Tổng quan về thành phần hóa học và tác dụng sinh học của một số dược liệu có tác dụng điều trị gout

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


ĐINH VĂN HÙNG

TỔNG QUAN VỀ THÀNH PHẦN
HÓA HỌC VÀ TÁC DỤNG SINH
HỌC CỦA MỘT SỐ DƯỢC LIỆU
CÓ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ GOUT

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ



HÀ NỘI 2014
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


ĐINH VĂN HÙNG

TỔNG QUAN VỀ THÀNH PHẦN
HÓA HỌC VÀ TÁC DỤNG SINH
HỌC CỦA MỘT SỐ DƯỢC LIỆU
CÓ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ GOUT

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
PGS. TS Nguyễn Thái An
Nơi thực hiện

Bộ môn Dược liệu



HÀ NỘI 2014

LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình thực hiện đề tài em đã nhận được nhiều sự quan tâm, giúp đỡ và
hướng dẫn tận tình từ thầy cô, gia đình và bạn bè.
Trước hết em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cô giáo mà em vô cùng kính trọng
PGS.TS.Nguyễn Thái An, giảng viên Bộ môn Dược liệu – trường Đại học Dược Hà Nội đã
trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ em nhiệt tình, chu đáo, động viên và khích lệ em trong suốt quá
trình thực hiện nghiên cứu và tạo điều kiện thuận lợi để em có thể hoàn thiện được đề tài này.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên
trong bộ môn Dược liệu nói riêng và tất cả các thầy cô trong trường nói chung đã tận tình
dạy dỗ, trang bị kiến thức cho em trong suốt quãng thời gian 5 năm học tập đầy ý nghĩa.
Đồng thời, em muốn gửi lời cảm ơn tới những người thân yêu trong gia đình, bạn vè,
những người thường xuyên động viên và tạo điều kiện cho em thời gian qua. Em xin chân
thành cảm ơn các quý vị đại biểu và các bạn đã đến tham dự buổi bảo vệ.
Trong phạm vi hạn chế của khóa luận, những kết quả thu được không thể phản ánh
hết tất cả những thông tin thực tế và cũng khó tránh khỏi những thiếu sót, em rất mong nhận
được sự góp ý của thầy cô giáo và bạn bè.
Hà Nội, tháng 5 năm 2014
Sinh viên



Đinh Văn Hùng

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3
1.1. Đối tượng nghiên cứu 3
1.2. Phương pháp nghiên cứu 3
Chương 2. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH GOUT VÀ ĐIỀU TRỊ 5
2.1. Định nghĩa bệnh gout 5
2.2. Dịch tễ học 5
2.3. Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh và phân loại gout 6
2.3.1. Tăng AU máu 6
2.3.2. Cơ chế bệnh sinh của Gout 6
2.3.3. Phân loại Gout 7
2.4. Điều trị 8
2.4.1. Nguyên tắc 8
2.4.2. Điều trị cơn Gout cấp hoặc đợt cấp của Gout mạn 8
2.4.3. Phòng cơn Gout cấp tái phát 9
2.4.4. Điều trị Gout ở giai đoạn mạn tính 9
2.5. Vai trò của dược liệu trong phòng và điều trị gout 11
2.5.1. Phương pháp điều trị gout theo y học cổ truyền 11
2.5.2. Vị trí, vai trò của các dược liệu trong điều trị gout 12
Chương 3. TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM XANTHIN OXIDASE, HẠ NỒNG ĐỘ
ACID URIC MÁU CỦA MỘT SỐ FLAVONOID 20
3.1. Vị trí, vai trò của enzym XO và các chất ức chế enzym XO 20
3.1.1. Enzym XO 20
3.1.2. Các chất ức chế enzym XO 20
3.1.3. Vị trí, vai trò của các chất ức chế enzym XO 21
3.2. Tác dụng ức chế enzym XO, hạ nồng độ AU máu của một số flavonoid 21
Chương 4. TỔNG QUAN VỀ MỘT SỐ DƯỢC LIỆU CÓ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ
GOUT
A. ACTISÔ 27
1. Tên khoa học. 27

2. Phân bố 27
3. Bộ phận dùng 27
4. Thành phần hóa học 27
4.1. Lá 27
4.2. Thân 28
4.3. Ngọn có hoa 29
4.4. Cụm hoa 29
5. Sử dụng trong dân gian và y học cổ truyền 30
6. Tác dụng dược lý 30
6.1. Các tác dụng có ý nghĩa trong điều trị gout 31
6.2. Các tác dụng khác 31
7. Bàn luận 33
B. CÚC HOA TRẮNG 36
1. Tên khoa học 36
2. Phân bố 36
3. Bộ phận dùng 36
4. Thành phần hóa học 36
4.1. Tinh dầu 36
4.2. Các thành phần khác 36
5. Sử dụng trong dân gian và y học cổ truyền 38
6. Tác dụng dược lý 38
6.1. Các tác dụng có ý nghĩa trong điều trị gout 38
6.2. Các tác dụng khác 44
7. Bàn luận 44
C. NGẢI CỨU 47
1. Tên khoa học 47
2. Phân bố 47
3. Bộ phận dùng 47
4. Thành phần hóa học 47
4.1. Tinh dầu 47

4.2. Các thành phần ngoài tinh dầu 48
5. Sử dụng trong dân gian và y học cổ truyền 49
6. Tác dụng dược lý 50
6.1. Các tác dụng có ý nghĩa trong điều trị gout 50
6.2. Các tác dụng khác 53
7. Bàn luận 54
D. ANH ĐÀO NGỌT 57
1. Tên khoa học. 57
2. Phân bố 57
3. Bộ phận dùng 57
4. Thành phần hóa học 57
4.1. Đường 57
4.2. Các acid hữu cơ 57
4.3. Các hợp chất phenolic 57
4.4. Các thành phần khác 59
5. Sử dụng trong dân gian và y học cổ truyền 59
6. Tác dụng dược lý 59
6.1. Các tác dụng có ý nghĩa trong điều trị gout 59
6.2. Các tác dụng khác 62
7. Bàn luận 62
E. CÂY CÀ PHÊ 65
1. Tên khoa học 65
2. Phân bố 65
3. Bộ phận dùng 65
4. Thành phần hóa học 65
4.1. Thân 65
4.2. Lá…………………………………………………………………………… 65
4.3. Hoa 65
4.4. Quả 65
4.5. Hạt 66

5. Sử dụng trong dân gian và y học cổ truyền 68
6. Tác dụng sinh học 68
6.1. Các tác dụng có ý nghĩa trong điều trị gout 68
6.2. Các tác dụng khác 70
7. Bàn luận 71
F. MÁN ĐỈA 74
1. Tên khoa học 74
2. Phân bố 74
3. Bộ phận dùng 74
4. Thành phần hóa học 74
5. Sử dụng trong dân gian và y học cổ truyền 76
6. Tác dụng dược lý 76
6.1. Các tác dụng có ý nghĩa trong điều trị gout 76
6.2. Các tác dụng khác 81
7. Bàn luận 82
G. TÔ MỘC 84
1. Tên khoa học. 84
2. Phân bố 84
3. Bộ phận dùng. 84
4. Thành phần hóa học 84
4.1. Gỗ 84
4.2. Lá 86
5. Sử dụng trong dân gian và y học cổ truyền 86
6. Tác dụng dược lý 86
6.1. Các tác dụng có ý nghĩa trong điều trị gout 86
6.2. Các tác dụng khác 90
7. Bàn luận 92
Chương 5. KẾT LUẬN 94
Chương 6. ĐỀ XUẤT 96

DANH MỤC CÁC TÊN VIẾT TẮT
A - F
 Ac-ME: dịch chiết Methanol từ cành và lá Mán đỉa.
 ACTH: hormon kích vỏ thượng thận (adrenocorticotropic hormon, hay
corticotropin)
 AEAC: khả năng chống oxy hóa tương đương Acid ascorbic (Ascorbic acid
equivalent antioxidant capability)
 ALT/ALAT: Alanin Aminotransferase
 AST/ASAT: Aspartate Aminotransferase
 AU: Acid uric
 BHT: Hydroxytoluen đã butylat hóa (Butylated hydroxytoluen)
 BMI: Chỉ số khối cơ thể (Body mass index)
 CAT: Catalase
 COX: Cyclooxygenase (I và II)
 CRP: Protein C phản ứng (Creactive protein)
 DPPH: 2,3-diphenyl-2-picrylhydrazyl hydrat.
 DSS: Dextran natri sulfat (Dextran sulfate sodium)
 ECS: Dịch chiết Ethanol 95% từ lõi gỗ tô mộc (Caesalpinia sappan L.)
 ED
50
: liều có tác dụng tối đa trên 50% đối tượng thử.
 eGFR: mức lọc cầu thận ước tính (estimated glomerular filtration rate)
 EO: tinh dầu từ dược liệu
 FRAP: khả năng khử ferrric của huyết tương. (Ferric reducing ability of plasma)

G – L
 GGT: γ-glutamyltransferase
 GSH: Glutathion
 HGRPT: Hypoxanthin-guanin phosphoribosyltransferase

 Hs-CRP: Protein C phản ứng độ nhạy cao (high-sensitivity C-reactive protein)
 IC50: Nồng độ ức chế 50% chất thử
 iNOS: enzym NO synthetase cảm ứng (Inducible NO synthetase)
 Ki: hằng số ức chế
 LD50: Liều gây chế 50% động vật thí nghiệm
 LPO: quá trình peroxy hóa lipid (Lipid peroxidation)
 LPS: Lipopolysaccharid
 LPx: quá trình peroxid hóa liposome.

M – S
 M/ME: dịch chiết Methanol từ dược liệu
 MDA: Malonyldialdehyd
 MIC: Nồng độ ức chế tối thiểu (đối với vi sinh vật) (Minimal inhibitory
concentration)
 MSU: Mono natri urat (Mono sodium urat)
 MW: dịch chiết Methanol : nước (1:1) từ dược liệu
 NO: oxid nitric.
 NSAIDs: các thuốc giảm đau, chống viêm có cấu trúc phi steroid (Nonsteroidal
anti-inflammatory drugs)
 NT: không được thử nghiệm (No test)
 NTCA: Acid N-nitroso-thiazolidin-4-carboxylic hay Nitrosothioprolin
 NTMCA: Acid N-nitroso-2-methylthiazolidin-4-carboxylic
 OGTT: thử nghiệm dung nạp glucose đường uống (oral gluocose tolerance test)
 PRPP: phosphoribosyl pyrophosphatase
 RSA/FRSA: Tác dụng dọn gốc tự do (Radical/Free radical scavenger ability)
 SOD: Superoxid dismutase.

T – Z
 TAA/TAC: khả năng chống oxy hóa toàn phần (Total antioxidant ability/capability)
 TCA: Thioprolin

 TEAC: khả năng chống oxy hóa tương đương Trolox (Trolox equivalent
antioxidant capability)
 TFC: lượng hợp chất flavonoid toàn phần (Total flavonoid content)
 TKTW: thần kinh trung ương
 TPA: 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetat
 TPC: lượng hợp chất phenolic toàn phần (Total phenolic content)
 W: dịch chiết nước từ dược liệu
 XO: Xanthin oxidase


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT

Tên b
ả
ng

Trang

1
B
ả
ng 3.1.

K
ế
t qu
ả

t

ổ
ng h
ợ
p m
ộ
t s
ố

nghiên c
ứ
u
in vivo

và
in vitro

v
ề

tác dụng ức chế enzym XO (thông qua giá trị IC
50
và hằng số K
i
)
cùng tác dụng hạ nồng độ AU máu của một số flavonoid
23
2

B
ả

ng 4.1.
Thành ph
ầ
n hóa h
ọ
c c
ủ
a lá Actisô

28

3

B
ả
ng 4.2
.

Thành ph
ầ
n hoá h
ọ
c trong tinh d
ầ
u hoa Actisô

29

4
B

ả
ng 4.3
.

Hi
ệ
u l
ự
c
ứ
c ch
ế

enzym XO
in vitro

c
ủ
a d
ị
ch chi
ế
t nư
ớ
c
(phần trên mặt đất) Actisô ở những nồng độ khác nhau
32
5
B
ả

ng 4.4.
Hi
ệ
u l
ự
c ch
ố
ng
loét d
ạ

dày do ethanol c
ủ
a Actisô và
Ranitidin
33
6

B
ả
ng 4.5.
Thành ph
ầ
n hóa h
ọ
c c
ủ
a hoa Cúc hoa tr
ắ
ng

36

7
B
ả
ng 4.6
.
Ho
ạ
t tính
ứ
c ch
ế

g
ố
c t
ự

do NO
in vitro

c
ủ
a m
ộ
t s
ố

h
ợ
p ch
ấ
t
phân lập từ Cúc hoa trắng
38
8
B
ả
ng 4.7
.
Tác d
ụ
ng
ứ
c ch
ế

ph
ả
n
ứ
ng viêm phù tai
in vivo

do TPA
trên tai chuột của một số hợp chất Triterpen trong Cúc hoa trắng
40
9

B
ả
ng 4.8
.
Hi
ệ
u l
ự
c h
ạ

n
ồ
ng đ
ộ

AU trong máu chu
ộ
t
ở

quy mô
in vivo

của Acacetin, Acid 4,5-O-dicaffeoylquinic methyl ester trong hoa
Cúc hoa trắng và Allopurinol
41
10
B
ả

ng 4.9
.

Tác d
ụ
ng
ứ
c ch
ế

enzym XO c
ủ
a các phân đo
ạ
n d
ị
ch chi
ế
t
và hoạt chất từ hoa Cúc hoa trắng
41
11

B
ả
ng 4.10.

Thành ph
ầ
n ho

ạ
t ch
ấ
t trong tinh d
ầ
u
Ng
ả
i c
ứ
u

47

12
B
ả
ng 4.11
.

M
ộ
t s
ố

flavonoid phân l
ậ
p t
ừ

ph
ầ
n trên m
ặ
t đ
ấ
t c
ủ
a cây
Ngải cứu
49
13
B
ả
ng 4.12.

N
ồ
ng đ
ộ

glutathion trong máu, ho
ạ
t đ
ộ
ng c
ủ
a enzym
superoxid dismutase và nồng độ acid ascorbic trong huyết tương
trung bình ở các cá thể chuột được cho sử dụng dịch chiết nước Ngải

cứu và Silymarin
52
14
B
ả
ng 4.13.

K
ế
t qu
ả

th
ử

nghi
ệ
m tác d
ụ
ng ch
ố
ng oxy hóa c
ủ
a tinh d
ầ
u
và dịch chiết methanol từ phần trên mặt đất của Ngải cứu
52
15
B

ả
ng 4.14
.

Tác d
ụ
ng
ứ
c ch
ế

enzym XO
in vitro

c
ủ
a các d
ị
ch chi
ế
t t
ừ

Ngải cứu (phân theo dung môi chiết và nồng độ dịch chiết)
53
16

B
ả
ng 4.15

.
Hi
ệ
u l
ự
c ch
ố
ng oxy hóa
in vitro

c
ủ
a qu
ả

Anh đào ng
ọ
t

60

17
B
ả
ng 4.16
.

Hi
ệ
u l

ự
c
ứ
c ch
ế

hai enzym COX
-
1 và COX
-
2 c
ủ
a các
anthocyanin từ quả Anh đào, so với hai NSAIDs phổ biến là
ibuprofen và naproxen
61
18

B
ả
ng 4.17
.
M
ộ
t s
ố

ch
ấ
t thơm trong thành ph

ầ
n h
ạ
t Cà phê chín

67

19
B
ảng 4.18
.

M
ột số hoạt chất phân lập đ
ư
ợc từ phần tr
ên m
ặt đất

cây
Mán đỉa
75
20
B
ảng 4.19
.
Tác d
ụng chống oxy hóa
in vitro

c
ủa cao chiết 5 phân
đoạn từ cành và lá Mán đỉa (thể hiện qua giá trị ED
50
)
77
21
B
ảng
4.20
.

Tác d
ụng chống oxy hóa của 4 hoạt chất phân lập đ
ư
ợc
trong phân đoạn Ethylacetat từ phần trên mặt đất Mán đỉa (thể hiện
qua giá trị ED
50
)
77
22

B
ả
ng 4.21
.

Các
ho

ạ
t ch
ấ
t trong thành ph
ầ
n g
ỗ

Tô m
ộ
c

84

23
B
ả
ng 4.22
.
Tác d
ụ
ng
ứ
c ch
ế

quá trình s
ả
n sinh NO
in vitro

c
ủ
a m
ộ
t
số hợp chất trong Tô mộc và Quercetin
87
24
B
ả
ng 4.23
.

Hi
ệ
u l
ự
c
ứ
c ch
ế

enzym XO
in vitro

(%) c
ủ
a các d
ị

ch chi
ế
t
từ gỗ Tô mộc
89
25
B
ả
ng 4.24
.
Tác d
ụ
ng
ứ
c ch
ế

enzym XO
in vitro

c
ủ
a m
ộ
t s
ố

ho
ạ
t ch

ấ
t
phân lập được từ Tô mộc (so với Allopurinol)
89
26
B
ả
ng 4.25
.

Tác d
ụ
ng c
ủ
a các d
ị
ch chi
ế
t lá Tô m
ộ
c trên m
ộ
t s
ố

ch
ủ
ng
vi khuẩn
90

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
STT

Tên hình
ả
nh

Trang

1

Hình 3.1
.

C
ấ
u trúc enzym XO

20

2
Hình 4.1.
Tác d
ụ
ng b
ả
o v
ệ

c
ủ
a Actisô trư
ớ
c nh
ữ
ng t
ổ
n thương l
ớ
p
màng nhầy dạ dày chuột do ethanol
32
3
Hình 4.2
.

So sánh tác d
ụ
ng
ứ
c ch
ế

enzym XO ph
ụ

thu
ộ
c li

ề
u c
ủ
a các
hợp chất (A) Acid caffeic (1), Luteolin (2), eriodictyol (3), Acid 1,5-
di-O-caffeoylquinic (4) trong Cúc hoa trắng và Allopurinol. (B)
Diosmetin (4) và Allopurinol
44
4
Hình 4.3
.

Tác d
ụ
ng lo
ạ
i b
ỏ

g
ố
c t
ự

do DPPH
in vitro

c
ủ
a d

ị
ch chi
ế
t
nước Ngải cứu trong dung dịch DPPH trong methanol
50
5
Hình 4.
4
.
Tác d
ụ
ng
ứ
c ch
ế

g
ố
c t
ự

do NO
in vitro

c
ủ
a d
ị
ch chi

ế
t nư
ớ
c
Ngải cứu so với Rutin
51
6

Hình 4.5
.

Kh
ả

năng kh
ử

in vitro

c
ủ
a d
ị
ch chi
ế
t Ng
ả
i c
ứ
u và Rutin

51

7
Hình 4.6.

M
ố
i tương quan t
ỉ

l
ệ

thu
ậ
n gi
ữ
a t
ổ
ng lư
ợ
ng h
ợ
p ch
ấ
t
phenolic toàn phần (TPC) và khả năng chống oxy hóa toàn phần
(TAA) in vitro của dịch chiết 70% ethanol từ Anh đào
60

8

Hình 4.7
.

C
ấu trúc hóa học TCA

74

9
Hình 4.8.
Tác d
ụng ức chế các đáp ứng vi
êm qua

trung gian AP
-
1
của Mán đỉa
78
10
Hình 4.9
.
Cơ ch
ế

tác d
ụ
ng ch

ố
ng viêm qua trung gian AP
-
1 c
ủ
a Mán
đỉa
79
11
Hình 4.10
.

Tác d
ụ
ng
ứ
c ch
ế

ph
ụ

thu
ộ
c li
ề
u c
ủ
a Mán đ
ỉ

a trên quá
trình sản sinh các chất trung gian của phản ứng viêm (NO, PGE
2
)
80
12
Hình 4.11
.

Tác d
ụ
ng
ứ
c ch
ế

đáp
ứ
ng viêm qua trung gian NF
-
κB c
ủ
a
Mán đỉa
80
15
Hình 4.12
.

Tác d

ụ
ng lo
ạ
i tr
ừ

H
2
O
2

in vitro

ph
ụ

thu
ộ
c li
ề
u c
ủ
a

E
CS
(A), Brazilein (B), Protosappanin A (C) và Protosappanin B (D)
88

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Acid uric là sản phẩm của quá trình chuyển hóa các protein có nhân purin trong
cơ thể. Acid uric có vai trò quan trọng trong các cơ chế duy trì huyết áp, chống oxy
hóa, điều hòa miễn dịch trong cơ thể [150]. Tuy nhiên, tăng acid uric máu, đặc biệt là
tình trạng tăng acid uric máu mạn tính, lại là nguyên nhân của nhiều vấn đề về sức
khỏe như gout, tăng huyết áp, bệnh tim mạch, bệnh thận, bệnh đái tháo đường typ II
[162]. Trong đó, gout là dạng bệnh viêm khớp thường gặp nhất; không những thế, theo
nhiều nghiên cứu gần đây, gout và các bệnh liên quan tới tăng acid uric máu đang ngày
càng trở nên phổ biến, ở cả các nước phát triển và các nước đang phát triển. Theo một
nghiên cứu năm 2000, tỷ lệ mắc gout ở Việt Nam là khoảng 0,14% dân số, và đang có
xu hướng ngày một tăng cao [7].
Hiện nay, điều trị gout đã có phác đồ và liệu trình rõ ràng, với 2 nhóm thuốc
chính là các thuốc giảm đau, chống viêm và các thuốc giúp hạ nồng độ acid uric máu.
Trong đó, hạ acid uric máu là mục tiêu hàng đầu; các thuốc giảm đau, chống viêm có
vai trò điều trị triệu chứng trong những đợt cấp [7], [8]. Tuy nhiên, hiệu quả điều trị
thay đổi khá nhiều trên các nhóm bệnh nhân khác nhau; đồng thời, các tác dụng không
mong muốn cũng gây ảnh hưởng lớn đến việc duy trì liệu trình [71]. Các thuốc giảm
đau, chống viêm không steroid (NSAIDs) là nguyên nhân phổ biến của những rối loạn
trên đường tiêu hóa (loét dạ dày-tá tràng…); các thuốc gây tăng thải acid uric như
probenecid, sulfinpyrazon lại tỏ ra kém hiệu quả trên những bệnh nhân suy giảm chức
năng thận, thậm chí trong nhiều trường hợp còn gây sỏi thận urat. Nhóm thuốc làm
giảm tổng hợp acid uric như allopurinol, febuxostat được sử dụng phổ biến nhất trên
lâm sàng với hiệu quả tương đối tốt, nhưng cũng có không ít tác dụng không mong
muốn. Allopurinol độc với gan, gây tổn thương thận, ban da, kích ứng đường tiêu hóa,
các phản ứng quá mẫn tuy hiếm gặp nhưng nặng nề và có thể gây tử vong. Febuxostat
gây rối loạn chức năng gan, đau đầu, buồn nôn, chóng mặt…[7], [8], [71]. Vì vậy, việc
tìm kiếm các dược liệu bổ sung vào phác đồ điều trị gout và các bệnh liên quan tới tăng
acid uric máu nhằm khắc phục những nhược điểm gặp phải với các thuốc tân dược
đang trở thành mối quan tâm trong phát triển thuốc mới.
Với khí hậu nhiệt đới gió mùa và địa hình đa dạng, tiềm năng về dược liệu của

Việt Nam là rất lớn. Các nhà khoa học Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về tác dụng
2
điều trị gout của một số dược liệu và bước đầu đạt được những thành công nhất định
[142], [143]. Tuy nhiên, các nghiên cứu này chủ yếu tập trung đánh giá tác dụng phòng
và điều trị gout về một khía cạnh cụ thể (điển hình nhất là ức chế enzym xanthin
oxidase), đồng thời chủ yếu tập trung tại 2 trung tâm nghiên cứu lớn là Hà Nội và thành
phố Hồ Chí Minh. Việc tổng hợp thông tin về các đặc tính có thể ứng dụng trong điều
trị gout của các dược liệu (thành phần hóa học, tác dụng giảm đau, chống viêm, chống
oxi hóa, ức chế enzym xanthin oxidase) là cần thiết. Vì vậy, đề tài “Tổng quan về
thành phần hóa học và tác dụng sinh học của một số dược liệu có tác dụng điều trị
gout” được thực hiện trên 7 dược liệu (Actisô, Cúc hoa trắng, Ngải cứu, Anh đào ngọt,
Cà phê, Mán đỉa, Tô mộc) với các mục tiêu cụ thể sau:
1. Tổng hợp thông tin về tác dụng ức chế enzym xanthin oxidase và hạ nồng độ
AU máu của một số nhóm hợp chất flavonoid thường gặp.
2. Tổng hợp thông tin về thành phần hóa học của các dược liệu.
3. Tổng hợp thông tin về các tác dụng sinh học, đặc biệt là các tác dụng có thể ứng
dụng trong điều trị gout (giảm đau, chống viêm, chống oxi hóa, ức chế enzym
xanthin oxidase, hạ nồng độ acid uric máu) của các dược liệu.



3
Chương 1
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1.1. Đối tượng nghiên cứu
a) 7 dược liệu đã có kinh nghiệm sử dụng trong y học cổ truyền để chữa gout
(thống phong) và một số bệnh về xương khớp có liên quan (thấp khớp, viêm đau nhức
xương khớp…), đồng thời được nghiên cứu về những tác dụng dược lý có thể được áp
dụng trong điều trị gout (chống oxi hóa, chống viêm, giảm đau, ức chế enzym xanthin
oxidase, tăng thải acid uric qua đường niệu, hạ nồng độ acid uric máu, giảm nguy cơ

khởi phát/tái phát cơn gout cấp) gồm:
A.

Actisô

B. Cúc hoa trắng
C. Ngải cứu
D. Anh đào ngọt
E. Cà phê
F. Mán đỉa
G. Tô mộc
b) Các flavonoid được chứng minh có tác dụng ức chế enzym xanthin oxidase, hạ
nồng độ acid uric máu trong một số mô hình nghiên cứu in vivo và in vitro.
1.2. Phương pháp nghiên cứu
1.2.1. Thu thập tài liệu
Các tài liệu có nguồn gốc trong và ngoài nước liên quan đến bệnh gout, các
dược liệu và hoạt chất từ dược liệu có tác dụng phòng, điều trị gout và một số tình
trạng bệnh lý có liên quan.
- Tra cứu nguồn tài liệu qua Internet, thư viện tại trường Đại học Dược Hà Nội,
thư viện Quốc gia.
- Tham khảo các nguồn tài liệu nghiên cứu trên: Sciencedirect, Springerlink,
American Chemistry Society, ISIknowledge, Pubmed; các tạp chí về Y, Dược học và
thực phẩm.
1.2.2. Thống kê dữ liệu
- 7 dược liệu có tác dụng điều trị gout và một số tình trạng bệnh xương khớp có
liên quan theo kinh nghiệm dân gian và y học hiện đại.
- Các flavonoid được chứng minh có tác dụng ức chế enzym xanthin oxidase, hạ
nồng độ acid uric máu trong một số mô hình nghiên cứu in vivo và in vitro.

4

1.2.3. Chọn lọc – phân tích – tổng hợp dữ liệu
- Về cơ chế bệnh sinh, triệu chứng học bệnh gout và các thuốc điều trị.
- Vai trò của các dược liệu trong điều trị gout.
- Tác dụng ức chế enzym xanthin oxidase in vitro và in vivo, hạ nồng độ acid uric
máu in vivo của các flavonoid.
- Thành phần hóa học, kinh nghiệm sử dụng trong dân gian và nghiên cứu hiện
đại về tác dụng dược lý của 7 dược liệu nói trên.
1.2.4. Bàn luận, từ đó đưa ra kết luận và đề xuất







5
Chương 2
ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH GOUT VÀ ĐIỀU TRỊ
2.1. Định nghĩa bệnh gout
Gout là bệnh lý rối loạn chuyển hóa các protein nhân purin dẫn đến sự lắng
đọng các tinh thể urat do tăng acid uric (AU) kéo dài. Các rối loạn xảy ra riêng lẻ hay
phối hợp, bao gồm:
(1) Tăng AU máu.
(2) Cơn viêm khớp, đơn khớp điển hình, cấp tính
(3) Lắng đọng đơn tinh thể mono natri urat (MSU) trong các tổ chức: bên trong
hoặc xung quanh các khớp, sụn xương, gân, tổ chức dưới da, khoảng kẽ hoặc
nhu mô thận…
(4) Sỏi tiết niệu.
Đặc trưng của bệnh là những đợt viêm cấp, tái phát gây đau dữ dội; lâu dài bệnh
sẽ chuyển dần thành mạn tính [2], [8], [7], [19], [161].

2.2. Dịch tễ học
Tỷ lệ mắc gout trung bình trên thế giới vào khoảng 0,2%. Tuy nhiên, ở các nước
phát triển, tỷ lệ này cao hơn nhiều, ở mức 1-2%. Tại Mỹ, nếu tính riêng trên dân số
trưởng thành, tỷ lệ mắc gout lên tới 3,9% (khoảng 8,3 triệu người) [31], [216]. 95%
bệnh nhân gout là nam giới ở độ tuổi trung niên (30-40 tuổi). Nữ giới thường gặp ở độ
tuổi 60-70 [7], [8].
Những năm gần đây, nhờ những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị mà bệnh đã
được phát hiện ở giai đoạn sớm hơn, điều trị có hiệu quả hơn. Tuy nhiên, đây đang và
vẫn sẽ là một gánh nặng bệnh tật có xu hướng ngày một lớn tại Việt Nam cũng như
trên thế giới. Có nhiều yếu tố tác động tạo nên xu hướng này, trong đó đáng chú ý là
tình trạng gia tăng chỉ số khối cơ thể (BMI) [161] song hành với các bệnh rối loạn mạn
tính, đặc biệt là những hội chứng chuyển hóa [89]. Tuổi thọ con người ngày càng được
nâng cao, trong khi nguy cơ mắc gout tăng đều theo từng 10 năm tuổi thọ cũng là một
nguyên nhân khiến số lượng bệnh nhân gout gia tăng nhanh chóng [216]. Ngoài ra, tỷ
lệ bệnh nhân nữ cũng đang gia tăng một cách đáng lo ngại. Đây là nhóm đối tượng vốn
có nguy cơ mắc bệnh thấp hơn (so với nam giới), nhưng nguy cơ này tăng mạnh ở thời
kỳ hậu mãn kinh [115], [31].
6
2.3. Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh và phân loại gout
2.3.1. Tăng AU máu
Tình trạng tăng AU máu được xác định khi nồng độ AU trong máu vượt quá
giới hạn độ hòa tan tối đa của urat trong dung dịch có cùng nồng độ natri như huyết
tương [8].
Hai yếu tố có ảnh hưởng lớn nhất đến nồng độ AU máu là quá trình sản sinh AU
[71] và quá trình đào thải AU [190]. Ngoài ra có thể kể đến các yếu tố khác như chiều
cao, trọng lượng cơ thể, huyết áp… Sự thay đổi mức nồng độ AU máu ở phụ nữ sau
mãn kinh cho thấy các hormon giới tính cũng đóng một vai trò nhất định trong điều hòa
nồng độ AU máu [101].
Tình trạng tăng AU máu là yếu tố nguy cơ đóng vai trò cốt yếu nhất trong phát
sinh gout và là hậu quả của việc tăng sản sinh AU (chiếm đến 90% nguyên nhân), hoặc

giảm đào thải AU, hoặc kết hợp của cả 2 cơ chế này [79].
2.3.2. Cơ chế bệnh sinh của Gout
Cơ chế bệnh sinh chính của Gout chính là sự tích lũy AU ở mô. AU là một acid
yếu, pKa = 5,75. Trong khoảng kẽ gian bào có pH sinh lý 7,4, nồng độ ion Na
+
lớn nên
khoảng 98% AU tồn tại ở dạng muối MSU [79]. MSU ít tan trong huyết tương (độ tan
khoảng 380µg/mLol/L), nên khi nồng độ vượt quá ngưỡng giới hạn sẽ dẫn đến sự kết
tinh và tích tụ của tinh thể MSU tại các mô, tạo nên các microtophi [8].
- Các microtophi tại sụn khớp bị vỡ sẽ làm khởi phát cơn Gout cấp
- Các microtophi lắng đọng tại cạnh khớp, trong màng hoạt dịch, trong mô sụn
và mô xương sẽ dẫn đến bệnh xương khớp mạn tính do Gout.
- Các microtophi lắng đọng tại tổ chức kẽ của thận gây viêm thận kẽ (bệnh thận
do Gout)
- Nồng độ AU trong nước tiểu tăng, cùng tình trạng acid hóa nước tiểu dẫn đến
sỏi tiết niệu trong bệnh Gout.
● Các yếu tố gây khởi phát bệnh
a) Chế độ sinh hoạt: chế độ ăn giàu các chất đạm, chất béo; uống nhiều đồ uống
có cồn (rượu, bia); ít vận động.
Purin trong thực phẩm là nguồn cung cấp 1/3 lượng AU hàng ngày của cơ thể.
Chế độ ăn giàu purin (các loại thịt đỏ, hải sản, nội tạng động vật, thậm chí là một số
7
loại trái cây, đặc biệt là trái cây khô như mận khô…) là một trong những nguyên nhân
hàng đầu gây khởi phát cơn gout cấp [49].
Các thức uống có cồn (rượu, bia…) vừa thúc đẩy quá trình sản xuất AU tại gan,
vừa gây ra tình trạng acid lactic hóa làm giảm thải trừ AU qua thận. Hậu quả là nồng
độ AU trong máu tăng cao [8].
Ngoài ra, theo rất nhiều nghiên cứu gần đây, các loại thực phẩm và đồ uống
chứa fructose cũng là một yếu tố có liên quan mật thiết đến cơ chế bệnh sinh của gout.
Fructose có khả năng đưa AU trong máu rò rỉ vào các khớp, đồng thời hạn chế khả

năng lọc AU trong máu của thận [52].
b) Một số tình trạng bệnh lý: Các bệnh nhân gout thường xuyên có bệnh mắc
kèm như cao huyết áp (39%), tiểu đường (20%), và bệnh tim mạch (39%) [42, 162].
Cao huyết áp là nguyên nhân trực tiếp làm suy giảm khả năng thải trừ AU của thận
[128]. Đặc biệt, tình trạng insulin máu cao và hội chứng đề kháng insulin xảy ra cực kỳ
phổ biến trên bệnh nhân gout, chiếm lần lượt 95% và 76% [42, 62, 128, 188].
c) Sử dụng một số thuốc: Aspirin, thuốc lợi tiểu (thiazid, furosemid),
ethambutol, thuốc gây hủy tế bào… là những nhóm thuốc có thể gây khởi phát bệnh
[7], [8].
- Aspirin liều thấp làm giảm thải trừ AU qua thận, trong khi liều cao lại có tác
dụng ngược lại.
- Các thuốc lợi tiểu Thiazid gây trở ngại đến quá trình thải trừ AU của thận, do
đó làm tăng nồng độ AU máu.
2.3.3. Phân loại Gout
2.3.3.1. Gout nguyên phát
Đa số các trường hợp là Gout nguyên phát, với nguyên nhân còn chưa được xác
định rõ, nhưng thường có tính chất gia đình, khởi phát thường do ăn quá nhiều thức ăn
chứa nhân purin và/hoặc uống quá nhiều rượu.
Đối tượng đa phần là nam giới trung niên và nữ giới tuổi sau mãn kinh. Nữ giới
trước độ tuổi mãn kinh hiếm khi mắc gout [7].
2.3.3.2. Gout thứ phát
Là hậu quả của tăng AU do tiêu tế bào quá mức (bệnh bạch cầu thể tủy mạn
tính, thiếu máu huyết tán, bệnh vảy nến diện rộng…) hoặc do suy thận [7].
8
2.3.3.3. Gout do các bất thường về enzym
Là bệnh di truyền do thiếu hụt hoàn toàn hoặc một phần enzym HGPRT, hoặc
tăng hoạt tính của enzym PRPP [7].
2.4. Điều trị
2.4.1. Nguyên tắc
- Chống viêm khớp khi có cơn Gout cấp (hoặc đợt cấp của Gout mạn tính): sử

dụng các thuốc chống viêm [8].
- Phòng cơn Gout cấp tái phát. Nếu bệnh ở giai đoạn đầu không để chuyển thành
mạn tính [8].
- Nếu ở giai đoạn mạn tính, cần phòng ngừa và điều trị các tổn thương ở giai
đoạn này (hạt tophi, tổn thương khớp và bệnh thận do Gout) bằng các biện pháp: [8]
● Điều chỉnh chế độ ăn uống hợp lý.
● Sử dụng thuốc giúp hạ AU máu (nếu cần). Phổ biến nhất là các thuốc ức chế enzym
XO làm giảm sản xuất AU [20]. Ít được áp dụng hơn là nhóm thuốc uricosuric giúp
tăng thải AU qua thận [21], [22].
● Kiềm hóa nước tiểu nhằm tránh tạo sỏi thận.
2.4.2. Điều trị cơn Gout cấp hoặc đợt cấp của Gout mạn
Sử dụng các thuốc giảm đau, chống viêm, gồm Colchicin, NSAIDs, các
Corticosteroid và hormon ACTH.
● Colchicin: là chế phẩm từ cây Tỏi độc (Colchicum autumnale). Colchicin giúp giảm
viêm, đau nhanh trong vòng 24h. Các tác dụng phụ của Colchicin liên quan tới đặc tính
chống giáng phân trong các mô đang tǎng sinh như da, tóc và tủy xương [2].
Thuốc có thể gây buồn nôn hoặc nôn, ỉa chảy và viêm xuất huyết dạ dày-ruột khi sử
dụng trong thời gian ngắn; hoặc gây mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản và rụng tóc
khi điều trị dài ngày [2], [8].
● Các thuốc chống viêm không steroids (NSAIDs)
Hiện nay, NSAIDs (không thuộc nhóm salicylat được sử dụng phổ biến nhất
trong liều trình điều trị gout là Indomethacin, Phenylbutazon và Sulindac; một số
NSAIDs khác cũng được áp dụng có hiệu quả là Diclofenac, Ketoprofen, Fenoprofen,
Ibuprofen, Piroxicam, Tolmetin, Naproxen, Acid meclofenamic và Flurbiprofen [8].
9
Tác dụng: Indomethacin và Phenylbutazon đạt hiệu quả giảm viêm cấp do gout
tương đương với Colchicin, và thường được chỉ định khi bệnh nhân không dung nạp
với Colchicin. Phenylbutazon còn giúp tăng bài tiết AU qua nước tiểu [8].
Tác dụng phụ: [7], [8]
- Liệu trình ngắn ngày: Nếu được dùng đúng cách, NSAIDs tương đối ít độc.

- Liệu trình kéo dài: Tác dụng phụ của NSAIDs tương tự nhau, gồm một số rối
loạn trên đường tiêu hóa như buồn nôn, chán ǎn, đau bụng và loét dạ dày-tá tràng; tác
động trên hệ thần kinh trung ương (đau vùng trán dữ dội, chóng mặt, mất thǎng bằng,
kém minh mẫn, lú lẫn); viêm gan, viêm thận, thiếu máu bất sản, giảm bạch cầu, mất
bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu khi điều trị Phenylbutazon kéo dài. [2], [8, 161].
● Corticosteroid và ACTH
Nhóm thuốc này có tác dụng chống viêm rất mạnh. Tuy nhiên, do gây ra nhiều
tác dụng phụ với tỷ lệ lớn, nhóm thuốc này chỉ được sử dụng trong điều trị cơn gout
cấp kháng thuốc (nhiều trường hợp bệnh nhân chống chỉ định với Corticoid toàn thân),
đồng thời rất hạn chế trong liệu trình kéo dài [7], [8, 161].
Tác dụng phụ: đa dạng, có thể ở mức độ nghiêm trọng và xuất hiện ở hầu hết
bệnh nhân sau liệu trình kéo dài với liều trên mức sinh lý. Những tác dụng phụ này bao
gồm: loãng xương, viêm tụy, đái tháo đường do steroid, đục thủy tinh thể, tǎng nhãn
áp, rối loạn tâm thần, nhiễm nấm Candida miệng và các bệnh nhiễm trùng cơ hội khác,
suy giảm miễn dịch, tǎng cân và teo da [7], [8, 161].
2.4.3. Phòng cơn Gout cấp tái phát
Cần đặc biệt chú ý đến chế độ ăn uống và sinh hoạt, với 3 chú ý quan trọng là
tránh thức ăn giàu purin – uống nhiều nước – giữ cân nặng hợp lý [41].
2.4.4. Điều trị Gout ở giai đoạn mạn tính
Mục đích điều trị của giai đoạn này là hạn chế tái phát các cơn Gout cấp và
tránh tổn thương ở các cơ quan (xương, khớp, thận…). Ngoài ra, nồng độ AU máu cần
được duy trì dưới 360µg/mLol/L (60mg/L) [14].
● Chế độ ăn uống, sinh hoạt: Tuân thủ chế độ ăn uống, sinh hoạt và phòng ngừa sỏi
thận như đối với cơn Gout cấp [8].
● Sử dụng thuốc: Gồm 2 nhóm là thuốc chống viêm và thuốc giảm nồng độ AU máu.
a) Các thuốc giảm tổng hợp AU qua ức chế XO
10
Allopurinol: Hiện Allopurinol là thuốc điều trị gout đặc hiệu phổ biến nhất, được kê
trên 90% bệnh nhân gout tại Mỹ và châu Âu [213].
Cơ chế tác dụng: Ức chế enzym XO, dẫn đến hạ nồng độ AU trong máu và nước tiểu

[75].
Tác dụng phụ: Những tác dụng phụ do Allopurinol tuy không thường xuyên gặp phải,
nhưng khi xảy ra lại ở mức độ tương đối nghiêm trọng [75], [44]. Phổ biến nhất là đau
dạ dày và các phản ứng quá mẫn. Ngoài ra, Allopurinol có thể gây hội chứng nhiễm
độc thận nguy hiểm đến tính mạng [83].
Febuxostat: là thuốc điều trị gout mới đầu tiên được FDA cấp phép trong hơn 40 năm
trở lại đây. Febuxostat có thể sử dụng được trên những bệnh nhân có rối loạn về thận
không dung nạp Allopurinol, đáp ứng không tốt hoặc chống chỉ định với Allopurinol.
Tác dụng phụ: Tác dụng phụ thường gặp nhất khi dùng Febuxostat là rối loạn chức
năng gan, tiêu chảy, đau đầu, đau khớp, buồn nôn và nổi ban. Ngoài ra, tương tự
Allopurinol, trong thời gian đầu điều trị với Febuxostat, cơn gout cấp vẫn có thể xảy ra
do quá trình di chuyển của các tinh thể MSU từ các mô tích lũy. Febuxostat không nên
được chỉ định làm thuốc điều trị đầu tay trong trường hợp đang gặp phải cơn gout cấp
[183].
b) Các thuốc tăng thải AU (không tác động lên quá trình sản sinh AU)
Gồm 2 thuốc là Probenecid và Sulfinpyrazon, trong đó Sulfinpyrazon có hoạt tính gây
tăng thải AU niệu mạnh gấp 3-6 lần Probenecid [108].
Cơ chế: Các thuốc nhóm này ức chế cạnh tranh hệ vận chuyển anion dẫn đến giảm tái
hấp thu AU ở ống thận, làm tăng thải AU qua nước tiểu, gây tăng AU niệu và giảm
nồng độ AU máu. Đồng thời khi nồng độ AU máu giảm, các tinh thể MSU lắng đọng ở
khớp sẽ tan ra, phân bố trở lại máu rồi thải trừ ra ngoài cơ thể, giúp làm tiêu giảm các
hạt tophi [108].
Tác dụng phụ: Rối loạn tiêu hóa, đặc biệt có thể gây ra sỏi thận (sỏi urat) hoặc cơn đau
quặn thận… [108].
Chống chỉ định: Các trường hợp gout có tổn thương thận, hoặc AU niệu cao (trên
600mg/24h). [108], [128], [150]
c) Một số thuốc khác
11
Hiện có khá nhiều tác nhân điều trị mới đang được nghiên cứu và áp dụng. Một số dựa
trên những cơ chế đã được chứng minh; một số khác lại dựa trên những thành tựu mới

đạt được trong nghiên cứu cơ chế bệnh sinh của gout, trong đó có quá trình hoạt hóa tế
bào viêm NLRP3 hoạt hóa capase 1 (Cryopyrin) bởi các tinh thể urat [114]. Có thể kể
đến cơ chế cản trở tương tác phối tử - receptor phối tử của Anakinra, hay Pegloticase
giúp điều tiết thải trừ AU qua thận – quá trình vốn do gen di truyền quyết định [66].
Pegloticase: làm giảm nhanh nồng độ AU máu, có thể mang lại hiệu quả tích cực trên
khoảng 40% trường hợp bệnh nặng, khi các biện pháp điều trị thông thường không
mang lại hiệu quả [89].
Tác dụng phụ: tương đối thường gặp, như gây tái phát cơn gout cấp, phản ứng quá mẫn
khi tiêm, buồn nôn, đau đầu [89].
2.5. Vai trò của dược liệu trong phòng và điều trị gout
2.5.1. Phương pháp điều trị gout theo y học cổ truyền [12]
Trong y học cổ truyền, bệnh gout được gọi là bệnh “thống phong”, thuộc phạm
trù chứng tý. Nguyên nhân gây chứng tý là do ngoại tà, gồm phong – hàn – thấp xâm
nhập vào cơ thể gây tắc nghẽn kinh lạc, khí huyết ứ trệ tại khớp, gây đau, co duỗi khó
khăn [3].
Ban đầu bệnh còn ở cơ biểu kinh lạc, bệnh để lâu thì tà khí vào gân xương gây
tổn thương tạng phủ, chức năng của khí huyết tân dịch rối loạn, tân dịch ứ trệ thành
đàm, khí huyết ngưng trệ thành ứ, đàm ứ kết mà thành u cục hạt tophi quanh khớp,
dưới da. Bệnh tiến triển lâu ngày gây tổn thương đến can thận, làm biến dạng các khớp
và tái phát nhiều lần [17].
Theo biện chứng luận trị y học cổ truyền, các vị thuốc điều trị thống phong
(gout) có thể được chia thành các nhóm sau: [3], [6], [9], [17]
a) Khu phong, tán hàn, trừ thấp (1)
Nhóm thuốc này phần lớn có vị đắng, cay; tính ấm (ôn); quy kinh tỳ, can, thận.
Thuốc có tác dụng khứ phong thấp (do vị cay), tán hàn (do tính ôn), chỉ thống, thư ân
thông lạc. Ví dụ: độc hoạt, uy linh tiên, thương truật, sa nhân, hậu phác… [3], [6]
b) Khử phong thấp, cường gân cốt (2)