Thuốc kháng sinh họ CYCLIN- ĐẠI HỌC Y TP HCM, 2006

THU C KHAÙNG SINH HOÏ CYCLINỐ
(Tetracyclin)
R
6
R
1
O
OH
D
C
B
A
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11 12
4a
12a
5a
11a
R
3
R
4

R
5
OH
R
2
H
N(CH
3
)
2
OH
O
H
OH
CO
R
6
R
1
O
OH
D
C
B
A
1
2
3
4

5
6
7
8
9
10
11 12
4a
12a
5a
11a
R
3
R
4
R
5
OH
R
2
H
N(CH
3
)
2
OH
O
H
OH
CO

Tên Biệt dược R
1
R
2
R
3
R
4
R
5
R
6

Oxytetracyclin TERRAMYCINE H CH
3
OH OH NH
2
H

Clorotetracyclin AURÉMYCINE Cl CH
3
OH H NH
2
H

Tetracyclin TETRACINE H CH
3
OH H NH
2
H


Demeclocyclin MEXOCINE Cl H OH H NH
2
H

Metacyclin RONDOMYCINE H = CH
2
OH NH
2
H

Doxycyclin VIBRAMYCINE H H CH
3
OH NH
2
H

Minocyclin MINOCYNE N(CH
3
)
2
H H H NH
2
H

Rolitetracyclin TRANSCYCLINE H CH
3
OH H NHX H

Amicyclin H H H H NH

2
NH
2

1.1. CẤU TRÚC
1.3. ĐIỀU CHẾ
1.3.1. Phương pháp vi sinh: từ các Streptomyces khác nhau
1.3.2. Phương pháp bán tổng hợp:
Các chất bán tổng hợp thường đi từ các chất thiên nhiên
(clotetracyclin hoặc tetracyclin), trong đó:

Vò trí 2: ï thay thế trên nhóm carboxamid (rolitetracyclin)

Vò trí 6: loại nhóm hydroxyl hoặc methyl (metacyclin,
minocyclin, doxycyclin)

Vò trí 7: loại nhóm halogen, amin hóa (minocyclin)

Vò trí 9: amin hóa (amicyclin)
1.3.3. Tổng hợp toàn phần
1.4. TÍNH CHẤT LÝ HÓA
•
Màu vàng nhạt đến vàng sậm, vò đắng.
•
Năng suất quay cực: tả triền và giá trò tương đối cao.
•
Phát huỳnh quang trong môi trường kiềm
•
Các cyclin cho phản ứng alcaloid với acid picric,
iodomercurid, iodoiodid

•
Tan được trong dung dòch kiềm và tạo tạo màu với Fe
3+
•
Kết hợp với các ion hóa trò 2 và 3, thường nhất là Fe3+, Cu
2+
,
Fe
2+
, Co
2+
, Zn
2+
, tạo các phức chelat, kém hấp thu
•
Kém bền với nóng ẩm và ánh sáng  phân hủy thuốc, tạo
thành anhydrotetracyclin, 4-epitetracyclin, anhydro 4-epi-
tetracyclin có độc tính cao trên thận.
•
1.6. DƯC ĐỘNG HỌC
•
Dạng muối được hấp thu nhanh qua tiêu hệ hóa (dạ dày)
–
minocyclin (100%),
–
doxycyclin (95%);
–
tetracyclin, oxytetracyclin (60-80%);
–
clotetracyclin (30%).

•
Thức ăn ảnh hưởng đến sự hấp thu của các cyclin (\ø
minocyclin và doxycyclin.
•
Các yếu tố làm giảm sự hấp thu: pH kiềm, các ion kim loại
hóa trò II và III. Gốc phosphat làm tăng sự hấp thu.
•
Tích lũy trong hệ võng mạc nội mô, lách, tủy xương, ngà
răng, men răng, nhau thai, sữa mẹ… kém vào dòch não tủy.
•
Đào thải chủ yếu qua nước tiểu (người suy thận thuốc tích
lủy lâu) và phân. Minocyclin chủ yếu thải qua mật.
1.7. PHỔ KHÁNG KHUẨN
•
Tác động kìm khuẩn (bacteriostatic) ở liều điều trò, nhưng ở
liều cao hơn có tính diệt khuẩn (bactericidal)
•
Minocyclin được xem là chất có hiệu lực mạnh nhất, kế đến
doxycyclin, yếu nhất là tetracyclin và oxytetracyclin.
•
Các cyclin có hoạt phổ rộng, không chỉ trên vi khuẩn gram
dương và gram âm, mà còn trên một số mầm nội bào khác:
Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Plasmodium, virus,
•
Tác động trên vi khuẩn gram dương ở liều thấp hơn so với vi
khuẩn gram âm, nhưng thực tế ít dùng điều trò nhiễm khuẩn
gram dương do các chủng đềà kháng nhanh với thuốc.
Vi sinh MIC (µg/ml)
Tetracyclin Doxycyclin
GRAM (+)

S. aureus
Strep. pyrogen (nhoùm A)
Strep. pneumonia
Strep. vidans group
3.1
0.78
0.8
3.1
1.6
0.39
0.2
0.39
GRAM (-)
E. coli
Enterobacter
Klebsiella
Serratia
Proteus mirabilis
Haemophilus influenza
Shigella
Pseudomonas aeruginosa
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria menigitidis
12.5
25
50
200
>100
1.6
100

200
0.78
0.8
12.5
25
50
50
>100
1.6
100
100
0.39
1.6
MYCOPLASMA & CHLAMYDIA
Mycoplasma pneumonia
T-mycoplasma
Chlamydia
1.6
0.4
2.0
1.6
0.1
2.0
Phoå khaùng khuaån caùc khaùng sinh
1.8. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
•
Tất cả các cyclin có tác động kìm khuẩn (bacteriostatic)
•
Minocyclin có tác động diệt khuẩn (bactericidal)
•

Các cyclin kết dính với tiểu thể 30s của ribosom sau khi đi
qua màng tế bào của vi khuẩn. Sự kết dính dẫn đến ngăn
cản ARN-t kết hợp với ARN-m, cuối cùng acid amin khôâng
được phóng thích tại ribosom, do vậy sự tổng hợp protein bò
ức chế.
•
Cyclin không kết hợp với Ribosom cuả ký chủ là động vật
Vò trí taùc ñoäng cuûa khaùng sinh
Chu trình ribosom
PeptideProduct
InitiationFactors
mRNA
30S&
mRNA
fMet-tRNA
70S
Initiation
Complex
Elongation
Factors
Puromycin
50S
30S
FusidicAcid
Lincosamides
Macrolides
Tetracyclines
Chloramphenicol
Aminoglycosides
Pristinamycin

Oxazolidinones
Termination
Elongation
Cycle
Bacterial Protein Synthesis
1.9. LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG
•
Tính thân dầu càng mạnh  tăng tác dụng kháng khuẩn
•
A / B: cis, C
12

a
: OH α làm tăng tác dụng kháng khuẩn.
•
Nhóm N(CH
3
)
2
ở vò trí 4 hướng trục (cấu hình S của C
4
# hướng α) có tác dụng, nhưng khi epimer hóa giảm
đến 90%.
•
Nhóm alkyl cồng kềnh thì bất lợi cho tác động của thuốc.
•
Nhóm CH
3
(α) và OH (β) ở vò trí 6 không cần thiết.
•

Nhóm thế trên N carboxamid: tăng dược động hoặc độ tan.
O
OH
D
C
B
A
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11 12
4a
12a
5a
11a
R
5
OH
H
N(CH
3
)
2

OH
O
H
OH
CO
2
1
1.10. CHỈ ĐỊNH
•
Các cyclin được lựa chọn để trò nhiễm Mycoplasma
pneumonia, Rickettsia, Vibro và Chlamydia (viêm cổ tử
cung, đường tiểu, trực tràng, mào tinh hoàn, hột xoài, mắt
hột)
•
Các cyclin còn được dùng để thay thế PNC trong điều trò
bệnh than, giang mai, lậu, nhiễm trùng hô hấp do H.
influenza.
•
Trò nhiễm Brucella, dòch hạch (phối hợp aminosid)
•
Đôi khi dùng trò Protozoa như Etamoeba histolytica,
Plasmodium falciparum,
•
Chỉ đònh đặc biệt đối với mụn trứng cá
1.11. TÁC DỤNG PHỤ
•
Phản ứng quá mẫn như: sốt, ban đỏ (hiếm gặp)
•
Nguy cơ gây rối loạn tạp khuẩn ruột. Trường hợp nặng
nhiễm Clostridium difficile gây chứng viêm ruột màng giả.

•
Trên gan: độc cho gan khi dùng liều cao (> 4g/ngày)
•
Trên xương và răng: tạo phức hợp cyclin -calcium-
orthophosphat, gây đổi màu răng, hư men răng, trẻ chậm
phát triển.
•
Trên thận: rối loạn chức năng thận, suy thận
•
Trên da: tăng sự nhạy cảm với ánh sáng, tổn thương da nặng
khi tiêáp xúc lâu dài
•
Trên tiền đình: chóng mặt, mất sự điều hòa, buồn nôn ói
mửa (minocyclin)
1.12. TƯƠNG TÁC THUỐC
•
Các chế phẩm của sữa, sắt, các thuốc dạ dày loại antacid
làm giảm hấp thu các cyclin, ngoại trừ doxycyclin,
minocyclin ít bò ảnh hưởng bỡi các yếu tố trên.
•
Phenyltoin và các barbiturat giảm tác dụng của cyclin do
tăng cảm ứng men gan.
TETRACYCLIN
H
H
O
OH
D
C
B

A
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11 12
4a
12a
5a
11a
NH
2
OH
CH
3
H
N(CH
3
)
2
OH
O
H
OH

CO
OH
H
Nhiều cặp ceto-enol nên dễ tạo chelat với ion KL
pH < 2: loại nhóm OH (C6) mất tác dụng
pH > 8.5: phân hủy tạo dẫn chất không có hoạt tính
Nhiều nhóm OH  phân cực, kém hấp thu vào màng tế bào
Điều chế
•
Phương pháp vi sinh: phân lập từ môi trường nuôi cấy

Streptomyces aureofaciens,

Streptomyces rimosus,

Streptomyces viridofaciens.
•
Bán tổng hợp: loại nhóm clor từ clorotetracyclin bằng cách
hydrogen hóa với sự có mặt của C-paladium (Pd-C). Phương
pháp này không hiệu quả bằng lên men vi sinh.
Pd-C
, HCl
Chỉ đònh
–
Nhiễm Mycoplasma pneumonia, Rickettsia, Vibro, Chlamydia
(viêm cổ tử cung, đường tiểu, trực tràng, mào tinh hoàn, hột xoài,
mắt hột)
–
Thay thế PNC trong điều trò bệnh than, giang mai, lậu, nhiễm
trùng hô hấp do H. influenza.

–
Trò nhiễm Brucella, dòch hạch (phối hợp aminosid)
–
Đôi khi dùng trò Protozoa: Entamoeba histolytica, P. falciparum,
–
Chỉ đònh đặc biệt đối với mụn trứng cá
–
Tetracycline còn dùng điều trò viêm loét dạ dày do H. pylori.
–
Điều trò tốt đối với trường hợp nhiễm Toxoplasma.
–
Liều tác dụng trên gram (+) thấp hơn so với gram (-), nhưng dễ bò
đề kháng hơn.
DOXYCYCLIN
OH
O
CONH
2
OH
N(CH
3
)
2
O
CH
3
OH
OH
OH
6

H
•
Cyclin thế hệ II (hấp thu tốt, tác dụng tốt và kéo dài)
•
Bền ở môi trường ruột (không có OH-C
6
bò dehydrat hóa)
•
Hấp thu nhanh, hoàn toàn
•
Ít bò ảnh hûng bỡi thức ăn
•
T
1/2
dài hơn nhóm I (15-20 h)
Doxycyclin
CH
2
O
OH
H
OH
OH
R
SH
O
OH
H
OH
OH

CH
2
S
R
O
OH
H
OH
OH
CH
3
H
2
Ni Raney
Metacyclin
R: benzyl, phenyl
Hydrogen hóa trực tiếp sẽ tạo thành hỗn hợp α,β-doxycyclin
Điều chế
Doxycyclin
•
Hoạt tính và chỉ đònh giống như các cyclin khác.
•
Tác dụng trên VK gram dương 2 lần mạnh hơn tetracyclin,
•
Mạnh hơn đến 10 lần trong trường hợp Streptococcus viridans.
•
Tác dụng trên vài chủng Sterptococcus faecalis kháng với
cycline khác
•
Trên vi khuẩn gram âm, doxycyclin cũng có hoạt tính mạnh

hơn 2 lần so với tetracyclin khác.
Doxycyclin
•
Doxycyclin là thuốc lựa chọn đầu tiên cho trường hợp “tiêu
chảy của người đi du lòch” do nhiều mầm vi khuẩn khác
nhau.
•
Doxycyclin còn là thuốc tốt nhất trong nhóm cyclin trò vi
khuẩn yếm khí và được dùng phòng bệnh do leptospirosis.
•
Dùng thay thế penicillin để trò Treponema palladium và
Neiseria gonorrhea khi người bệnh bò chống chỉ đònh với
penicillin.
Minocyclin hydroclorid
7-Dimethylamino-6-deoxy-6-demethyl tetracyclin
7
6
OH
O
CONH
2
OH
N(CH
3
)
2
O
OH
OH
(CH

3
)
2
N
, HCl
•
Thêm nhóm dimethylamino (C7)
•
Loại nhóm OH và Me ở C6  ít phân cực hơn
•
Bền trong acid và base
•
Epimer hóa giảm tác dụng
•
Hấp thu tốt
•
Ít bò cản trở bỡi thức ăn và cation
•
Bài tiết qua thận