Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuấtAryltetrazol có hoạt tính sinh học

ĐẠI HỌC THÁI
NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ
PHẠM

Vũ Kim Liên
Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn
xuất
Aryltetrazol có hoạt tính sinh
học
LuËn v¨n th¹c sü khoa häc hãa
häc
Thái Nguyên,
2009
S
ố
hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h t t

p : //

www .

l

r c

- t

nu . e

d u .

v n
ĐẠI HỌC THÁI
NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ
PHẠM

Vũ Kim Liên
Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn
xuất
Aryltetrazol có hoạt tính sinh
học
Chuyên ngành: Hóa học hữu
cơ
Mã số:
60.44.27
LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC HÓA
HỌC
Người hướng dẫn Khoa học: GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu
Thái Nguyên,
2009
S
ố
hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h t t

p : //

www .

l

r c

- t

nu . e

d u .

v n
L

uận

v ăn

tốt

nghiệp V ũ

K im

L

iên

–
K 15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt

p : //

www .

l

r c

- t

n u .

e

d u . v

n
1
LỜI CẢM
ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn
GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em
trong suốt quá trình thực hiện luận văn.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn đến GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo đã chỉ
bảo và giúp đỡ em trong suốt thời gian làm luận văn.
Em xin chân thành cảm ơn Ths Hoàng Thị Lý các anh chị và các bạn
sinh viên trong phòng tổng hợp Hữu cơ 2 giúp đỡ em hoàn thành một cách tốt
nhất luận văn này.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha, mẹ kính yêu cùng anh, chị
yêu quý đã tạo mọi điều kiện tốt nhất, động vên, chia sẻ cùng em trong suốt

quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt

p : //

www .

l

r c

- t

n u .

e

d u . v

n
2
L

uận

v ăn

tốt

nghiệp V ũ

K im

L

iên

–
K 15
MỤC
LỤC
MỤC LỤC
2
DANH MỤC CÁC
BẢNG

5
DANH MỤC CÁC HÌNH
VẼ 6
MỞ ĐẦU
7
Chƣơng
1: TỔNG QUAN
8
1.1 TỔNG QUAN VỀ TETRAZOL

8
1.1.1 CẤU TẠO CỦA
TETRAZOL
8

1.1.2
PHƢƠNG
PHÁP TỔNG HỢP
TETRAZOL
8
1.1.2.1 Phản ứng cộng hợp và trao đổi với axit
hidroaxit
8
1.1.2.2 Phản ứng của aminoguanidin với axit hidroazit

10
1.1.2.3 Phản ứng của axyl hidrazin và hợp chất điazo

11
1.1.2.4 Phản
ƣng
cua hidazon vơi azit va điazoni

12
1.1.2.5 Phản ứng của hợp chất cacbonyl và nitril với
hidroazit
12
1.1.2.6 Tổng hợp các tetrazol
thế


14
1.1.3 PHỔ CỦA
TETRAZOL
15

1.1.3.1 Phổ hồng
ngoại


15
1.1.3.2 Phổ tử ngoại

15
1.1.3.3 Phổ cộng
hƣởng
từ proton
1
H –
NMR
16
1.1.3.4 Phổ cộng
hƣởng
từ
13
C –
NMR
17
1.1.3.5 Phổ khối
l
ƣ
ợng.


18
1.2 TỔNG QUAN VỀ AZO

18
1.2.1 Tổng hợp các hợp chất điazo thơm

19
1.2.2 Phản ứng ghép của muối điazoni

21
CHƢƠNG
2. THỰC
NGHIỆM

24
2.1 TÔNG HƠP CÁC
AMINOAZOAREN
24
2.1.1 Tổng hợp
4-[(4’-nitrophenyl)diazenyl]anilin (A
1
)


25
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt

p : //

www .

l

r c

- t

n u .

e

d u . v

n
3
L

uận

v ăn

tốt

nghiệp V ũ

K im

L

iên

–

K 15
2.1.2 Tổng hợp
4-[(3’-nitropheyl)diazenyl]anilin(A
2
)


25
2.1.3 Tổng hợp
1-amino-4-[(4’-metylphenyl)
diazenyl]naphtalen
(A
3
)
25
2.1.4 Tổng hợp
2-amino-1-[(4’-metylphenyl)diazenyl]naphtalen (A
4
)
26
2.1.5 Tổng hợp
4-(napht-2’-yldiazenyl)anilin
(A
5
)

26
2.1.6 Tổng hợp
1-amino-4-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen(A
6

)
26
2.1.7 Tổng hợp 2-amino-
1-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen (A
7
)
27
2.1.8 Tổng hợp
1-amino-4-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A
8
)
27
2.1.9 Tổng hợp
2-amino-1-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A
9
)
27
2.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT
1-ARYLTETRAZOL 28
2.2.1 Tổng hợp 1-phenyltetrazol
(T
1
)


28
2.2.2 Tổng hợp
1-(m-nitrophenyl)tetrazol
(T
2

)

28
2.2.3 Tổng hợp
1-(p-nitrophenyl)tetrazol (T
3
)
29
2.2.4 Tổng hợp
1-(o-cacboxylphenyl)tetrazol (T
4
)


29
2.2.5 Tổng hợp
1-(p-metyllphenyl)tetrazol (T
5
)


29
2.2.6 Tổng hợp 1-(p-clophenyl)tetrazol (T
6
)

30
2.2.7 Tổng hợp 1-(2’-piridin)tetrazol
(T
7

)


30
2.2.8 Tổng hợp
1-(4’-biphenyl)tetrazol (T
8
)
30
2.2.9 Tổng hợp 1-(napht-2-yl)tetrazol
(T
9
)
31
2.2.10 Tổng hợp
1-[4’-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol
(T
10
)

31
2.2.11 Tổng hợp 1-{1’-[4’’-metylphenyl)diazenyl]napht-2’-yl}tetrazol
(T
11
)


31
2.2.12 Tổng hợp 1-{4’-[4’’-metylphenyl)diazenyl]napht-1’-yl}tetrazol
(T

12
)


32
2.2.13 Tổng hợp
1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)phenyl]tetrazol (T
13
)
32
2.2.14 Tổng hợp
1-[4’-[(napht-1’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazol
(T
14
) 32
2.2.15 Tổng hợp
1-[1’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-2’-yl]tetrazol (T
15
)
. 33
2.2.16 Tổng hợp
1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazol (T
16
)
. 33
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt

p : //

www .

l

r c

- t

n u .

e

d u . v

n
4
L

uận

v ăn

tốt

nghiệp V ũ

K im

L

iên

–
K 15
CHƢƠNG
3: KẾT QUẢ VÀ THẢO
LUẬN
34
3.1 TỔNG HỢP CÁC AROAMINOAREN

34
3.1.1 Phổ hồng ngoại (IR) của các aminoazoaren

36
3.1.2 Phổ tử ngoại (UV) của các aminoazoaren

37
3.1.3 Phổ khối (MS) của một số
aminoazoaren


41
3.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT
1-ARYLTETRAZOL


45
3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR) của các dẫn xuất
1-arytetrazol

50
3.3.2 Phổ tử ngoại
(UV)
54
3.3.3 Phổ cộng
hƣởng
từ hạt nhân
(NMR)
57
3.3.3.1 Phổ
1
H-NMR
57
3.3.3.2 Phổ
13
C-NMR


63
3.3.3.3 Phổ 2D - NMR

67
3.3.4 Phổ khối
l
ƣ
ợng
71
3.3 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC

77

KẾT
LUẬN
80
Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi đã thu
đƣợc
các kết quả
sau:


80
TÀI LIỆU THAM
KHẢO
81
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt

p : //

www .

l

r c

- t

n u .

e

d u . v

n
5
L

uận

v ăn

tốt

nghiệp V ũ

K im

L

iên

–
K 15
DANH MỤC CÁC BẢNG
B ả

ng
1

.

1



: Độ chuyển dịch hóa học của proton trong một số tetrazol
B ả

ng 1 .

2

: Độ chuyển dịch hóa học của cacbon trong một số tetrazol
B ả

ng 3 .

1

: Kết quả tổng hợp các amioazoaren
B ả

ng
3

.



2

: Phổ IR và phổ UV của các aminoazoaren
B ả

ng
3

.



3



: Phổ MS của một số aminoazoaren
B ả

ng
3

.



4

: Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 1-aryltetrazol
B ả

ng 3 .

5

: Phổ IR của các dẫn xuất 1-aryltetrazol B ả

ng
3 .

6

: Phổ UV của một số dẫn xuất 1-aryltetrazol
Bả

ng
3.

7

: Dữ liệu phổ
1
H – NMR của một số 1-aryltetrazol
B ả

ng
3

.



8



: Phổ
13
C – NMR của một số 1-aryltetrazol
B ả

ng
3

.



9



: Các tín hiệu NMR (δ, ppm; J, Hz) của
T
10
B ả

ng
3

.



1

0



: Phổ MS của một số dẫn xuất 1-aryltetrazol
B ả

ng
3

.



1

1



: Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của dẫn xuất

1-aryltetrazol
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt

p : //

www .

l

r c

- t

n u .

e

d u . v

n
6
L

uận

v ăn

tốt

nghiệp V ũ

K im

L

iên

–
K 15
DANH MỤC CÁC HÌNH
VẼ
Hình 3 .

1

: Phổ IR của
4-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-1-amin
(A
8
)
Hình 3 .

2

: Phổ UV của
4-[(naphtalen-1’-yl)diazenyl]naphtalen-1-amin
(A
6
)
Hình 3 .

3

: Sơ đồ phân mảnh của
4-[(4’-metylphemyl)diazenyl]
naphtalen-1-
amin (A
4
)
Hình 3 .

4

: Phổ MS của
1-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-2-amin
(A
6
)
Hình 3 .

5

: Sơ đồ phân mảnh của 1-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-2-
amin (A
6
)
Hình 3 .

6

: Phổ IR của 1-{[4’-(naphtylen–2’’-yl)diazenyl]naphtalen-1’-yl}
tetrazol (T
16
)
Hình 3 .

7

: Phổ IR của
1-[4-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol
(T
10
)
Hình 3 .

8

: Phổ tử ngoại của
1-(p-nitrophenyl)-tetrazol
(T
3
).
Hình 3 .

9

: Phổ UV của A
8
và
T

16
Hình 3 .

1 0

: Phổ
1
H-NMR của
1-(p-clophenyl)-tetrazol
(T
7
)
Hình 3 .

1 1

: Phổ
1
H-NMR của
1-[4-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol
(T
10
)
Hình 3.12: Phổ
13
C-NMR của
1-(p-nitrophenyl)tetrazol
(T
3
)

Hình 3.13: Phổ -
13
C-NMR của 1-[4’-(phenylidiazenyl)phenyl]tetrazol(T
10
)
Hình 3.14: Phổ HSQC của
T
10
Hình 3.15: Phổ HMBC của
T
10
Hình 3.16: Sơ đồ phá vỡ phân tử của 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T
3
)
Hình 3.17: Phổ MS của 1-[4’-(napht–2’’-yl
diazenyl)naphtalen-1’-yl]
tetrazol
(T
16
)
Hình 3 .

1 8

: Sơ đồ phân mảnh của 1-[4’-(napht–2’’-yl diazenyl)naphtalen-
1’- yl] tetrazol (T
16
).
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt

p : //

www .

l

r c

- t

n u .

e

d u . v

n
7
L

uận

v ăn

tốt

nghiệp V ũ

K im

L

iên

–
K 15
MỞ
ĐẦU
Ngày nay, cùng với sự phát triển của xã hội loài
ng
ƣ
ời
là sự phát
sinh các bệnh nan y nhƣ ung thƣ, HIV… Nền y học hiện đại của nhân loại
đang đứng
trƣớc
những thách thức vô cùng to lớn, và nó chỉ có thể
đƣợc
giải
quyết triệt để khi các nhà khoa học tìm ra các loại thuốc mới có khả năng
chữa trị những căn bệnh nguy hiểm trên. Vì vậy, trong những năm gần đây
việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao và ứng dụng chúng vào
thực tế đang là một trong những
hƣớng
phát triển mạnh mẽ của hóa học hữu
cơ hiện đại.
Korđiazol (hay Korazol), tức là pentametilen tetrazol là chất kích thích
hiệu quả hệ thần kinh trung
ƣơng
và hoạt động của tim, nó chính là một trong

những dẫn xuất của tetrazol. Vì những ứng dụng quan trọng của tetrazol trong
thực tế mà việc nghiên cứu tetrazol và các dẫn xuất của nó
đƣợc
chú ý nhiều.
Các hợp chất tetrazol
đƣợc
công bố lần đầu tiên vào năm 1885 và đƣợc
nghiên cứu với quy mô lớn. Một số chúng có hoạt tính sinh học và
đƣợc
dùng
làm thuốc chữa bệnh nhƣ thuốc kháng sinh, thuốc chữa bệnh tiểu đƣờng,
thuốc tim mạch. Ngoài ra nhiều dẫn xuất của tetrazol còn đƣợc ứng dụng
trong nhiều lĩnh vực khác nhau
nhƣ
chất bảo vệ màu của polivinylclorua, chất
chống ăn mòn trên bề mặt kim loại đồng hay chất khơi mào cho hỗn hợp nổ.
Các muối tetrazol có thể bị khử thành chất màu Fomaran để làm phẩm nhuộm
[3], [5], [12].
Qua tham khảo tài liệu chúng tôi đã chọ đề tài “ Nghiên cứu tổng hợp
một số dẫn xuất aryltetrazol có hoạt tính sinh học”. Thông qua đề tài này
chúng tôi cung cấp những dữ liệu về phổ hấp thụ và bƣớc đầu thăm dò hoạt
tính sinh học thể hiện ở khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của chúng.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt

p : //

www .

l

r c

- t

n u .

e

d u . v

n
8
L

uận

v ăn

tốt

nghiệp V ũ

K im

L

iên

–
K 15

Ch
ƣ
ơng
1: TỔNG QUAN
1.1 TỔNG QUAN VỀ TETRAZOL
1.1.1 CẤU TẠO CỦA TETRAZOL
Tetrazol là hợp chất dị vòng thơm 5 cạnh chứa 4 dị tố nitơ có công thức
chung [3]:
RC
NH
N
N
N
Tetrazol có cấu tạo dạng phẳng và trong đó có chứa hệ 6eπ. Tính bền
vững của tetrazol
đƣợc
quyết định bởi sự có mặt của hệ 6eπ giải tỏa trong
phân tử. Từ sự mô tả trên thấy rõ ràng nguyên tử nitơ của vòng còn cặp
electron tự do
đƣợc
phân bố trên mặt phẳng obitan vuông góc với mặt phẳng
của hệ obitan π của vòng. Chính cặp electron tự do này làm cho tetrazol có
tính bazơ và quyết định đặc tính nucleophin của nó. Tetrazol cũng có tính
axit yếu, nó có thể tác dụng với các kim loại iềm để tạo muối. Các phản ứng
của tetrazol có thể xếp vào ba nhóm: các phản ứng của nguyên tử cacbon và
gắn liền với nhóm chức của chúng, các phản ứng của nguyên tử nitơ và các
phản ứng mà trong đó toàn phân tử tham gia.
1.1.2
PHƢƠNG
PHÁP TỔNG HỢP TETRAZOL

Có nhiều
ph
ƣ
ơng
pháp tổng hợp vòng tetrazol. Sau đây là một số
ph
ƣ
ơng
pháp
hay
dùng.
1.1.2.1 Phản ứng cộng hợp và trao đổi với axit hidroaxit
Một trong các
phƣơng
pháp phổ biến tổng hợp tetrazol (3) là phản ứng
của nitrin với các axit hidroazit (1), phản ứng đi qua giai đoạn trung gian là
imidazit (2):
+
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt

p : //

www .

l

r c

- t

n u .

e

d u . v

n
9
L

uận

v ăn

tốt

nghiệp V ũ

K im

L

iên

–
K 15
RCN
+
HN

3
(1)
RC
NH
N
3
(2)
RC
NH
N
N
N
(3)
Sự tồn tại của các dạng imidazit (2) và tetrazol (3)
đƣợc
chứng minh
bằng phổ hồng ngoại IR và NMR. Trên phổ IR chỉ ra các đỉnh hấp thụ của
tetrazol ở vùng 1110 ÷ 1000cm
-1
, còn của azit ở 2151 ÷ 2128cm
-1
. Phổ tử
ngoại của các azit không chứa nhóm
chƣa
bão hòa hấp thụ ở 280 ÷ 290nm
còn của tetrazol
t
ƣ
ơng
ứng thì không có hấp thụ. Isopropionitrin (4) phản ứng

với hidroazit cho 5- isopropyltetrazol (5) với hiệu suất 87% [23]:
(CH
3
)
2
CHCN
+
HN

3
(CH
3
)
2
CH
C
NH
N
N
N
(4) (5)
Phản ứng có thể thực hiện
đƣợc
trực tiếp với natriazit trong môi
tr
ƣ
ờng
axit, nhƣ điều chế 5-p-metoxiphenyltetrazol (7) từ p-metoxiphenylnitrit (6)
dƣới
đây:

p - CH
3
OC
6
H
4
CN +
HN
3
+
CH
3
COOH
p - CH
3
OC
6
H
4
C
NH
N N
N
(6)
(7)
Phản ứng của phenylnitrin với natriazit trong dimetylfomamit không có
môi
tr
ƣ
ờng

axit tạo ra natri-5-phenyltetrazol (8), rồi axit hóa cho tetrazol (9)
[13].
C
6
H
5
CN
+
NaN
3
DMF
C
6
H
5
-
C
N
Na
(+)
H
C
6
H
5
C NH
N
( - )
N
N N

N
N
(8)
(9)
Isonitrin [29], isoxianat, isothioxianat phản ứng với hidroaxit cũng cho
tetrazol (10) nhƣ:
C
2
H
5
CNS
+ NaN
3
H
2
O, HCl
S C N C
2
H
5
HN N
N
(10)
Imidoclorua (11) phản ứng với natriazit cho dẫn xuất azit (12) rồi
chuyển thành tetrazol (13):
R C N R'
+
Cl
NaN

3
R C N
R'
N
3
R C N
R'
N
N
N
(11)
(12)
(13)
R = C
6
H
5
, p -
NO

2
- C
6
H
4
, CH
3
CO
-
R' = C

6
H
5
,
C
6
H
11
5-benzoyltetrazol (16) nhận
đƣợc
từ 2-brom-2-phenoxi-axetophenon
(14) và natriazit qua sản phẩm trung gian (15) [22]:
O
C
6
H
5
C CH
Br
(14)
NaN
3
O C
6
H
5
+
NaN

3

O
(CH
3
)
2
CO
O
C
6
H
5
C CH
N
3
(15)
O C
6
H
5
C
6
H
5
C C
N
H
N N
N
+ C
6

H
5
OH
+
N
2
(16)
1.1.2.2 Phản ứng của aminoguanidin với axit hidroazit
Tác dụng của axit hidroazit lên các aminoguaniđin là phƣơng pháp
quan trọng để tổng hợp tetrazol. Lần đầu tiên 5-amino tetrazol (18) đã đƣợc
Thile tổng hợp qua phản ứng của aminoguanidin (17) với axit nitrơ:
H
2
N
C NH NH
2
+
NH
HNO
2
H
2
N C N
3
NH
H
2
N C
N

H
N
N
N
(17)
(18)
T
ƣ
ơng
tự, 1-ankyl và 1-aryl-5-aminoguaniđin (19) phản ứng với axit
nitrơ cho 5-ankyl hoặc 5-arylaminotetrazol (21) [11]:
R NH C NH NH
2
NH
(19)
+
HNO
2
H
3
C NH C N
3
NH
RNH
C N H
N N
+
N
H
2

N
C N R
N N
N
(20)
(21)
1.1.2.3 Phản ứng của axyl hidrazin và hợp chất điazo
Tetrazol thế 1,5 có thể thu
đƣợc
dễ dàng qua phản ứng của axylhidrazin
với muối điazoni trong dung dịch, phản ứng đi qua giai đoạn hình thành
tetrazen.
Chẳng hạn axetyhidrazin (22), phản ứng với phenyldiazoni cho tetrazen
(23), rồi đóng vòng cho
5-metyl-4-phenyltetrazol
(24):
H
3
C
C NH NH
2
+
ClN
2
C
6
H
5
Na
2

CO
3
H
3
C C NH NH N N C
6
H
5
O
(22)
H
3
C
O
C N C
6
H
5
N N
N
(23)
(24)
Các điaxylhiđrazin đối xứng cũng tham gia phản ứng, tách ra một nhóm
axyl, cho tetrazol. Ví dụ phƣơng pháp này dùng để điều chế 4-
metylphenyltetrazol (26) từ 1,2-đifomylhiđrazin (25):
H C NH
O
NH CH
O
+

ClN
2
C
6
H
4
CH
3
HC N
N N
N
C
6
H
4
CH
3
(25)
(26)
1.1.2.4 Phản ưng cua hidazon vơi azit va điazoni
Phenylazit hay tribromphenylazit (27) có thể phản ứng với
hidrazon
(28) cho tetrazol thế 2,5 (29) [30]:
Br
C
2
H
5
ONa
H

3
C
C

N
H
3
C
CH N NH C
6
H
5
+ N
3
Br
Br
N N
C
6
H
5
N
(27)
(28)
(29)
Suketaka đã tổng hợp
đƣợc
45 chất tetrazol thế 2,5 bằng phản ứng của
phenylsunfonyl hidrazon với muối arendiazoni ở 5
o

C trong
rƣợu
và piridin
với hiệu suất đạt 31-78%:
H
3
C CH N NHSO
2
C
6
H
5
+
R'
+
N
2
Cl
5 °C
N N
R N R'
N
R= 2-furyl; C
6
H
5
; p-CH
3
C
6

H
4
; p-(CH
3
)
2
CH-C
6
H
4
; p-
CH
3
OC
6
H
4
;
p-ClC
6
H
4
; p-(CH
3
)
2
N-C
6
H
4

.
R
+
= H ; CH
3
; OCH
3
; Cl; NO
2
.
1.1.2.5 Phản ứng của hợp chất cacbonyl và nitril với hidroazit
2 4
Một
phƣơng
pháp quan trọng nữa để tổng hợp tetrazol là phản ứng của
anđehit và xeton với axit hidroazit. Phản ứng này do Schmitz tìm ra đầu tiên
nên
đƣợc
gọi là phản ứng Schmitz [26]:
R

2
C O
+
2
HN

3
R C N
R

N
N
N
Schmitz đã đề nghị giải thích cơ chế của phản ứng này
nhƣ
sau :
+
R

2
C O
+
H
+
R
2
C
OH
+


+
R
2
C
OH
+
HN

3

R
2
C
OH
+
R
2
C N N

N
+
H
2
O
HN N


N


+

+
R
2
C N N


N
RC

NR
+
N
2
+
R C N R
+
RC
NR
+
HN

3
+
H
N
N
N
Ví dụ, theo phƣơng pháp này 2,5-điisobutyl tetrazol (30) đã nhận
đ
ƣ
ợc
với hiệu suất 24%:
(CH
3
)
2
CHCH

2

-CH
2
-CH
2
CH(CH

3
)
2
+ HN
3
(CH
3
)
2
CHCH

2
C
N
N
N
CH
2
CH(CH

3
)
2
N

(30)
Từ xiclohexanon (31) đã nhận
đƣợc
pentametylen tetrazol (32):
H SO
N
O
+
2
HN

3
N
N
N
(31)
(32)
70%
Mở rộng phản ứng Schmitz,
ngƣời
ta đã nhận
đƣợc
5-amino-1-phenyl
tetrazol (34) từ các capronitrin (33) [19]:
2
+
N

C C
5

H
11
+ HN
3
H
2
SO
4
H
2
N C N C
5
H
11
N N
N
(33)
(34)
Cơ chế của phản ứng này
đƣợc
giải thích
nhƣ
sơ đồ sau:
+
RCN +
H
+
RC
NH
+

+
+
RC NH +
HN

3
RC NH
2
+



RNHC
NH
+
N
2
HN N

N
+
RNHC
NH
+
HN
3
H
2
N
C N R

+
H
N
N
N
Benzendehit phản ứng với một
lƣợng dƣ
axit hidroazit có mặt axit
sunfuric cho 5-amino-1-phenyl tetrazol (35) :
C
6
H
5
CHO
+
3
HN

3
H
2
SO
4
H N


C
N
C
6

H
5
N
N
N
(35)
Benzamit phản ứng với HN
3
và POCl
3
cho 1-phenyltetrazol (36):
H
3
C
C NH
2
O
1/ POCl
3
2/ HN
3
H
C
N
N
N
N
C
6
H

5
(36)
1.1.2.6 Tổng hợp các tetrazol thế
Từ tetrazol có thể điều chế các dẫn xuất tetrazol thế ở vị trí 1,2. Ví dụ:
Cho tetrazol phản ứng với benzylclometyl ete (I) hoặc với triphenylcacbinol
(II), hay với natriborat (III) cho sản phẩm thế 1-tetrazol và 2-tetrazol tƣơng
ứng [31].
L

uận

v ăn

tốt

nghiệp V ũ

K im

L

iên

–
K 15
+ C
6
H
5
CH

2
OCH
2
Cl
CH
2
OCH
2
C
6
H
5
N


N
(I)
N N
+
N
N N CH
2
OCH
2
C
6
H
5
N
NH

H
+
, (C H ) COH
CH
2
OCH
2
C
6
H
5
N

N
(II)
N N
N
6 5
3
N N
+
N
N N C(C
6
H
5
)
3
N
(III)

OH
+
NaBO
3
N
+
N N
N



N
N N OH
N
1.1.3 PHỔ CỦA TETRAZOL
1.1.3.1 Phổ hồng ngoại
Trên phổ hồng ngoại của các tetrazol đã thấy xuất hiện các pic đặc
tr
ƣ
ng
cho dao động hoá trị của liên kết C=N, N=N, C=C. Số sóng đặc
trƣng
cho dao
động của liên kết C=N là υ
C=N
= 1650 ÷ 1600cm
-1
, của liên kết N=N là υ
N=N
=

1617 ÷ 1500cm
-1
. Đặc biệt sự hấp thụ ở vùng 900 ÷ 1300cm
-1
đó là vùng hồng
ngoại của tổ hợp 1-aryltetrazol với 4 pic đặc
tr
ƣ
ng:
1210cm
-1
, 1090cm
-1
,
1000cm
-1
và 960cm
-1
. Đây chính là cơ sở quan trọng chứng minh sự có mặt
vòng tetrazol [20].
1.1.3.2 Phổ tử ngoại
Phổ UV của các dẫn xuất 1-aryltetrazol ghi trong dung môi etanol khan
đều cho hấp thu λ
max
trong vùng
tƣ
202 ÷ 310nm (nồng độ 30mg/l). Trên phổ
tử ngoại
th
ƣ

ờng
có 2-3 cực đại hấp thụ . Nhìn chung phổ UV của các
aryltetrazol không khác biệt nhiều so vơi phổ UV của các aren [7].
Bƣớc
sóng λ
max
(nm) và ε
max
của một số tetrazol đã đƣợc tổng hợp nhƣ
sau [20]:
Số hóa bởi Trung tâm Họ
A
c l
r
iệu – Đại học Thái
N
λ
gu
m
y
a
ê
x
n
(nm
1
)
5
L

uận

v ăn

tốt

nghiệp V ũ

K im

L

iên

–
K 15
ε
max
h tt

p :

//

ww
w .

l

r c

-
t

n u .

e
d u . v
n
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt

p : //

www .

l

r c

- t

n u .

e

d u . v

n
16
C
6

H
5
237 9150
m-FC
6
H
4
279 1140
271 1800
236 9080
p- FC
6
H
4
236 8000
o-O
2
NC
6
H
4
250 5080
o-H
2
NC
6
H
4
305 3200
220 1300

m-H
2
NC
6
H
4
310 2400
236 1980
p-H
2
NC
6
H
4
278 9230
o-HNOHC
6
H
4
298 2580
Ar N
N
HC
N
N
1.1.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton
1
H – NMR
Các tín hiệu trên phổ
1

H – NMR của các aryltetrazol cho thấy trên
phổ
1
H – NMR đều xuất hiện tín hiệu đơn của proton nhóm HCN ở 9,18 ÷
10,28ppm, đồng thời có đầy đủ tín hiệu của các proton trong phân tử với
c
ƣ
ờng
độ và số
lƣợng
nguyên tử phù hợp [20].

B



ả





n

g

1.



1



: Độ chuyển dịch hoá học của proton trong một số
tetrazol.
Công thức Dung môi
H
5
H
2’
H
3’/4’
∆(H
2’
-
H
3’/4’
)
3'
2'
5
CCl
4
9,14 7,79 7,52 0,27
CDCl

3
9,02 7,61 7,46 0,15
(CD
3
)
2
CO
9,67 7,9 7,6 0,3
CF
3
COOH
9,72 7,6 7,47 0,13
3'
2'
5
CDCl
3
10,74 7,81 7,56 0,25
(CD
3
)
2
CO
11,3 8,02 7,76 0,26
CH
3
NO
2
10,81 7,93 7,79 0,14
CF

3
COOH
10,51 7,7 7,56 0,14
85%D
2
SO
4
10,39 7,76 7,7 0
3

'
2'
N
5
CCl
4
8,51 8,15 7,50 0,65
CDCl
3
8,63 8,13 7,52 0,61
(CD
3
)
2
CO
8,92 8,14 7,64 0,50
CF
3
COOH
8,72 7,78 7,28 0,50

3

'
2'
N
5
1'
2
BF
-
(CD
3
)
2
CO
10,26 8,26 7,81 0,45
CH
3
NO
2
9,79 8,25 7,79 0,48
CF
3
COOH
9,52 8,03 7,58 0,45
85%D
2
SO
4
9,57 8,20 7,74 0,46

N
H
N
N
N
(CD
3
)
2
CO 9,18 - - -
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt

p : //

www .

l

r c

- t

n u .

e

d u . v

n
17

N
CH
3
4'
N
+
4
1.1.3.4 Phổ cộng hưởng từ
13
C – NMR.
Phổ
13
C-NMR đều cho tín hiệu đặc
trƣng
của nguyên tử cacbon ở nhóm
CNH từ 10,026 ÷10,276ppm. Trên phổ
13
C-NMR của các aryltetrazol đều cho
biết sự có mặt của đầy đủ các nguyên tử cacbon trong phân tử [20].
Bảng 1.2: Độ chuyển dịch hoá học của cacbon trong một số tetrazol.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt

p : //

www .

l

r c

- t

n u .

e

d u . v

n
18
Công thức Dung môi
C
5
C
1’
C
2’
C
4’
C
3’
1
J(
13
C
,
5
H)
3'
2'

5
4'
1'
1 N
N
CDCl
3
140,3 133,4 120,8 129,6 129,8 216
(CD
3
)
2
SO 149,8 132,8 120,0 128,5 128,9
-
3'
2'
5
1
+
BF

-
4'
1'
N
N
4
85%H
2
SO

4
138,4
-
121,4 132,7 130,6 234
(CD
3
)
2
CO 140,3
-
122,3 132,1 130,2 233
3

'
2'
N
2
5
4'
1'
N
CDCl
3
151,8 131,4 118,7 128,5 128,5 211
CD
3
)
2
SO 152,3 135,3 118,8 128,7 128,7
-

3

'
2'
N
5
1'
2
BF
-
4'
N
+
4
N
N
85%H
2
SO
4
147,5
-
121,1 133,8 130,6 235
(CD
3
)
2
CO 148,3
-
121,5 133,1 130,3 235

N
H
N
Dioxan 143,3
- - - - -
(CD
3
)
2
CO
143,3
- - - - -
(CD
3
)
2
SO
142,1
- - - -
216
1.1.3.5. Phổ khối lượng
Trên phổ khối của các hơp chất 1- aryltetrazol cho các ion phân
tƣ
có
c
ƣ
ơng
độ
yếu
,

ch
ƣ
ng
tỏ ion phân tử tetrazol không bền nhiệt và bị phân mảnh
dễ dàng trong quá trình ion hóa. Đồng thời vòng tetrazol kém bền hơn vòng
aren vì vòng tetrazol bị vỡ
trƣơc tiên
. Phổ khối của các hơp chất 1-aryltetrazol
cho thấy vòng tetrazol trong quá trình ion hóa ,
th
ƣ
ờng
căt các nhóm N =N;
CH=N-N; HCN hoặc N=N-N=CH, sau đó mơi xảy ra sự phá vỡ vòng thơm .
1.2 TỔNG QUAN VỀ AZO
+
+
+
+
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt

p : //

www .

l

r c

- t

n u .

e

d u . v

n
19
1.2.1 Tổng hợp các hợp chất điazo thơm
Ph
ƣ
ơng
pháp cơ bản dùng để điều chế hợp chất diazo thơm là điazo hóa
amin thơm [1,2].
Amin thơm trong dung dịch
nƣớc
có
dƣ
axit mạnh tác dụng dễ dàng với
axit nitrơ tạo thành muối điazoni:
0 - 5
°C
+

-
C
6
H
5

NH
2
+
HONO
+
HCl
C
6
H
5
N

N
Cl
+
H
2
O
Anilin Phenyl diazoni
clorua
Phản ứng điazo hóa trên do Gritxo tìm ra năm 1858. Nghiên cứu động
học của phản ứng điazo hóa, Ingold (1958) cho rằng phản ứng này bắt đầu
bằng sự proton hóa axit nitrơ, rồi nitrozơ hóa amin theo một quá trình chậm,
tiếp theo là sự đồng phân hóa hợp chất nitrozơ và phân cắt
điazohidrat.



+
HO N O

H
+

H
2
O N
O
+
NO
+
H
2
O
C
6
H
5
- NH
2
+

H
2
O
- N = O
-H
3
O
C
6

H
5
- NH - N = O
+

H
C
6
H
5
-
N N
- H
2
O
C
6
H
5
- N = N - OH
Nếu trong nhân thơm của anilin có nhóm thế với hiệu ứng –C và –I nhƣ
nhóm -NO
2
, - CN, v.v tính bazơ của amin sẽ giảm, do đó phản ứng điazo
hóa trở nên khó khăn (vì giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là nitrozơ hóa).
Ngƣợc
lại các nhóm thế có hiệu ứng +C > –I
nhƣ
-OCH
3

, -N(CH
3
)
2
, v.v làm
tăng tính bazơ của amin nên phản ứng điazo trở nên dễ dàng hơn.
Vì lẽ trên các nitroanilin chỉ bị điazo hóa trong axit sufuric đậm đặc, và
có khi phải dùng những tác nhân nitrozơ hóa theo thứ tự sau:
NO
+
ClO
-
> HO-SO O-NO > CF COO-NO > H O
+
- NO > Cl-NO > ON-O-
4 2 3
2
NO > HO-NO > R-O-NO
Để điều chế muối điazoni từ amin thơm bậc 1, dựa vào đặc tính hóa học
của nhóm thế trong vòng thơm ta có thể chọn một trong các
phƣơng
pháp sau
đây:
a)
Điazo hóa trực tiếp 1 mol amin thơm trong 3 mol axit vô cơ co thêm
NaNO
2
ở nhiệt độ từ 0
o
÷ 5

o
C.
Ph
ƣ
ơng
pháp này dùng để điazo hóa anilin,
toludin, monohalogenanilin, v.v
Nếu trong môi
tr
ƣ
ờng
phản ứng không có đủ axit vô cơ, có thể sẽ sinh ra
triazen theo sơ đồ:
C
6
H
5
+
N
N
+
H
2
N
-
H
+
C
6
H

5
C
6
H
5
+
N N
NH
2
C
6
H
5
C
6
H
5
N N
NH C
6
H
5
Bằng cách cho thêm axit vô cơ ta có thể phân cắt triazen thành các chất
ban đầu. Đun nóng triazen với muối amin ta sẽ
đƣợc
p-aminoazobenzen:
C
6
H
5

N N
NH C
6
H
5
+


+ H
+
C
6
H
5
+
N N NH
2
C
6
H
5
C
6
H
5
N

N +
C
6

H
5
NH
2
C
6
H
5
N N C
6
H
4
NH
2
-p
b) Nếu tính bazơ của amin rất kém vì có hai hoặc ba nhóm hút electron,
chẳng hạn đinitro hoặc trinitroanilin, thì phải hòa tan amin trong hỗn hợp
H
3
PO
4
và H
2
SO
4
đậm đặc, rồi từ từ cho dung dịch đó vào axit
nitrozylsunfuric. Cũng có thể điazo hóa các amin yếu trong axit axetic đá và
cho thêm axit nitrozylsunfuric.
c) Nếu amin có tính bazơ
t

ƣ
ơng
đối mạnh hoặc amin dễ bị phân cắt bởi
axit vô cơ thì ta có thể hòa tan chúng hoặc thành nhũ
tƣơng
trong nƣớc hoặc