Nghiên cứu một số phản ứng để xây dựng quy trình tổng hợp tamsulosin từ l tyrosin

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


HOÀNG THỊ HẢI

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ PHẢN ỨNG
ĐỂ XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG
HỢP TAMSULOSIN TỪ L-TYROSIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ




HÀ NỘI – 2015


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


HOÀNG THỊ HẢI

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ PHẢN ỨNG ĐỂ
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP
TAMSULOSIN TỪ L-TYROSIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn: PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện
Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược




HÀ NỘI – 2015

LỜI CẢM ƠN
Trải qua 5 năm học tại Trường Đại học Dược Hà Nội, được sự giúp đỡ tận
tình của các thầy cô giáo, gia đình cùng bạn bè, tôi đã hoàn thành khóa học và Khóa
luận tốt nghiệp “Nghiên cứu một số phản ứng để xây dựng quy trình tổng hợp
tamsulosin từ L-tyrosin”.
Với tất cả sự kính trọng, trước tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến
thầy giáo PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và
tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian qua.
Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành đến TS. Nguyễn Văn Hải,
ThS. Nguyễn Văn Giang, các thầy cô giáo phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa Dược
- Bộ môn Công nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội, các anh chị Khoa
Hóa - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội, các anh chị
thuộc phòng Phân tích phổ - Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ
Việt Nam đã giúp tôi hoàn thành Khóa luận tốt nghiệp này.
Tôi xin được gửi lời tri ân đến tất cả các thầy giáo, cô giáo Trường Đại học
Dược Hà Nội đã luôn ân cần chỉ bảo, dạy dỗ tôi trong suốt 5 năm học vừa qua.
Cuối cùng, tôi xin được gửi lời biết ơn sâu sắc nhất đến gia đình tôi, bạn bè
tôi đặc biệt là các bạn cùng thực hiện Khóa luận tốt nghiệp tại phòng thí nghiệm
Tổng hợp Hóa Dược - Bộ môn Công nghiệp Dược đã luôn ở bên tôi, là nguồn động
lực vô cùng to lớn giúp tôi suốt thời gian đi học và trong thời gian làm Khóa luận
tốt nghiệp này.

Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2015
Sinh viên
Hoàng Thị Hải

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Bệnh u xơ tiền liệt tuyến 2
1.1.1. Đại cương 2
1.1.2. Điều trị 2
1.2. Tổng quan về tamsulosin 3
1.2.1. Cấu trúc hóa học 3
1.2.2. Tính chất vật lý của tamsulosin hydroclorid 4
1.2.3. Định tính, định lượng tamsulosin hydroclorid 4
1.2.4. Biệt dược 4
1.2.5. Dược động học 4
1.2.6. Tác dụng, công dụng, liều dùng 5
1.2.7. Tác dụng phụ và thận trọng 6
1.2.8. Tương tác thuốc 6
1.3. Phương pháp tổng hợp tamsulosin 7
1.3.1. Tổng hợp tamsulosin qua trung gian (R)-5-(2-aminopropyl)-2-
methoxybenzensulfonamid 7
1.3.1.1. Phương pháp bảo toàn cấu hình từ L-tyrosin theo R. H. Jih 9
1.3.1.2. Phương pháp tổng hợp bất đối của J. Hajicek 10
1.3.1.3. Phương pháp tổng hợp và tách đồng phân đối quang từ hỗn hợp
racemic theo K. A. Virendra 10
1.3.1.4. Phương pháp tổng hợp của J. A. Ellman 11

1.3.2. Tổng hợp tamsulosin không qua trung gian (R)-5-(2-aminopropyl)-2-
methoxybenzensulfonamid 12
1.3.2.1. Phương pháp của V. Dambrin 12

1.3.2.2. Phương pháp sử dụng enzym của J. V. Prieto 14
1.4. Phân tích, lựa chọn hướng nghiên cứu tổng hợp các hợp chất trung gian 14
CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU 17
2.1. Nguyên liệu, hóa chất 17
2.2. Thiết bị, dụng cụ 18
2.3. Nội dung nghiên cứu 19
2.4. Phương pháp nghiên cứu 21
2.4.1. Tiến hành các phản ứng hóa học để tổng hợp các chất trung gian trên con
đường tổng hợp tamsulosin từ nguyên liệu L-tyrosin 21
2.4.2. Các phương pháp vật lý, hoá học để chiết tách và tinh chế các sản phẩm tạo
thành 21
2.4.3. Xác định độ tinh khiết các sản phẩm của phản ứng 22
2.4.4. Phương pháp khẳng định cấu trúc 22
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23
3.1. Thực nghiệm, kết quả 23
3.1.1. Tổng hợp theo phương pháp của R. H. Jih và V. Dambrin 23
3.1.1.1. Tổng hợp N-acetyl-L-tyrosin 23
3.1.1.2. Tổng hợp N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester 24
3.1.1.3. Tổng hợp O-methyl-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester 25
3.1.1.4. Tổng hợp (S )-N- [1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-
yl]acetamid 25
3.1.1.5. Tổng hợp (S)-N-[1-cloro-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamid 26
3.1.1.6. Nghiên cứu phản ứng khử hóa hợp chất (S)-N-[1-cloro-3-(4-
methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamid theo phương pháp của I. Hayakawa 27
3.1.2. Thay đổi nhóm bảo vệ acid và amin của L-tyrosin trong quá trình thực hiện

phản ứng tạo các chất trung gian 28
3.1.2.1. Tổng hợp methyl-[2-amino-3-(4-hydroxy)phenyl]propanoat 28

3.1.2.2. Tổng hợp methyl-[2-butoxycarbonylamino-3-(4-
hydroxyphenyl)]propanoat 30
3.1.2.3. Tổng hợp methyl-[2-butoxycarbonylamino-3-(4-
methoxyphenyl)]propanoat 30
3.2 . Xác định cấu trúc các chất tổng hợp được bằng phương pháp phổ 31
3.2.1. Kết quả phân tích phổ IR 31
3.2.2. Kết quả phân tích phổ MS 32
3.2.3. Kết quả phân tích phổ
1
H-NMR 32
3.3. Bàn luận 33
3.3.1. Bàn luận về các phản ứng tổng hợp hóa học 33
3.3.2. Bàn luận vê cấu trúc hóa học các chất tổng hợp được 37
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 40
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Ac
Acetyl
Boc
Tert-butoxycarbonyl
BPH
U xơ tuyến tiền liệt (Benign prostatic hyperplasia)
BuOH
n-butanol

Cbz
Carboxybenzoyl
CTPT
Công thức phân tử
DHT
Dihydrotestosteron
DME
Dimethylether
DMF
Dimethylformamid
DMSO
Dimethylsulfoxid
đvC
Đơn vị Carbon
Et
Ethyl
1
H-NMR
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (
1
H - Nuclear magnetic
resonance spectrometry)
IR
Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)
Me
Methyl
MS
Phổ khối lượng phân tử (Mass spectroscopy)
R
f

Hệ số lưu gi (Rentention factor)
SKLM
Sắc ký lớp mỏng (Thin layer chromatography)
TEA
Triethylamin
THF
Tetrahydrofuran
t
o
nc
Nhiệt độ nóng chảy
Ts
Tosyl
V/V
Thể tích/thể tích


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Các nhóm thuốc chính điều trị BPH 2
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu 17
Bảng 2.2. Các thiết bị, máy móc nghiên cứu 18
Bảng 2.3. Các dụng cụ nghiên cứu 19
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của dung môi tới phản ứng tổng hợp (S)-N-[1-cloro-3-(4-
methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamid 27
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của xúc tác tới phản ứng tổng hợp methyl-[2-amino-3-(4-
hydroxyphenyl)]propanoat 29
Bảng 3.3. Kết quả phân tích phổ IR 31
Bảng 3.4. Kết quả phân tích phổ MS 32
Bảng 3.5. Kết quả phân tích phổ

1
H-NMR 32













DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Tổng hợp (R)-tamsulosin theo R. H. Jih 7
Sơ đồ 1.2. Tổng hợp chất trung gian 2-[(2-ethoxyphenoxy)]ethyl-4-
methylbenzensulfonat theo R. H. Jih 7
Sơ đồ 1.3. Tổng hợp tamsulosin theo G. K. Anand 8
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid theo
R. H. Jin 9
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid theo
J. Hajicek 10
Sơ đồ 1.6. Tổng hợp và tách đồng phân (R)-5-(2-aminopropyl)-2-
methoxybenzensulfonamid theo K. A. Virendra 11
Sơ đồ 1.7. Tổng hợp (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid theo
J. A. Ellman 12
Sơ đồ 1.8. Tổng hợp (R)-tamsulosin hydroclorid theo V. Dambrin 13
Sơ đồ 1.9. Tổng hợp tamsulosin theo J. V. Prieto 14

Sơ đồ 1.10. Phản ứng khử ester thành alcol theo H. Kohno 15
Sơ đồ 1.11. Phản ứng khử hợp chất clor theo I. Hayakawa 16
Sơ đồ 2.1. Tổng hợp một số chất trung gian theo R. H. Jih và V. Dambrin 20
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp một số chất trung gian sử dụng nhóm bảo vệ acid và amin của
L-tyrosin tương ứng là nhóm methyl và Boc 20
1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong nhng năm gần đây, ngành Công nghiệp Dược ở Việt Nam đang phát
triển rất mạnh mẽ nhưng có một thực tại là nguồn nguyên liệu để sản xuất dược
phẩm trong nước chủ yếu lại phải nhập từ nước ngoài. Theo thống kê cho thấy, tuy
chúng ta đã sản xuất được 50% chế phẩm dược (chủ yếu là các thuốc thông thường)
song cả nước vẫn phải nhập khẩu từ 80-85% nguyên liệu dược chất để sản xuất
thuốc [4]. Vì thế chủ động nguyên liệu làm thuốc đang là một vấn đề cấp bách để
phát triển Công nghiệp Dược nước nhà.
Thực hiện chủ trương của Đảng và Nhà nước ta về phát triển Công nghiệp
Dược, phát triển Công nghiệp Hóa Dược đóng một vai trò rất quan trọng, trong đó
việc tổng hợp nhng hợp chất trung gian có ý nghĩa to lớn trong tổng hợp nguyên
liệu dược chất để sản xuất thuốc.
Tamsulosin - một thuốc dùng trong điều trị BPH, cho đến nay đều có nguồn
gốc nhập khẩu mặc dù nhu cầu sử dụng thuốc này để điều trị là rất lớn. Thực tế cho
thấy, nguyên liệu tamsulosin để sản xuất thuốc chúng ta vẫn chưa tổng hợp được và
các nghiên cứu về phản ứng để tổng hợp tamsulosin đang còn rất hạn chế. Do vậy,
để góp phần nghiên cứu hoàn thiện quy trình tổng hợp tamsulosin, chúng tôi tiến
hành đề tài “Nghiên cứu một số phản ứng để xây dựng quy trình tổng hợp
tamsulosin từ L-tyrosin”.
Với mục tiêu:
Nghiên cứu các phản ứng tổng hợp từ L-tyrosin một số chất trung gian trong
quy trình tổng hợp tamsulosin.

2

Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. Bệnh u xơ tiền liệt tuyến
1.1.1. Đại cương
U xơ tiền liệt tuyến (BPH) là một loại u lành tính thường hay gặp trong bệnh
lý của hệ tiết niệu và thường xuất hiện ở nam giới lớn tuổi. U phát triển gây chèn ép
ở vùng cổ bàng quang, gây ra rối loạn bài xuất nước tiểu và các biến chứng như
nhiễm trùng đường tiểu, bí tiểu làm ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống [7, 30].
1.1.2. Điều trị
Tuỳ vào giai đoạn phát triển của BPH và các triệu chứng mà lựa chọn các
phương pháp điều trị khác nhau: điều trị nội khoa hay điều trị ngoại khoa.
Điều trị nội khoa được chỉ định khi BPH chưa gây biến chứng. Việc điều
trị dựa vào sử dụng thuốc và theo dõi tiến triển của bệnh. Các thuốc được sử
dụng rất đa dạng, dưới đây là một số nhóm chính (bảng 1.1) [7, 9].
Bảng 1.1. Các nhóm thuốc chính điều trị BPH
STT
Tên nhóm
Thuốc đại diện
Cơ chế chung


1

Kháng thụ
thể
androgen

Flutamid, Casodex,

Zanoteron.
Kháng thụ thể androgen, ngăn cản
tác động của DHT (DHT kết hợp
với các thụ thể androgen trong
nhân tế bào và thông qua các gen
chuyển mệnh lệnh tăng trưởng và
biệt hóa tế bào).


2


Ức chế 5-
reductase


Finasterid, Epristerid.
5 alpha reductase là men chuyển
testosteron thành DHT có hoạt
tính nằm trong tuyến tiền liệt.
Việc giảm nồng độ DHT trong
tuyến tiền liệt dẫn đến giảm thể
tích tuyến và tăng lưu lượng
3

dòng nước tiểu, cải thiện các
triệu chứng tắc nghẽn đường
niệu dưới.

3


Kháng α
1
-
adrenergic
+ Thuốc tác dụng
ngắn: Prazosin,
Alfuzosin.
+ Thuốc tác dụng dài:
Terazosin, Doxazosin,
Tamsulosin
hydroclorid.


Làm giảm trương lực cơ trơn, nhờ
tác động lên các thụ thể α-
adrenergic ở cổ bàng quang và
tuyến tiền liệt.
4
Các thuốc
khác
Các thuốc chiết xuất
từ cây cỏ.


1.2. Tổng quan về tamsulosin
Tamsulosin là thuốc đối kháng α

1
-adrenergic, có tác dụng chọn lọc trên thụ
thể α
1
ở tuyến tiền liệt, được sử dụng trong điều trị BPH theo cơ chế chung của
nhóm. Tamsulosin có hai đồng phân đối quang, đồng phân R(-) có tác dụng chọn
lọc gấp 320 lần S(+) nên xem như đồng phân (R) mới có tác dụng [18]. Các chế
phẩm hiện hành đều sử dụng dạng muối hydroclorid.
1.2.1. Cấu trúc hóa học
 Công thức cấu tạo

 Tên khoa học: 5-[(2R)-2-[[(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-
methoxybenzensulfonamid.
 Tên khác: Amsulosin.
4

 Công thức phân tử: C
20
H
28
N
2
O
5
S, khối lượng phân tử: 408,52 đvC.
 Thành phần khối lượng các nguyên tố: C: 58,80%, H: 6,91%, N: 6,86%, O:
19,58%, S: 7,85% [26].
1.2.2. Tính chất vật lý của tamsulosin hydroclorid
 Cảm quan: Chất bột màu trắng hoặc gần như trắng.
 Độ tan: Ít tan trong nước và cồn tuyệt đối, tan vô hạn trong acid formic.

 Nhiệt độ nóng chảy: 228-230
o
C [11, 26].
1.2.3. Định tính, định lượng tamsulosin hydroclorid
 Định tính
A. Đo phổ hấp thụ hồng ngoại so sánh với chuẩn.
B. Đo năng suất quay cực riêng: Hòa tan 0,15 g chế phẩm đã làm khan
trong nước ấm sau đó pha loãng bằng nước đến thể tích 20,0 ml. Kết quả đo năng
suất quay cực riêng là -17,5
o
đến -20,5
o
.
C. Phản ứng của ion Cl
-
: Hòa tan 0,75 g chế phẩm trong nước nóng và
pha loãng bằng nước đến thể tích 100,0 ml. Lấy 5,0 ml dung dịch đem làm lạnh
bằng đá bên ngoài. Thêm 3,0 ml acid nitric loãng, lắc đều. Đặt ở nhiệt độ phòng 30
phút, sau đó đem lọc, dịch lọc phải cho các phản ứng của ion Cl
-
.
 Định lượng: Phương pháp chuẩn độ đo thế trong môi trường khan yêu cầu
hàm lượng phạt đạt từ 98,5% đến 101,0%, tính theo chế phẩm đã làm khan. Tiến
hành như sau: Hòa tan 0,35 g chế phẩm trong 5,0 ml acid formic, sau đó thêm 75,0
ml hỗn hợp anhydrid acetic và acid acetic băng theo tỷ lệ 2:3. Chuẩn độ ngay bằng
acid percloric. 1 ml acid percloric tương đương với 44,5 mg tamsulosin hydroclorid
[11].
1.2.4. Biệt dược
Alfatam (Zydus Biogen), Bezip (Emcure Pharmaceuticals Ltd), Flomax
(Yamanouchi), Harnal (Yamanouchi), Omnic (Yamanouchi), Uritin (Overseas

Health Care Pvt. Ltd), Tamsin (Ardor Drugs Pvt. Ltd), Urimax (Cipla Limited),
Pradif (Boehringer, Ing) [26].
1.2.5. Dược động học
5

 Hấp thu: gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, mức độ và tốc độ hấp thu
giảm bởi thức ăn.
 Phân bố: xuất hiện trong huyết tương ngay sau khi uống, đạt nồng độ đỉnh
trong máu sau khi uống khoảng 1 giờ. Tamsulosin liên kết với protein huyết tương
khoảng 99%. Nồng độ trong huyết tương của tamsulosin tăng ở nhng bệnh nhân
suy thận, tuy nhiên nồng độ của dạng không liên kết - dạng thuốc có hoạt tính lại
tương tự ở người bình thường. Có ý kiến cho rằng trong trường hợp này, tổng nồng
độ tamsulosin trong huyết tương tăng là do sự gia tăng protein huyết tương ở bệnh
nhân suy thận.
 Chuyển hóa: tại gan chủ yếu bởi cytocrom P450, enzym CYP2D6 và
CYP3A4.
 Bài tiết: chủ yếu trong nước tiểu ở dạng chuyển hóa và một phần nhỏ ở dạng
chưa chuyển hóa. Thời gian bán thải từ 4 đến 5,5 giờ [15, 27].
1.2.6. Tác dụng, công dụng, liều dùng
 Tamsulosin có tác dụng trong điều trị tăng huyết áp, suy tim sung huyết, đau
thắt ngực, rối loạn chức năng đường tiểu dưới và u xơ tuyến tiền liệt [23].
 Tamsulosin thuộc nhóm thuốc chẹn thụ thể α
1
-adrenergic, tác dụng chọn lọc
trên thụ thể α
1A
-adrenergic (chiếm khoảng 70% thụ thể α
1
-adrenergic tại tuyến tiền
liệt), do đó được sử dụng chính trong điều trị BPH. Khi sử dụng để điều trị BPH,

thuốc có tác dụng giảm triệu chứng tắc nghẽn ống tiểu. Sử dụng dưới dạng viên giải
phóng biến đổi, với liều 400 microgram một ngày một lần. Nếu cần thiết, có thể
tăng liều sau 2 đến 4 tuần điều trị lên tối đa 800 microgram mỗi ngày một lần.
 Tamsulosin cũng như các thuốc kháng α-adrenergic khác không có hiệu quả
làm nhỏ u xơ mà chỉ có tác dụng cải thiện triệu chứng, mặt khác phải sử dụng trong
thời gian dài mới có hiệu quả. Điều trị với tamsulosin nâng cao tỷ lệ đi tiểu thành
công mà không cần có ống thông trong trường hợp bí tiểu cấp tính. Hiệu quả điều
trị không bị ảnh hưởng bởi khối lượng của tuyến tiền liệt [27, 30].
 Sử dụng điều trị thành công các rối loạn sinh dục - tiết niệu do thuốc chống
trầm cảm như reboxetin gây ra.
6

 Tamsulosin làm giảm triệu chứng viêm tuyến tiền liệt mãn tính ở nam giới.
Liều sử dụng 400 microgram/ngày.
 Tamsulosin được nghiên cứu trong điều trị sỏi thận, nó có thể làm giảm co
thắt cơ trơn niệu quản, giảm tắc nghẽn và cải thiện lượng nước tiểu, do đó làm tăng
tỷ lệ và giảm thời gian loại bỏ sỏi thận, giảm đau với liều 400 microgram/ngày sử
dụng trong 4 tuần [27].
1.2.7. Tác dụng phụ và thận trọng
Tác dụng phụ
Tamsulosin có các tác dụng phụ chung của nhóm thuốc ức chế α
1
như:
 Có thể gây ra nhng bất thường trong xuất tinh.
 Tụt huyết áp tư thế đứng nặng và ngất ở liều đầu.
 Các tác dụng phụ phổ biến hơn bao gồm: chóng mặt, buồn ngủ, đau đầu,
thiếu năng lượng, buồn nôn và đánh trống ngực.
 Các tác dụng phụ khác bao gồm: phù nề, đau ngực, khó thở, nôn mửa, ảo
giác, nghẹt mũi, khô miệng, ù tai…
 Tamsulosin tác dụng chọn lọc lên receptor α

1
trong tuyến tiền liệt, tác dụng
giãn mạch của nó ít được biểu hiện nên các tác dụng phụ của nó ít phổ biến hơn các
thuốc ức chế α
1
khác.
Thận trọng
 Bệnh nhân suy gan hoặc suy thận và ở người cao tuổi do có nguy cơ cao bị
tụt huyết áp tư thế đứng.
 Không nên lái xe hay vận hành máy móc do có thể gây buồn ngủ hoặc chóng
mặt [24, 27].
1.2.8. Tương tác thuốc
Sử dụng với thuốc lợi tiểu, rượu, thuốc hạ huyết áp, thuốc khác có tác dụng
hạ huyết áp có thể tăng nguy cơ tụt huyết áp. Nguy cơ hạ huyết áp ở liều đầu có thể
tăng mạnh ở nhng bệnh nhân sử dụng thuốc chẹn beta hoặc thuốc chẹn kênh calci
[27].
7

1.3. Phương pháp tổng hợp tamsulosin
1.3.1. Tổng hợp tamsulosin qua trung gian (R)-5-(2-aminopropyl)-2-
methoxybenzensulfonamid
Quy trình tổng hợp của R. H . Jih và cộng sự (sơ đồ 1.1):

Sơ đồ 1.1. Tổng hợp (R)-tamsulosin theo R. H. Jih
Hợp chất (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid (2) phản ứng
với 2-[(2-ethoxyphenoxy)]ethyl-4-methylbenzensulfonat (3) trong dung môi ethanol
thu được tamsulosin dạng base (1). Tạo muối hydroclorid bằng HCl trong dung môi
dicloromethan thu được 1a [20].
Hợp chất trung gian 3 được tổng hợp theo sơ đồ sau (sơ đồ 1.2):

Sơ đồ 1.2. Tổng hợp chất trung gian 2-[(2-ethoxyphenoxy)]ethyl-4-
methylbenzensulfonat theo R. H. Jih
Từ 2-ethoxyphenol (4) tạo 2-(2-ethoxyphenoxy)ethan-1-ol (5) bằng cách cho
phản ứng với 2-cloroethanol trong môi trường kiềm, tosyl hóa nhóm –OH hợp chất
5 bằng tosyl clorid/triethylamin, dung môi dicloromethan thu được hợp chất 3 [20].
Có thể thay thế hợp chất trung gian 3 bằng 1-bromo-2-(2-
ethoxyphenoxy)ethan nhưng hiệu suất thu được thấp hơn đáng kể (34%) [16], cũng
có thể thay 3 bằng hợp chất 2-(2-ethoxyphenoxy)acetaldehyd hay với một clorid
acid nhưng quy trình phức tạp hơn, đòi hỏi phải có thêm một giai đoạn khử nhóm
carbonyl. Chính vì thế lựa chọn hợp chất 3 theo R. H. Jih cho nhiều ưu điểm hơn.
8

Một phương pháp khác tổng hợp tamsulosin từ hợp chất trung gian 2 được G.
K. Anand mô tả theo sơ đồ sau (sơ đồ 1.3):

Sơ đồ 1.3. Tổng hợp tamsulosin theo G. K. Anand
Với R là H, 4-OH, 4-OCH
3
hoặc 4-F; X là Cl, Br hoặc I.
Thực hiện phản ứng imin hóa gia hợp chất 2 với benzaldehyd thơm tạo
thành hợp chất 6, chất này phản ứng với 2-(2-ethoxyphenoxy)ethylhalid ở điều kiện
nhiệt độ 80-120
o
C, sử dụng dung môi như toluen, xylen, n-butanol để tạo muối
amoni 7. Thủy phân các muối amoni bậc bốn 7 bằng cách đun nóng trong nước để
thu được các muối hydro halogenid của tamsulosin 1b. Các aldehyd giải phóng có
thể được loại bỏ bằng cách chưng cất hoặc bằng cách chiết với dung môi hu cơ.
Trung hòa các muối hydro halogenid 1b bằng kiềm (bicarbonat kiềm, carbonat kiềm
hoặc hydroxyd kiềm) tạo thành sản phẩm tamsulosin dạng base (1) [10].
Nhận xét: Các phản ứng thực hiện tương đối dễ dàng và an toàn do sử dụng

ít hóa chất độc hại. Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp này so với phương
pháp tổng hợp của R. H. Jih là quy trình tổng hợp diễn ra theo nhiều bước hơn, hiệu
suất tổng hợp thấp hơn.
Hợp chất trung gian 2 là một chất quan trọng trong quy trình tổng hợp
tamsulosin. Vì ý nghĩa to lớn như vậy, hiện nay đã có rất nhiều các nhà nghiên cứu
9

tiến hành tổng hợp qua trung gian này. Có thể kể đến một số phương pháp sau:
1.3.1.1. Phương pháp bảo toàn cấu hình từ L-tyrosin theo R. H. Jih
Quy trình tổng hợp (sơ đồ 1.4):

Sơ đồ 1.4. Tổng hợp (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid
theo R. H. Jin
Từ L-tyrosin (I) thực hiện phản ứng acyl hóa bằng tác nhân anhydrid acetic
thu được amidoacid II, ester hóa bằng ethanol với xúc tác PCl
3
thu được dẫn chất
amidoester III với hai nhóm chức đã được bảo vệ. O-methyl hóa III sử dụng tác
nhân dimethylsulfat thu được hợp chất IV. Khử hóa IV bằng LiAlH
4
được dẫn chất
hydroxy V, tosyl hóa sau đó khử hóa bằng Li trong acid oxalic, có mặt LiBr nhóm
hydroxy sẽ được loại bỏ, thu được 4-methoxyampheacetamid (VII). Từ hợp chất
VII, gắn nhóm sulfonamid vào vòng benzen, thủy phân nhóm bảo vệ amin thu được
hợp chất 2 [20].
Nhận xét: Phương pháp này đơn giản, dễ thực hiện, các phản ứng đều có hiệu
suất tương đối cao nhưng trải qua nhiều giai đoạn, còn nhiều hạn chế cần khắc phục
như sử dụng nhiều tác nhân, dung môi hu cơ độc hại và một vài tác nhân khó
kiếm. Tác nhân LiAlH
4

dễ bốc cháy khi gặp nước, khó khăn cho việc bảo quản và
không an toàn khi tiến hành, mặt khác giá thành cao nên không có tính kinh tế.
10

1.3.1.2. Phương pháp tổng hợp bất đối của J. Hajicek
Quy trình phản ứng (sơ đồ 1.5):

Sơ đồ 1.5. Tổng hợp (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid
theo J. Hajicek
Clorosulfo hóa sau đó amid hóa 1-(4-methoxyphenyl)propan-2-on (9) thu
được 2-methoxy-5-(2-oxopropyl)benzensulfonamid (10), hiệu suất đạt 30%.
Thực hiện phản ứng imin hóa gia ceton 10 với hợp chất (S)-1-phenylethan-
1-amin (11) rồi khử hóa imin tạo thành trong methanol xúc tác PtO
2
, tác nhân khử
là H
2
. Sau đó, acid hóa sản phẩm thu được hợp chất 12, hiệu suất phản ứng đạt 53%.
Hydro hóa hợp chất 12 với H
2
/MeOH, xúc tác Pd/C sau đó chuyển sản phẩm
về dạng base bằng dung dịch K
2
CO
3
thu được chất 2 hiệu suất của quá trình đạt
78% [16].
Nhận xét: Phương pháp này tổng hợp được hợp chất 2 với hiệu suất chung
thấp (12,4%), quy trình phản ứng phức tạp. Mặt khác, phản ứng imin hóa rồi khử
hóa tạo thành một lượng nhỏ đồng phân (S)-tamsulosin không có tác dụng.

1.3.1.3. Phương pháp tổng hợp và tách đồng phân đối quang từ hỗn hợp racemic
theo K. A. Virendra
Quy trình phản ứng (sơ đồ 1.6):
11


Sơ đồ 1.6. Tổng hợp và tách đồng phân (R)-5-(2-aminopropyl)-2-
methoxybenzensulfonamid theo K. A. Virendra
Hợp chất 5-acetonyl-2-methoxybenzensulfonamid (10) chuyển sang dạng
oxim 13, sau đó tiến hành khử hóa oxim bằng xúc tác H
2
/Pd thu được hỗn hợp
racemic của amin 2. Có thể thu được hợp chất 2 dạng (R) với độ tinh khiết >99,5%
với 2 bước. Thứ nhất là hỗn hợp racemic của 2 phản ứng với D-tartaric acid để tạo
muối tartarat 2a. Tỷ lệ gia D-tartaric acid: amin tối ưu từ 1-1,1. Ở bước này có thể
tách 2 dạng (R) và (S) muối tartarat của 2 do độ tan của chúng khác nhau. Dung môi
sử dụng có thể là một mình nước vì bản thân nước cũng có thể cho sự hình thành
muối và tách 2 dạng đồng phân ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên để đạt năng suất tối ưu
và độ tinh khiết quang học cao thường sử dụng hỗn hợp các dung môi alcol như
methanol, ethanol, propanol với 5-20% (V/V) của dung môi phân cực như DMF, N-
methyl-2-pyrrolidon, DMSO hoặc nước. Bước thứ hai chỉnh pH dạng (R) của muối
tartarat tách được đến 9,5-10 bằng kiềm (hydroxyd kiềm, muối carbonat,
hydrocarbonat), kết quả thu được đồng phân (R) của hợp chất 2 dưới dạng base với
độ tinh khiết quang học >99,5% [29].
Nhận xét: Phương pháp này đi từ cùng nguyên liệu với phương pháp của J.
Hajicek nhưng quy trình ngắn gọn hơn, độ tinh khiết quang học của sản phẩm 2 thu
được cũng cao hơn.
1.3.1.4. Phương pháp tổng hợp của J. A. Ellman
12

Quy trình tổng hợp (sơ đồ 1.7):

Sơ đồ 1.7. Tổng hợp (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid theo
J. A. Ellman
Cho (R)-tert-butylsulfinamid vào dung dịch chứa titan tetraisopropoxid và 5-
acetonyl-2-methoxybenzensulfonamid (10) trong dung môi THF, tiến hành phản
ứng ở nhiệt độ 65-75
o
C. Sau phản ứng, hỗn hợp được làm mát về nhiệt độ phòng rồi
tiếp tục hạ nhiệt độ xuống -48
o
C. Tại nhiệt độ này, thêm NaBH
4
vào hỗn hợp phản
ứng. Kết thúc phản ứng, thêm từ từ methanol đến khi thấy khí ngừng thoát ra. Lọc
bỏ phần không tan. Dịch lọc được đem chiết với ethyl acetat. Làm khan dịch chiết
bằng Na
2
SO
4
. Lọc, sau đó đem cất chân không đến kiệt dịch lọc thu được hỗn hợp
sản phẩm thô. Tạo muối HCl để thu được dạng đồng phân (R) của 2 tinh khiết hơn
(87%) [14].
Nhận xét: Điều kiện phản ứng khắc nghiệt (-48
o
C). Sử dụng nhiều tác nhân
khó kiếm, giá thành cao. Sản phẩm có độ tinh khiết quang học chưa thật cao.
1.3.2. Tổng hợp tamsulosin không qua trung gian (R)-5-(2-aminopropyl)-2-
methoxybenzensulfonamid
1.3.2.1. Phương pháp của V. Dambrin

Dambrin và cộng sự tổng hợp tamsulosin cũng đi từ L-tyrosin như R. H. Jih
(sơ đồ 1.8):
13



Sơ đồ 1.8. Tổng hợp (R)-tamsulosin hydroclorid theo V. Dambrin
Đi từ L-tyrosin với các bước đầu tương tự R. H. Jih tới khi tổng hợp được
chất V. Tiến hành phản ứng thế nhóm –OH hợp chất V bằng nhóm –Cl, rồi thế
nhóm –Cl bằng nhóm –SCH
3
thu được hợp chất (S)-N-[1-(4-methoxyphenyl)-3-
(methylthio)propan-2-yl]acetamid (17). Clorosulfonamid hoá rồi loại bỏ nhóm bảo
vệ acetyl của nhóm amin

thu được hợp chất 18. Thực hiện phản ứng imin hóa gia
2-(2-ethoxyphenoxy)acetaldehyd và hợp chất 18, rồi khử hóa imin tạo thành với tác
nhân NaBH
3
CN/MeOH thu được hợp chất 19. Loại nhóm –SCH
3
bằng phản ứng
khử với H
2
/Ni Raney, rồi acid hóa bằng HCl loãng sẽ thu được (R)-tamsulosin
hydroclorid (1a) [12].
Nhận xét: Hạn chế của phương pháp này so với phương pháp của R. H. Jih là
14

hiệu suất không cao, quy trình cũng phức tạp hơn đồng thời một số phản ứng đòi

hỏi xúc tác khó kiếm, giá thành cao nên khó tiến hành, đặc biệt trên quy mô công
nghiệp.
1.3.2.2. Phương pháp sử dụng enzym của J. V. Prieto
Phương pháp này có sử dụng enzym Novozym để xúc tác cho phản ứng gia
4-methoxyamphetamin và acid bromoacetic (sơ đồ 1.9):

Sơ đồ 1.9. Tổng hợp tamsulosin theo J. V. Prieto
Từ 4-methoxyamphetamin (20), qua các phản ứng với acid bromoacetic, các
phản ứng clorosulfonamid hóa, rồi cho tác dụng với pyrocatechol ethyl ether thu
được dẫn chất amid 23. Khử hóa nhóm amid của 23 bằng NaBH
4
có mặt BF
3
rồi
acid hóa sẽ thu được sản phẩm tamsulosin hydroclorid (1a) [25].
Nhận xét: Phương pháp trên cho hiệu suất cao nhưng không đề ra quy trình
tổng hợp chất đầu tiên 4-methoxyamphetamin (20) và có nhược điểm là sử dụng các
tác nhân, xúc tác khó kiếm trong điều kiện tiến hành.
1.4. Phân tích, lựa chọn hướng nghiên cứu tổng hợp các hợp chất trung gian
 Trong các phương pháp tổng hợp tamsulosin, phương pháp qua trung gian
(R)- 5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid (2) là phương pháp phổ biến,
15

dễ thực hiện.
 Trong các phương pháp tổng hợp trung gian (R)-5-(2-aminopropyl)-2-
methoxybenzensulfonamid, phương pháp đi từ nguyên liệu L-tyrosin có nhiều ưu
điểm như nguyên liệu sử dụng dễ tìm, có thể sản xuất với lượng lớn, sản phẩm
không phải tách hỗn hợp racemic, điều kiện phản ứng dễ dàng, cho hiệu suất cao,
quá trình tách sản phẩm không quá phức tạp.
 Trong các phương pháp đi từ nguyên liệu L-tyrosin chúng tôi sẽ tiến hành

nghiên cứu các phản ứng tổng hợp tamsulosin theo R. H. Jih và V. Dambrin vì nhận
thấy hai phương pháp này có nhiều ưu điểm cũng như khả năng áp dụng được trong
điều kiện thực tế của Việt Nam.
 Trong phạm vi đề tài này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu các phản ứng để
tổng hợp các chất II, III, IV, V, VI, VII theo con đường của R. H. Jih và V.
Dambrin, có cải tiến để cho phù hợp với điều kiện của phòng thí nghiệm.
 Chúng tôi đã cải tiến phản ứng tổng hợp O-methyl-N-acetyl-L-tyrosin ethyl
ester (IV), thay vì dùng các phương pháp khử bằng LiAlH
4
/Et
2
O của R. H. Jih hay
LiBH
4
/THF của V. Dambrin chúng tôi đã sử dụng NaBH
4
/EtOH theo phương pháp
của H. Kohno (sơ đồ 1.10) [22].


Sơ đồ 1.10. Phản ứng khử ester thành alcol theo H. Kohno
H. Kohno và cộng sự đã thành công trong phản ứng khử ester thành alcol, từ
hợp chất ethyl-[2-(carboxybenzoyl)amino-3-(4-hydroxyphenyl)]propanoat (24) khử
bằng xúc tác NaBH
4
/EtOH thu được sản phẩm là alcol 25.
 Nhận thấy từ (S)-N-[1-cloro-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamid (VI)
nếu tiếp tục con đường của V. Dambrin sẽ phải sử dụng một số tác nhân khó kiếm,
quy trình trải qua nhiều bước, chúng tôi đã áp dụng phương pháp khử dẫn chất clor
sử dụng NaBH

4
/DMSO của I. Hayakawa (sơ đồ 1.11), với dự kiến thu được chất
16

(R)-N-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamid (VII) - một chất quan trọng để
tổng hợp chất trung gian 2 trong quy trình tổng hợp tamsulosin (xem sơ đồ 1.4)
[17].

Sơ đồ 1.11. Phản ứng khử hợp chất clor theo I. Hayakawa
Từ nguyên liệu 3-(cloromethyl)-7,8-difluoro-3,4-dihydro-2H-benzo[b]-
[1,4]oxazin (26) thực hiện phản ứng khử bởi xúc tác NaBH
4
trong dung môi DMSO
thu được sản phẩm là hợp chất 7,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b]
[1,4]oxazin (27).
 Cũng theo con đường tổng hợp của R. H. Jih, chúng tôi tiến hành thay đổi
nhóm bảo vệ amin và acid của L- tyrosin tương ứng là nhóm methyl và Boc, tổng
hợp các chất trung gian khác định hướng một quy trình mới tổng hợp tamsulosin.