi dùng riêng lẻ hoặc kết hợp
cùng chất lỏng ion với hoạt tính giảm đi không đáng kể. Kích hoạt vi sóng góp
phần làm giảm đáng kể thời gian phản ứng và tăng hiệu suất trong một số
trường hợp
Trong tương lai, tiến hành nghiên cứu kết hợp sử dụng vi sóng trên chất mang
rắn, CO
2
siêu tới hạn, siêu âm,… Nghiên cứu sử dụng triflat kim loại trong
tổng hợp toàn phần thay thế xúc tác truyền thống AlCl
3
trong kỹ nghệ.