Tổng hợp một số chất trung gian dùng trong điều chế formoterol

B Y T
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI


NGÔ QUỐC TUẤN

TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT TRUNG
GIAN DÙNG TRONG ĐIỀU CHẾ
FORMOTEROL

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ






HÀ NỘI - 2015



B Y T
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI



NGÔ QUỐC TUẤN

TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT TRUNG
GIAN DÙNG TRONG ĐIỀU CHẾ
FORMOTEROL

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ








HÀ NỘI - 2015
Ngƣời hƣớng dẫn:
TS. Nguyễn Văn Hải
Nơi thực hiện:
Bộ môn công nghiệp dƣợc


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Tổng quan về Formoterol 2
1.1.1. Cu trúc hoá hc 2
1.1.2. Tính cht lí hoá ca formoterol fumarat 2

1.1.3. ng formoterol fumarat 3
1.1.4. Bic 3
1.1.5. ng hc 3
1.1.6. Tác dng, công dng, ch nh 6
1.1.7. Liu dùng 6
1.1.8. Tác dng không mong mun, thn trng lúc dùng 6
1.1.9. c 7
1.1.10. Bo qun 7
1.2. Phƣơng pháp tổng hợp hoá học formoterol 7
1.2.1. Tng hp formoterol t 2-(4-(benzyloxy)-3-nitrophenyl)oxiran (1)
và N-benzyl-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amin (2) theo C. Kaiser 7


1.2.2. Tng hp formoterol t 1-(4-(benzyloxy)-3-nitrophenyl)-2-
bromoethan-1-on (1’) và N-benzyl-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amin
(2) theo Yamanouchi 10
1.2.3. ng hp chn lc (R,R) formoterol theo R. Hett 11
CHƢƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU 14
2.1. Nguyên liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu 14
 14
 15
2.2. Nội dung nghiên cứu 16
2.3. Phƣơng pháp thực nghiệm 17
2.3.1. Trongquy trình  formoterol
- 17
2.3.2. X 18
í, hoá lí 
 18
2.3.4. 




 18
CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 19
3.1. Tổng hợp hoá học: 19
-acetyl-L-tyrosin ethyl ester [1] 19
3.1.2. Tng hp N-acetyl- L-i . 20
3.1.3. Tng hp O-methyl-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester (IV) 24
3.1.4. Tng hp (S)-N-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-
yl]acetamid(V) 25


3.1.5. Tng hp (S)-2-acetamido-3-(4-methoxyphenyl) propyl-4-
methylbenzensulfonat.(VI) 26
3.2. Xác định cấu trúc các chất tổng hợp đƣợc bằng phƣơng pháp phổ27
3.2.1. Kt qu phân tích ph IR 27
3.2.2. Kt qu phân tích ph MS 29
3.2.3. Kt qu phân tích ph
1
H-NMR 29
3.3. Bàn luận 31
3.3.1. Bàn lun v các phn ng hoá hc 31
3.3.2. Bàn lun v kt qu phân tích ph 34
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 36
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Phổ IR hợp chất II.
Phụ lục 2: Phổ IR hợp chất III.
Phụ lục 3: Phổ MS hợp chất II.

Phụ lục 4: Phổ
1
H-NMR hợp chất II.
Phụ lục 5: Phổ
1
H-NMR hợp chất II.
Phụ lục 6: Phổ
1
H-NMR hợp chất III.
Phụ lục 7: Phổ
1
H-NMR hợp chất III.




LỜI CẢM ƠN

Sau mt thi gian n lc làm vic s  tn tình ca các
 n T


Tổng hợp một số chất trung gian dùng trong điều chế formoterol
Vi tt c s kính trc tiên tôi xin bày t lòng bic
n PGS.TS Nguyễn Đình Luyện - ng B môn Công nghio
mu ki tôi thc hin khóa lun này.
 i li ci TS. Nguyễn Văn Hải,
Ths. Nguyễn Văn Giang, Ths. Phạm Thị Hiền và CN. Phan Tiến Thành
ca TTng h  c - B môn Công nghi   ng dn,
 và to mu kin tt nht cho tôi trong sut thi gian thc hin

khóa lun va qua.
c gi li c n tt c thy, cô thuc B môn
Công nghi i hc Hà
Nu kin thun li cho tôi hoàn thành khóa lun tt nghip này và
y bo tôi tn tình trong suc.
Cui cùng, tôi xin gi li bi m và li
cn bn bè, nhi thân luôn bên tôi, là ngung
lc không th thiu v tôi sut thc và trong sut
quá trình thc hi tài khóa lun tt nghip.

Hà Ni, n
Sinh viên

Ngô Quc Tun



DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Ac
Nhóm Acetyl
ADR
Phn ng có hi ca thuc (Adverse DrugReactions)
COPD
Bnh phi tc nghn mn tính (Chronic Obstructive
Pulmonary Disease )
Et
Nhóm ethyl
1
H-NMR
Ph c ng t ht nhân proton (Hydrogen-1-

Nuclear magnetic resonance spectroscopy)
IR
Ph hng ngoi (Infrared spectroscopy)
Me
Nhóm methyl
MPA
1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amin
MS
Ph khng phân t (Mass spectroscopy)
Pg
Picogam (10^
-12
gam)
R
f





(Retardation factor)
SKLM
Sc ký lp mng (Thin layer chromatography)
TEA
Triethylamin
THF
Tetrahydrofuran
Ts
Nhóm tosyl

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1.Nguyên liu và hóa cht nghiên cu 14
Bảng 2.2. Các thit b, máy móc nghiên cu.
Bảng 2.3. 




Bảng 3.1. Kho sát t l v s mol trong phn ng ester hoá
Bảng 3.2. Kho sát t l tác nhân trong phn ng Tosyl hoá.27
Bảng 3.3. Kt qu phân tích ph 
Bảng 3.4. Kt qu phân tích ph 29
Bảng 3.5. Kt qu phân tích ph
1
H-







DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1. Tng hp formoterol theo C. Kaiser  8
Sơ đồ 1.2. Kt tinh chn lc trong tng hp formoterol 9

Sơ đồ 1.3. Tng hp formoterol theo Yamanouchi 
Sơ đồ 1.4. Tng hp R,R - Fomoterol theo R. Hett .11
Sơ đồ 2.1. Tng hp các cht trung gian t L-tyrosin dùng trong u ch
formoterol. .  15


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen ph qun là bnh rt ph bing ngày m
trên th gi Vit Nam.
Trên th gi  u tra ca WHO ti 70 quc gia gm 178.125
i t  tui 18-45, t l mc hen là 4,3%. H  có 20.000.000
i t vy c i chi là do hen ph
qun. [2]
Ti Vit Nam, theo nghiên cu trên phm vi toàn quc  ng
thành t n 80 tui ti 7 vùng trong c c, t l mc hen ph qun là
4,4%, nam m t l là 1,24%u tra này, t l t
vong t -2009 là 3,78/100.000 dân và t l ng
n ti các tnh thành ph trong c c. [2]
Formoterol là thuc kích thích chn lc th th 
2
-c s
du tr hen ph qun. Thum là tác dng nhanh, giãn
ph qun mnh, kéo dài và duy trì nh. Nhu cu s dng formoterol ngày
càng ln, tuy nhiên hin nay  Vit Nam thuc ch yc nhp khu và
u nghiên cu v tng hp thuc có th áp dng trên thc t. Do
 góp phn nghiên cng tng hp formoterol, chúng tôi tin
   Tổng hợp một số chất trung gian dùng trong điều chế

formoterol
Mc tiêu nghiên cu:
 Nghiên cu các phn ng tng hp mt s cht trung gian(5
cht) trong quy trình tng hp formoterol t L-tyrosin.


2

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về Formoterol
Formoterol là thuc kích thích chn lc th th 
2
- c s
dng nhiu tr hen ph qu ng phân quang
hc,  có dng ( S,S ) và ( R,R ) có tác dng, ng phân ( R-
R )có ái lc v
2
mnh gp 1000 ln [12]. Các ch phm
hic s di dng mui fumarat.
1.1.1. Cu trúc hoá hc :
 Công thc cu to:

 Tên khoa hc: N-(2-hydroxy-5-((R)-1-hydroxy-2-(((R)-1-(4-
methoxyphenyl)propan-2-yl)amino)ethyl)phenyl)formamid.
 Công thc phân t: C
19
H
24
N
2

O
4

 Khng phân t : 344
 Thành phn kh ng các nguyên t : 66,28% C, 7% H, 8,14% N,
18,58% O.
1.1.2. Tính cht lí hoá ca formoterol fumarat:
 Cht rn kt tinh màu tr
 Nhi nóng chy: 138-140
o
C.
 D     c, tan nhiu trong methanol và acid
acetic ng. Dng muc (11,2g/l).
 pKa1 = 7,9 pKa2 = 9,2
 Góc quay cc: trong khong t -0,1
o
và +0,1
o
(n 10,0 mg/ml
trong methanol)
3

1.1.3. ng formoterol fumarat:
 nh tính :
 ph hp th hng ngoi so sánh vi ph chun.
  hp th t ngoi so sánh vi ph chun.
 t quay cc riêng.
  ng: Chu     ng acid acetic khan, cht
chu  ng ch th 
th. 1,0  vi 40,24mg (C

19
H
24
N
2
O
4
)
2
.C
4
H
4
O
4
.
Formoterol fumarat ch     % và không quá 101,5%
C
19
H
24
N
2
O
4
.C
4
H
4
O

4
tính theo ch phm khan. [21]
1.1.4. Bic:
Eformoterol, Symbicort Turbuhaler, Oxis, Foradil.
1.1.5. c ng hc:
 Hấp thu
 Sau khi hít liu duy nht 120,0 µg formoterol fumarat  ng
khe mc hp thu nhanh chóng vào huyt
n ta 92,0 pg/ml trong vòng 5 phút sau khi s dng.  bnh nhân
u tr 12 tun vi formoterol fumarat 12,0 hoc 24,0 µg hai ln
mt ngày, n formoterol trung bình trong huyi gia
4,0 - 8,8 pg/ml và 8,0 - 17,3 pg/ml ng vào thm 10 phút, 2 gi
và 6 gi sau khi hít thuc.
 Sau khi hít 12,0 n 96,0 µg formoterol fumarat     e
mnh, vic bài tic tiu ca c i quang (R,R) và
(S,S) c l thun vi li
hp thu formoterol sau khi hít là tuyn tính trong khong lic nghiên
cu.
4

 Trong mt nghiên cu  bnh nhn b hen suyn, khi hít bng ming
mc liu formoterol 12,0 hoc 24,0 µg hai ln mt ngày trong vòng 4 hoc
12 tun, ch s a trên s bài tit ca formoterol di
c ting 1,63-2,08 khi so sánh vi lii vi
bnh nhân COPD, khi hít b ng ming mt liu formoterol 12,0
hoc 24,0 µg hai ln mt ngày trong 12 tun, ch s a trên s bài
tit ca formoterol dng còn hot tính c ting 1,19-1,38.
u này cho thy có mt vài s a formoterol trong huy
khi s du.
 ng formoterol bài tit  tình trng nh gn vi giá tr c

d    ng h  u. Gi  u sn phm thuc
khác s dng hít bng ming, có kh n ln formoterol furmarat s
dc nuc hng tiêu hóa.
 Phân bố:
 Trong th nghim in vitro, liên kt ca formoterol vi protein huyt
i là 61%-64% ti n t n 100,0 ng/ml. Liên kt vi
albumin huy% -38% ti khong n t 5,0 n 500,0
ng/ml.
 N  formoterol s d     t vi protein huyt
i n c trong huyt
liu duy nht 120,0 µg.
 Chuyển hóa
 c chuyn hóa ch yu bi quá trình glucosid hóa trc
tip ti mt trong hai nhóm phenol hoc hydroxyl béo và quá trình O-
demethyl hóa sau khi liên hp vi glucuronid ti mt trong các nhóm
phenol ng chuyn hóa m liên hp
vi sulfat ca formoterol và deformyl hóa sau khi liên hp vi sulfat.
5

 Nhng chuyn hóa ni bt nht ca formoterol bao gm liên
hp trc tip ti nhóm phenol ng chuyn hóa ch yu
th 2 bao gm O-demethyl hóa sau khi liên hp ti nhóm phenol -
hydroxyl. Bn isozym cytochrom P450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 và
CYP2A6) tham gia vào quá trình O-demethyl hóa formoterol. Formoterol
không c ch các enzym CYP450  n u tr. Mt vài bnh nhân
có th khác bit v CYP2D6 hoc CYP2C9 hoc c hai. S thiu ht mt
trong hai hoc c hai isozym này dn tm toàn thân vi
formoterol hoc tác dng không mong mun toàn thân vc tìm
hiu m.
 Bài tiết

 Sau khi s dng 80,0 u phóng x
cho 2 bnh nhân khe mnh, 59%-62% các cht phóng x c thi tr
c tiu và 32%-34% qua phân trong khong thi gian 104 gi
thanh thi  thn ca formoterol t máu  nhng này là khong
150 ml/phút. Sau khi hít liu 12,0 µg hoc 24,0 µg  16 bnh nhân b hen
suyn, 10% và 15%-18% tng lic bài tic tii dng
 i và formoterol liên hp trc ti  ng. Sau khi hít liu
12,0µg hoc 24,0 µg  18 bnh nhân mc COPD các giá tr này ng
là 7% và 6%-9% mc liu s dng.
 Da vào n trong huyc sau khi hít liu duy nht
120,0 µg  ng khe mnh,giá tr trung bình ca thi gian bán
thi cunh là 10 gi. T t l bài tic ti
c  nhng này, nhn thy giá tr trung bình thi gian bán thi
cui cùng ci quang (R,R) và (S,S) chim khong 40% và
60%c bài tii dc ting  i
tình nguyn khe mnh sau khi hít liu duy nht 12,0µg-120,0 µg và 
6

bnh nhân hen suyn s dng lp li nhng liu duy nht 12,0 µg - 24,0
µg l i ging phân i quang vi
trong khong liu nghiên cu và không có bng chng ca s  
i ca mi quang lng phân khác sau khi
s dng liu lp li.
1.1.6. Tác dng, công dng, ch nh:
 Formoterol là thuc kích thích chn lc th th -adrenergic, tác dng
kéo dài. Sau khi hít mt liu tr, ph qun giãn mnh trong vòng ít
phút và duy trì ti 12 gi cn dùng thuc hai ln trong ngày.
  liu tr tác dng trên tim mch yu và him khi xut hin.Thuc
không dùng trong p.
 ng hp tc nghng

th hi ph    n tính hoc trong mt s bnh phi tc
nghn m   i s dng thuc ch v - ng
xuyên. Thuc dùng b tr cho liu pháp corticosteroid và không thay
th c liu pháp này.
1.1.7. Liu dùng:
 u tr dài ngày bng thuc ch v-adrenergic tác dng kéo dài
phi dùng kèm corticosteroid (hít hoc ung )
 Lii ln (bao gm c i cao tui):
+ u tr d phòng và duy trì: hít mi ln 1 nang (6-12µg), 2ln/ngày
vào bui sáng và ti.
+ng hp nng: liu hít có th mi ln 2 nang (24µg) hít 2 ln 1 ngày,
 hai phi dùng sau nang th nht khong 2 phút.Không dùng
cho tr em i 12 tui.
1.1.8. Tác dng không mong mun, thn trng lúc dùng:
 ng gp: nhu, chóng mt, run, hi hng ngc.
7

 Ít gt ph qun, kích ng ming, hng, kích thích thn

 Him gp: nga, kích ng và phù mí mt, ri lon v giác, bun nôn.
 Thn trng vi các bnh nhân quá mn vc bii
ng tuyi b bnh tim mu máu cc b 
lon nhng mt áp.
 Tránh dùng hoc thn trng vi i bc gây mê bng
các thuc gây mê có halogen vì có th gây rung tht.
 Formoterol gây gim kali máu mnh nên cn giám sát n  kali
huyt trong khi s dng.
1.1.9. c:
 Các thu và
chng trm cm ba vòng có th làm kéo dài kho

lon nhp tht. Dùng thêm thuc giao cm có th ng trên
tim mch.
 u tr kt hp vi các thuc là dn cht xanthin, steroid hoc mt
s thuc li tiu có th  kali huyt.
 Các thui kháng th th ngay c  dng thuc nh mt) có th
làm gim hoc mt tác dng c khi có lí
do bt buc.
1.1.10. Bo qun:
 N sch s, tránh nóng m.
 S dng ngay sau khi ly nang ra khi v.
1.2. Phƣơng pháp tổng hợp hoá học formoterol:
1.2.1. Tng hp formoterol t 2-(4-(benzyloxy)-3-nitrophenyl)oxiran (1) và
N-benzyl-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amin (2) theo C. Kaiser :
8


Sơ đồ 1.1. Tng hp formoterol theo C. Kaiser.
Mô t 
u tiên hp cht oxiran 1 và amin 2 c cho phn ng trc tip vi
nhau mà không cn s có mt cng , 
khong nhi t 80
o
- 120
o
C trong 69 gito thành hp cht 3. Hiu sut
phn ng này t 95,24%. Ting thi kh hoá và formyl hoá
hp cht 3 vi H
2
xúc tác Ni - Raney trong acid formic thu c cht 4, hiu
sut phn t 38,3% thc hic lp bng

hai phn ng: c tiên kh nhóm nitro bng hydro xúc tác PtO
2
/MeOH sau
ng acid formic . Cht 4c kh nhóm benzyl bo v amin
to thành formoterol  dng hn hp racemic, hiu sut phn ng là 82%.
9

 tách riêng hai d ng phân có hot tính là (R,R) và (S,S), C.
Kaiser tin hành tách bo mui vkt
tinh chn lc hp cht 4 c khi kh nhóm bo v amin:


Sơ đồ 1.2. Kt tinh chn lc trong tng hp formoterol
Sau khi kt tinh chn lc, t l dng cht không có hot tính còn li là
.
Nhn xét:
  xun, d thc hin, sn
phm  dng có hot tính chim t l cao, hiu sut chung c quá trình
t 29,8% nên có th áp dng vào quy mô công nghip.
10

 Tuy nhiên quy trình này còn mt s nguyên liu cho
phn ng là không có sn, ph tng hp hoá hc, các quá trình
chit tách và sc kí ct làm gim hiu sut phn ng m.
1.2.2. Tng hp formoterol t 1-(4-(benzyloxy)-3-nitrophenyl)-2-bromoethan-
1-on (1’) và N-benzyl-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amin(2) theo
Yamanouchi:


Sơ đồ 1.3. Tng hp formoterol theo Yamanouchi.

Mô t 
11

So vi quy trình ca Yamanouchi khác mt
nguyên li     t1’ 1-(4-(benzyloxy)-3-nitrophenyl)-2-
bromoethan-1-on. Cht 2’ sau khi t lí vi NaBH
4

kh nhóm ceton thành nhóm -c cht 4’. Cht này tip tc
c kh bng Fe/HCl vi m n nhóm nitro thành nhóm amin
 và formyl hoá vi tác nhân anhydrid acetic formic c cht 4. Cui
cùng s dng khí hidro xúc tác Pd/ tháo nhóm benzyl bo v c
formoterol  dng racemic hoá.
Ging s c hin kt tinh
chn lc cht 4 1.3 nhóm bo v  ng
phân có hot tính là (R,R), (S,S) ra khi hn hng phân racemic. Acid
fumaric vc s dng trong quá trình này.
Nhn xét:
 m chung v
xut, tuy nhiên có phn phc tp, các phn ng khó thc hin và cho hiu
sut th
 Nguyên lin có và ph tng hp
hoá hc.
1.2.3. ng hp chn lc (R,R) formoterol theo R. Hett:

Sơ đồ 1.4. Tng hp R,R - Fomoterol theo R. Hett
12

Mô t 
Hai nguyên liu 1’’ và 2 sau khi tng hp chn lc  dng phân

c cho phn ng vng THF/MeOH có
mt xúc tác K
2
CO
3
. Hp cht 3’’ c t bng khí H
2
xúc tác
c R,R - formoterol.
Nhn xét:
 m ca plà quy trình n t phn ng
to thành hp cht 3’’. Sn phm to ra ch có dng R,R mà không b ln
ng phân racemic khác.
 n chun b nguyên liu khá phc tp do phi chú ý
gi cu hình R trong sut quá trình tng hp. Các chu không thc
s d tìm và có sn.
 Kt lun:
Các quy trình trên u có chung mt cht trung gian sau:

Viu ch ra cht 2 là cn thit trong hu hng tng
hp formoterol. Chúng tôi nhn thy có th tng hp cht 2 t (R)-1-(4-
methoxyphenyl)propan-2-amin (MPA) ch vi mt phn ng. Cht này không
ch có ng trong tng hp formoterol mà còn vi nhiu quy
trình tng hc khác (VD: Tng hp tamsulosin). chúng tôi
quynh nghiên cu mt chui các phn ng nhm tng hp cht (R)-1-(4-
methoxyphenyl)propan-2-amin(MPA) t nguyên liu L-tyrosin.

13

Chúng tôi chn nguyên liu L-tyrosin vì nód kim, các phn ng

thc hin d dàng, hiu sut cao nên có th áp dng vào sn xut quy mô công
nghi       mi tng hp mt cách
chn lc formoterol  ng phân dng (R,R) thì vic s dng L-tyrosin tr
nên r
Trong ph tài này, chúng tôi tin hành các phn ng mang tính
 tng hp cht (MPAng thi kh u kin ti
t s phn ng quan trng.
14

CHƢƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ
PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyênliệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu
 tài s dng mt s nguyên liu, hóa cht, dung môi và thit b ca
phòng thí nghim Tng hc, B môn Công nghic.

Bảng 2.1.Nguyên liu và hóa cht nghiên cu
STT
Tên nguyên liệu và hóa chất
Nguồn gốc
1
L-tyrosin
Vit Nam
2
Acid hydrochloric
Trung Quc
3
Aceton
Trung Quc
4
Anhydrid acetic

Trung Quc
5
Dimethyl sulfat
Merck
6
Dicloromethan
Trung Quc
7
Ethanol
Trung Quc
8
Ethylacetat
Trung Quc
9
Giy ch th v
Trung Quc
10
Kali carbonat
Trung Quc
11
Natri carbonat
Trung Quc
12
Natri hydroxyd
Trung Quc
13
Ninhydrin
Trung Quc
14
Natri tetrahydridoborat

Merck
15
p-toluensulfonyl clorid
Merck
16
Tetrahydrofuran
Trung Quc
17
Thionyl clorid
B
15


Bảng 2.2.Các thit b, máy móc nghiên cu
STT
Tên thiết bị, máy móc
Nguồn gốc
1.
Bp khuy t gia nhit
Trung Quc
2.
Cân k thut Sartorius BP2001S
c
3.
Cân phân tích Mettler Toledo AB204S
Thy S
4.
Máy ct quay Buchi Rotavarpor R-210
Thy S
5.

 nóng chy EZ- Melt
M
6.

c
7.
 cng t ht nhân proton
1
H-NMR
Bruker AV- 500MHz
M
8.
 hng ngoi Perkin Elmer
M
9.
M-MSD-Trap-SL

10.
Máy khuy t gia nhit IKA
c
11.
T sy Memmert
c
Bảng 2.3.



u
STT
Tên du

̣
ng cu
̣

Nguồn gốc
1.
Bn mng Silicagel GF
254
70- 230 mesh
c
2.
Bình cu 2 c loi 250, 500ml.
c
3.
Bình ci 50ml, 250ml, 500ml
c
4.
Bình phun sc ký
Trung Quc
5.
Cc có m 100ml, 250ml, 500ml
Trung Quc
6.
y tinh, pipet paster
Trung Quc
7.
Nhit k thy ngân
Trung Quc
8.
Phu lc Buchner

Trung Quc
9.
Pipet chính xác 1ml, 5ml, 10ml
Trung Quc
16

2.2. Nội dung nghiên cứu






hc: Chúng tôi tin hành các phn ng hóa h ng
ti tng hc MPA - cht trung gian quan trng cn thit trong quy trình
tng hp formoterol t L- tng h

Sơ đồ 2.1. Tng hp các cht trung gian t L-u
ch formoterol.