Triển khai quy trình bào chế và nghiên cứu độ ổn định viên nén aciclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



NGUYỄN ĐỨC LONG

TRIỂN KHAI QUY TRÌNH BÀO CHẾ
VÀ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH
VIÊN NÉN ACICLOVIR KẾT DÍNH
SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HÓA

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ







HÀ NỘI - 2014






BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN ĐỨC LONG


TRIỂN KHAI QUY TRÌNH BÀO CHẾ
VÀ NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH
VIÊN NÉN ACICLOVIR KẾT DÍNH
SINH HỌC ĐƯỜNG TIÊU HÓA
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Thị Thu Giang
2. DSCK II. Lê Văn Thanh
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Bào chế - Trường
Đại học Dược Hà Nội


HÀ NỘI - 2014





LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp tại bộ môn Bào chế -
trường Đại học Dược Hà Nội, em đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ, động
viên của các thầy cô, gia đình và bạn bè.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành
tới:

TS. Vũ Thị Thu Giang
DSCK II. Lê Văn Thanh
Những người thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo em, giúp em hoàn thành
khóa luận này và tăng thêm niềm đam mê với khoa học.
Em xin chân thành cảm ơn ThS. Nguyễn Hồng Trang – Giảng viên trường
Đại học Y – Dược Huế cùng các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên của
bộ môn Bào chế đã hỗ trợ và tạo điều kiện thuận lợi cho em trong suốt thời
gian làm thực nghiệm tại bộ môn.
Em cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán
bộ, nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã dạy bảo và giúp đỡ
em trong suốt 5 năm học tập dưới mái trường này.
Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè, những người luôn ở
bên em, chia sẻ, động viên và giúp đỡ em trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày 23 tháng 4 năm 2014
Sinh viên
Nguyễn Đức Long

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 2
1.1. Aciclovir 2
1.1.1. Cấu trúc hóa học 2
1.1.2. Tính chất lý, hóa 2
1.1.3. Dược động học 2
1.1.4. Chỉ định và liều dùng 4
1.2. Một số nghiên cứu bào chế dạng viên nén KDSH có chứa ACV 5
1.3. Đại cương về thẩm định quy trình sản xuất viên nén 6
1.3.1. Một số khái niệm 6
1.3.2. Kế hoạch thẩm định quy trình sản xuất viên nén 7

1.4. Đại cương về độ ổn định của thuốc 13
1.4.1. Một số khái niệm 13
1.4.2. Mục tiêu đánh giá độ ổn định 13
1.4.3. Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định 14
1.4.4. Các thử nghiệm dùng trong nghiên cứu độ ổn định 14
1.4.5. Phân vùng khí hậu 15
1.4.6. Đánh giá độ ổn định đối với viên nén 16
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị 20
2.1.1. Nguyên vật liệu 20
2.1.2. Thiết bị 20
2.1.3. Động vật thí nghiệm 21
2.2. Nội dung nghiên cứu 21
2.3. Phương pháp nghiên cứu 22
2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén ACV kết dính sinh học 22
2.3.2. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của khối bột kép trước
khi dập viên 23
2.3.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén bào chế 24
2.3.4. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nén ACV 200mg KDSH 28
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29
3.1. Nghiên cứu quy trình bào chế viên nén ACV KDSH trên quy mô 5000
viên 29
3.1.1. Khảo sát giai đoạn trộn bột kép 29
3.1.2. Khảo sát giai đoạn trộn tá dược trơn 31
3.1.3. Khảo sát giai đoạn dập viên 33
3.1.4. Kết luận 40
3.2. Đánh giá khả năng kết dính sinh học in-vivo 41
3.2.1. Nghiên cứu bào chế viên nén ACV KDSH có chứa chất cản quang 41
3.2.2. Đánh giá khả năng kết dính sinh học in-vivo trên chó 43
3.3. Nghiên cứu độ ổn định của viên nén ACV kết dính sinh học đường tiêu

hóa 45
3.3.1. Thuốc được bảo quản trong lọ chất dẻo HDPE 45
3.3.2. Thuốc được bảo quản trong vỉ nhôm 48
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 54
4.1. Kết luận 54
4.2. Kiến nghị 54
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC




DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

ACV Aciclovir
BaSO
4
Bari sulfat
BP Dược điển Anh
CS Chitosan
HCl Acid hydrocloric
HDPE Polyethylen cao phân tử
HPLC Sắc kí lỏng hiệu năng cao
HPMC Hydroxypropyl-methylcellulose
KDSH Kết dính sinh học
LOD Mất khối lượng do sấy
MLT Giới hạn kiểm tra vi sinh vật
Na CMC Natri carboxy methyl cellulose
NaHCO
3

Natri hydrocarbonat
NaOH Natri hydroxid
QTSX Quy trình sản xuất
RSD Độ lệch chuẩn tương đối
TCCS Tiêu chuẩn cơ sở
t
lag
Thời gian tiềm tàng
TKHH Tinh khiết hóa học
USP Dược điển Mỹ


DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng 1: Độ tan của ACV trong các môi trường pH khác nhau 2
Bảng 2: Quy trình sản xuất viên nén 8
Bảng 3: Kế hoạch lấy mẫu và chỉ tiêu chấp nhận 9
Bảng 4: Các vùng khí hậu 15
Bảng 5: Tần số kiểm tra ở các điều kiện bảo quản khác nhau 17
Bảng 6: Điều kiện bảo quản dùng trong nghiên cứu độ ổn định 18
Bảng 7: Nguyên vật liệu nghiên cứu 20
Bảng 8: Công thức lô 5000 viên 22
Bảng 9: Điều kiện bảo quản và khoảng thời gian lấy mẫu 28
Bảng 10: Kết quả đánh giá hàm lượng ACV trong mẫu bột kép khảo sát ở lô 1 29
Bảng 11: Hàm lượng ACV trong mẫu bột kép của 3 lô 30
Bảng 12: Chỉ số nén của các mẫu bột kép ở 3 lô 32
Bảng 13: Độ trơn chảy của các mẫu bột kép ở 3 lô 32
Bảng 14: Khối lượng và độ cứng của viên tại các tốc độ dập khác nhau 34
Bảng 15: Khối lượng và độ cứng của viên khảo sát trên lô 1 35
Bảng 16: Hàm lượng của các viên nén ACV khảo sát trên lô 1 36
Bảng 17: Kết quả thử hòa tan các viên nén khảo sát trên lô 1 36

Bảng 18: Lực KDSH, khả năng nổi, khả năng trương nở của viên trên lô 1 36
Bảng 19: Khối lượng viên nén ACV khảo sát trên lô 2 và 3 37
Bảng 20: Độ cứng của các viên nén khảo sát trên lô 2 và 3 38
Bảng 21: Hàm lượng của các viên nén khảo sát trên lô 2 và 3 39
Bảng 22: Kết quả thử hòa tan của các viên nén khảo sát trên lô 2 và 3 39
Bảng 23: Lực KDSH, khả năng nổi, trương nở của viên khảo sát trên lô 2 và 3 40
Bảng 24: Đề xuất 1 số chỉ tiêu chất lượng viên nén AVC KDSH đường tiêu hóa 40
Bảng 25: Khối lượng các tá dược trong các công thức mẫu viên 41
Bảng 26: Hàm lượng, thời gian tiềm tàng, khả năng trương nở của các mẫu viên 42
Bảng 27: Kết quả thử hòa tan của các mẫu viên 42
Bảng 28: % ACV còn lại của các viên nén bảo quản ở điều kiện thực 45
Bảng 29: % ACV còn lại của các viên nén bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 45
Bảng 30: Độ hòa tan của viên nén ACV bảo quản ở điều kiện thực 46
Bảng 31: Độ hòa tan của viên nén ACV bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 46
Bảng 32: Thời gian tiềm tàng, lực KDSH, khả năng trương nở của viên nén ACV bảo
quản ở điều kiện thực 47
Bảng 33: Thời gian tiềm tàng, lực KDSH, khả năng trương nở của viên nén ACV theo
dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc 47
Bảng 34: % ACV còn lại của các viên nén bảo quản trong vỉ ở điều kiện thực 49
Bảng 35: % ACV còn lại của các viên nén bảo quản trong vỉ ở điều kiện lão hóa cấp
tốc 49
Bảng 36: Độ hòa tan của viên nén ACV theo dõi ở điều kiện thực 50
Bảng 37: Độ hòa tan của viên nén ACV theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc 51
Bảng 38: Thời gian tiềm tàng, lực KDSH, khả năng trương nở của viên nén ACV theo
dõi ở điều kiện thực 52
Bảng 39: Thời gian tiềm tàng, lực KDSH, khả năng trương nở của viên nén ACV theo
dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc 52


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1: Phương pháp bào chế viên nén ACV kết dính sinh học 22
Hình 2: Thiết bị đánh giá lực kết dính sinh học chế tạo từ cân Roberval 27
Hình 3: Sơ đồ lấy mẫu phân tầng (cỡ mẫu: 10) 29
Hình 4: Hình ảnh chụp X-quang trên chó sau khi uống thuốc ở các thời điểm khác
nhau 44

1

Đ
Đ
Ặ
Ặ
T V
T V
Ấ
Ấ
N Đ
N Đ
Ề
Ề


Viên nén là một dạng bào chế được sử dụng rất phổ biến hiện nay do có những
ưu điểm vượt trội như tiện lợi, dễ sử dụng, dễ bảo quản và vận chuyển, và đặc biệt
thích hợp để sản xuất ở quy mô lớn. Tuy nhiên, hạn chế chính của dạng bào chế này
là sinh khả dụng thất thường. Đối với các dược chất ít tan trong nước hoặc hấp thu
kém ở đường tiêu hóa, sinh khả dụng thường thấp khi sử dụng ở dạng viên nén nếu
không có những biện pháp cải thiện thích hợp.
Aciclovir là một thuốc kinh điển điều trị virus, đã được sử dụng trong 3 thập kỉ

nay với khả năng chủ yếu là chống lại Virus Herpes nhóm 1, Virus Herpes nhóm 2,
và Virus Varicella Zoster. Do tác dụng chọn lọc trên virus mà không ảnh hưởng đến
tế bào người nên ACV có rất ít tác dụng không mong muốn. Tuy nhiên, khả năng hấp
thu theo đường uống chậm và không hoàn toàn, cộng với thời gian bán thải ngắn đã
trở thành những rào cản lớn làm hạn chế sinh khả dụng của các dạng viên nén chứa
ACV. Hiện nay trên thị trường hầu như chỉ có các dạng viên nén quy ước của ACV
với giá thành khá cao, và phải sử dụng 5 đến 6 lần trong 1 ngày gây khó khăn cho
người bệnh trong việc tuân thủ điều trị.
Để khắc phục những nhược điểm này, đồng thời xuất phát từ thực tiễn nhằm
phát triển hệ thuốc mới có khả năng ứng dụng vào thực tế, tại trường Đại học Dược
Hà Nội đã có nghiên cứu bào chế hệ KDSH đường tiêu hóa chứa ACV [9]. Các tác
giả đã xây dựng được công thức bào chế viên nén có khả năng kết dính và kiểm soát
giải phóng thuốc tại dạ dày ở quy mô phòng thí nghiệm. Trên cơ sở nghiên cứu này,
chúng tôi thực hiện đề tài: “Triển khai quy trình bào chế và nghiên cứu độ ổn định
viên nén aciclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa” với các mục tiêu:
 Triển khai quy trình bào chế viên nén Aciclovir kết dính sinh học đường tiêu
hóa ở quy mô 5000 viên.
 Đánh giá khả năng kết dính sinh học in-vivo của viên trên chó.
 Theo dõi độ ổn định của viên nén Aciclovir bào chế.

2

C
C
H
H
Ư
Ư
Ơ
Ơ

N
N
G
G


1
1
.
.


T
T
Ổ
Ổ
N
N
G
G


Q
Q
U
U
A
A
N
N

1.1. Aciclovir
1.1.1. Cấu trúc hóa học

Tên khoa học: 2-amino-9-[(2-hydroxyethoxy) methyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-on
[5].
1.1.2. Tính chất lý, hóa
 Tính chất vật lý: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, nóng chảy ở khoảng
230
0
C, sau đó phân hủy. Khó tan trong nước, dễ tan trong dimethyl sulfoxyd, rất khó
tan trong ethanol 96 %. Tan trong các dung dịch acid vô cơ và hydroxyd kiềm loãng
[3], [5].
 Độ tan của ACV:
Bảng 1: Độ tan của ACV trong các môi trường pH khác nhau [10]
STT
pH
Độ tan
(mg/ml)
Hàm lượng ACV/Độ tan (ml)
200mg
400mg
800mg
1
1,2
> 3,5
< 57
< 114
< 229

2
4,5
~ 2,6
~ 77
~ 154
~ 308
3
5,8
~ 2,3
~ 87
~ 174
~ 348
4
6,8
~ 2,4
~ 83
~ 167
~ 333
5
7,4
~ 2,5
~ 80
~ 160
~ 320
Theo bảng trên, ta thấy tại pH = 1,2 độ tan của ACV là cao nhất (>3,5 mg/ml).
Dạng viên nén KDSH tại dạ dày đã ứng dụng được đặc điểm này để khắc phục nhược
điểm độ tan hạn chế của ACV – một trong những yếu tố khiến cho khả năng hấp thu
của thuốc theo đường uống kém.
1.1.3. Dược động học
Hấp thu:

3

 Khả năng hấp thu ACV theo đường uống thấp (sinh khả dụng khoảng 10% -
20%) [20]. Theo một số tài liệu, nguyên nhân là do:
 Độ tan trong nước của ACV thấp (khoảng 0,2% ở 25
0
C) [10].
 Thời gian lưu thuốc ngắn ở vị trí hấp thu (ở phía trên đường tiêu hóa đến tá
tràng và hỗng tràng) [10].
 ACV có tính thấm kém, hấp thu theo cơ chế khuếch tán thụ động qua kẽ tế
bào (có diện tích rất nhỏ so với diện tích bề mặt màng tế bào và có các protein
liên kết nối 2 vách tế bào) nên hạn chế sự vận chuyển thuốc [19].
 Thức ăn không làm ảnh hưởng tới hấp thu của thuốc khi dùng đường uống [2].
Phân bố
 Thuốc phân bố rộng vào các dịch trong cơ thể. Nồng độ thuốc trong dịch não
tủy xấp xỉ 50% so với nồng độ thuốc trong huyết thanh, đây được xem là 1 yếu tố
quan trọng trong điều trị viêm não do virus [2].
Thải trừ
 Thuốc được thải trừ nguyên vẹn qua thận, bởi cả lọc ở cầu thận và thải trừ ở ống
thận.
 Thời gian bán thải ngắn, chỉ khoảng 2 – 3 giờ [13], do đó những dạng viên nén
thông thường thường phải dùng 4 đến 5 lần/ngày, điều này gây trở ngại tuân thủ dùng
thuốc cho bệnh nhân. Thời gian bán thải tăng ở bệnh nhân suy thận [15].
Như vậy, theo tính chất lý hóa và dược động học của ACV, ta có thể nhận thấy
2 rào cản lớn đối với việc hấp thu của ACV ở các dạng viên nén quy ước là:
 Độ tan của ACV thấp tại các môi trường dọc theo ruột non (do pH ở đây
thường là khoảng trung tính hoặc kiềm).
 ACV hấp thu chủ yếu ở phần đầu ruột non. Cơ chế hấp thu ACV là cơ chế
vận chuyển thụ động.
Trái lại, các đặc điểm hòa tan và hấp thu của ACV kể trên lại thuận lợi cho dạng

viên nén kết dính sinh học và giải phóng thuốc kéo dài tại dạ dày. Cụ thể, lượng ACV
được kiểm soát giải phóng dần ra khỏi viên hòa tan thuận lợi trong dịch vị, được đưa
từ từ qua phần đầu ruột non, do đó sẽ hạn chế cạnh tranh hấp thu, giúp thuốc hấp thu
4

hiệu quả và duy trì nồng độ trong tuần hoàn dài hơn. Như vậy, cùng một lượng dược
chất, nhưng lượng ACV được hấp thu và duy trì trong máu theo lý thuyết là cao hơn
so với các dạng bào chế quy ước.
1.1.4. Chỉ định và liều dùng
Chỉ định:
ACV được chỉ định trong các trường hợp sau [6]:
 Điều trị khởi đầu và dự phòng nhiễm virus Herpes Simplex - 1 và Herpes
Simplex - 2 ở da và niêm mạc, thần kinh và sinh dục, viêm não Herpes Simplex.
 Điều trị nhiễm Herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh.
 Điều trị khởi đầu và tái phát Herpes sinh dục.
 Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, cấy ghép cơ
quan, bệnh thủy đậu.
Liều dùng:
Liều ACV phụ thuộc vào mục đích điều trị [15]:
 Virus Varicella zoster ít nhạy cảm với thuốc hơn virus Herpes simplex và
liều cao hơn đôi khi được sử dụng.
 Đối với bệnh Herpes Simplex ở trẻ sơ sinh, liều dùng là 60 mg/kg/ngày chia
làm 3 liều tiêm tĩnh mạch.
 Trẻ sơ sinh, trẻ em, thanh thiếu niên và những người có bệnh viêm não
Herpes Simplex được điều trị bằng 30 mg/kg/ngày chia làm 3 lần.
 Trẻ em dưới một tuổi dùng 30 mg/ kg/ngày, chia làm ba lần.
 Đối với trẻ em suy giảm miễn dịch bị thủy đậu, liều 1500 mg/m
2
bề mặt cơ
thể mỗi ngày, chia làm 3 lần, trong 7 - 10 ngày.

 Trẻ sơ sinh mắc thủy đậu được điều trị bằng ACV tiêm tĩnh mạch 30 - 60
mg/kg/ngày chia làm 3 lần trong 10 ngày.
 Đối với bệnh ở da, miệng, hoặc mắt, điều trị trong 14 ngày là phù hợp.
 Đối với viêm não và bệnh phổ biến, điều trị trong 21 ngày được khuyến khích.
Từ những trình bày ở trên, có thể kết luận việc bào chế chế phẩm viên nén ACV
kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày có ý nghĩa nhằm điều chỉnh và duy trì nồng độ
5

thuốc giải phóng xuống phần đầu của ruột non, đảm bảo tỉ lệ dược chất được hấp
thu cao, do đó tăng hiệu quả điều trị của ACV. Việc giảm liều dùng thuốc giúp giảm
được độc tính của thuốc và tránh gây lãng phí. Hiện nay trên thị trường chỉ có các
dạng viên nén quy ước chứa ACV mà chưa có chế phẩm viên nén kiểm soát giải phóng
thuốc tại dạ dày. Do đó, việc nghiên cứu bào chế viên ACV kết dính sinh học (KDSH)
giải phóng kéo dài (GPKD) có khả năng ứng dụng được vào thực tiễn.
1.2. Một số nghiên cứu bào chế dạng viên nén KDSH có chứa ACV
- Roberto R.C. và các cộng sự [17] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén kết
dính niêm mạc đường tiêu hóa sử dụng chitosan (CS) và hydroxypropyl-
methylcellulose (HPMC) để kiểm soát giải phóng của ACV. Nghiên cứu khả năng
trương nở, kết dính và hòa tan được thực hiện ở 2 pH là 1,5 và 4. Tất cả các mẫu viên
nén được thiết kế cho khả năng kết dính tốt trên niêm mạc dạ dày do sự có mặt của 1
hoặc cả 2 thành phần là CS và HPMC. Viên nén chứa HPMC và CS/HPMC cho thấy
khả năng duy trì giải phóng trong 24 giờ, tuy nhiên khả năng hòa tan hoàn toàn của
viên nén không phải ở thời điểm đó. Trái lại, viên nén chỉ chứa CS có thể giải phóng
tất cả lượng ACV trong 4 giờ, không có dư lượng dược chất nào trong viên nén, do
khả năng lưu giữ kém của CS và quá trình ăn mòn ở pH 1,5. Những kết quả này cho
phép tác giả kết luận rằng CS là tá dược được lựa chọn để xây dựng công thức lưu
giữ thuốc ở dạ dày do đã được chứng minh tính tương thích với dạ dày.
- Panigrahy R.N. và cộng sự [16] tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén ACV
KDSH dạng cốt theo phương pháp dập thẳng, sử dụng các polyme KDSH CP 971P,
natri alginat, HPMC K15M. Nghiên cứu về tương tác giữa các thành phần được phân

tích bằng quang phổ hồng ngoại cho thấy không có sự tương tác giữa dược chất và
polyme. Kết quả thực nghiệm chứng minh tất cả các mẫu viên bào chế đều đạt chất
lượng tốt về độ cứng (5 - 6 kg/cm
2
), mật độ (~ 1 g/cm
3
), hàm lượng dược chất (> 90
%) và thời gian kết dính ex - vivo (> 12 giờ); trong đó CP 971P có khả năng KDSH tốt
hơn HPMC K15M và natri alginat. Viên nén bào chế đều có khả năng trương nở tốt,
GPDC kéo dài 12 giờ theo động học bậc không. Nghiên cứu độ ổn định của lô tối ưu
cho thấy các đặc tính lý hóa của thuốc không thay đổi đáng kể sau 90 ngày bảo quản ở
6

điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40°C, độ ẩm tương đối 75%).
- Tavakoli N. và cộng sự [22] đã tiến hành nghiên cứu bào chế hệ nổi, KDSH
chứa ACV theo phương pháp dập thẳng. Các thành phần cơ bản của viên gồm tá dược
tạo khí (natri hydrocarbonat kết hợp với acid citric), polyme KDSH HPMC K4M kết
hợp với CP hoặc Na CMC, polyvinyl pyrrolidon, natri alginat. Nghiên cứu khả năng
nổi cho thấy viên chứa 15% tá dược tạo khí có t
lag
là 10 - 30 giây, thời gian nổi kéo
dài 24 giờ. Sau 12 giờ, khoảng 60 - 90% ACV được giải phóng. Tốc độ giải phóng
dược chất giảm khi tăng tỷ lệ polyme. Thông qua các kết quả nghiên cứu cho thấy
viên bào chế với 15 % tá dược tạo khí, 20 – 30% HPMC K4M, 30 % Na CMC (hoặc
20 % PVP, 20 % natri alginat) có khả năng nổi tốt và giải phóng dược chất in - vitro
kéo dài. Tóm lại, sự kết hợp của một polyme dẫn chất cellulose (HPMC) với một
hoặc nhiều polyme có nguồn gốc tự nhiên hoặc polyme được sản xuất bằng phương
pháp tống hợp hóa học có thể bào chế một hệ nổi, KDSH đạt các yêu cầu về thời gian
tiềm tàng, thời gian nổi, khả năng kết dính và tốc độ giải phóng dược chất.
Hiện tại trong nước đã có các nghiên cứu về viên nang và vi cầu chứa ACV

nhằm mục đích cải thiện sinh khả dụng của thuốc. Tuy nhiên, vẫn chưa có công trình
nào về dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài chứa dược chất ACV – dạng dùng
phổ biến và thuận tiện cho người bệnh.
1.3. Đại cương về thẩm định quy trình sản xuất viên nén
1.3.1. Một số khái niệm
Thẩm định QTSX là biện pháp để đảm bảo rằng QTSX có khả năng sản xuất
một cách ổn định ra sản phẩm có chất lượng đạt yêu cầu. Phương thức này bao gồm
cả việc cung cấp các tài liệu chứng minh những bước then chốt trong quy trình sản
xuất là ổn định và tái lặp lại. Một QTSX đã được thẩm định là một quy trình đã được
chứng tỏ rằng nó hoạt động theo đúng mục đích và chức năng đặt ra [12].
Thuật ngữ “Thẩm định” được áp dụng để xác minh quy trình sản xuất lần cuối
cùng ở quy mô sản xuất. Thông thường tối thiểu là ba lô sản xuất liên tục cần được
thẩm định đạt yêu cầu trước khi đưa sản phẩm ra thị trường [12].
Thẩm định quy trình của dạng thuốc rắn dùng đường uống cần phải có công
7

thức lô và nguyên tắc hoạt động các thiết bị sử dụng để sản xuất cụ thể. Các thông số
quy trình cần được kiểm soát, giám sát và kiểm tra yêu cầu được thực hiện trong suốt
quá trình sản xuất số lượng lớn công thức thuốc dạng rắn đường uống phụ thuộc vào
phương pháp sản xuất và dạng bào chế của nó (viên nén được nén trực tiếp, viên nén
được bao, viên nang, bột/hạt). Giới hạn chấp nhận nên đi vào xem xét bản chất của
các dạng thuốc uống rắn, ví dụ đối với các dạng bào chế liên quan đến khả năng giải
phóng thuốc (giải phóng trực tiếp hoặc được điều chỉnh giải phóng) [12].
Thẩm định đầy đủ sẽ đem lại lợi ích cho nhà sản xuất theo nhiều cách [8]:
 Nâng cao hiểu biết về quy trình, giảm nguy cơ xảy ra sự cố trong sản xuất,
và vì thế đảm bảo quy trình hoạt động hiệu quả.
 Đảm bảo chắc chắn một quy trình sản xuất sẽ tạo ra các sản phầm luôn đảm
bảo chất lượng theo yêu cầu.
 Giảm thiểu sự cố trong quá trình hoạt động sản xuất, giảm nguy cơ cho
những chi phí do sai hỏng.

 Giảm nguy cơ của việc vi phạm các quy định của cơ quan quản lý.
 Tạo điều kiện cho việc kiểm tra và bảo trì hệ thống tốt hơn.
 Cho phép tất cả nhân viên có thể kiểm soát và cải tiến quy trình.
 Một quy trình được thẩm định đầy đủ sẽ không cần phải có nhiều các kiểm
tra trong quá trình sản xuất và kiểm nghiệm sản phẩm cuối cùng.
1.3.2. Kế hoạch thẩm định quy trình sản xuất viên nén
1.3.2.1. Công thức lô
Để thực hiện thẩm định QTSX, công thức lô của dạng thuốc rắn dùng làm thuốc
phải được xác định đúng. Tất cả các thành phần của công thức dùng trong quy trình
sản xuất phải được liệt kê, với khối lượng của chúng cho 1 lô đầu tiên (bao gồm cả
phần thừa, nếu cần) [12].
1.3.2.2. Thiết bị chính và các nhóm thiết bị
Các thiết bị chính được sử dụng cho quy trình sản xuất cần được xác định cụ
thể và các nhóm của các thiết bị cần được chỉ ra. Các thiết bị được phân loại nói
chung bởi các đơn vị hoạt động (ví dụ, nhào và trộn, sấy khô, giảm kích thước hạt,
8

đơn vị phân liều, bao, đóng gói sơ cấp, in ấn, đóng gói). Đối với mỗi thao tác, các
thiết bị được tiếp tục phân loại theo các lớp (nguyên tắc hoạt động) [12].
1.3.2.3. Mô tả quy trình và các thông số quy trình
Các thông số của quy trình sau đây được khuyến cáo phải được kiểm soát và
giám sát như một phần của thẩm định quy trình, tùy thuộc vào hình thức và phân loại
quá trình sản xuất. Các thông số quá trình liệt kê dưới đây không đầy đủ. Dưới đây là
1 vài ví dụ và có thể khác nhau tùy thuộc vào loại thiết bị sử dụng [12].
Bảng 2: Quy trình sản xuất viên nén [12]
Giai đoạn
Các thông số trọng yếu (CPP)
Rây nguyên liệu thô (nếu cần)
• Cỡ rây
Trộn sơ bộ (nếu cần)

• Thời gian trộn, tốc độ trộn, khối lượng mẻ
Xát hạt khô (nếu áp dụng)
• Cỡ rây
• Tốc độ xát
• Tốc độ cấp nguyên liệu
Trộn lần cuối
• Thời gian trộn, cỡ mẻ, tốc độ
• Cỡ rây (cho trộn khô, nếu cần)
Áp
dụng
cho
phương
pháp
tạo hạt
ướt
Bào chế tá dược dính
lỏng
• Lượng, nồng độ
• Nhiệt độ
Tạo hạt
• Cỡ mẻ
• Thời gian, tốc độ
• Nhiệt độ
• Tốc độ thêm TDD lỏng
• Hệ thống phun TDD lỏng
Nghiền ướt (nếu có)
• Tốc độ, áp suất, nhiệt độ
Xát hạt ướt (nếu áp dụng)
• Cỡ rây
Sấy

• Thời gian sấy
• Phân bố nhiệt độ sấy
Làm nguội
• Nhiệt độ, thời gian
Dập viên (bao gồm phát hiện kim
loại và loại bụi)
• Thông số máy dập viên
• Tốc độ dập
9

Bào chế dịch/hỗn dịch bao (nếu có)
• Nhiệt độ
• Tốc độ/thời gian trộn
Bao viên
• Cỡ mẻ
• Thông số nồi bao
• Nhiệt độ
• Tốc độ phun
• Tốc độ quay
• Tốc độ thổi khí
In trên bề mặt viên (nếu yêu cầu)
• Tốc độ (đơn vị/giờ)
• Nhiệt độ
Đóng gói sơ cấp
• Thông số máy
• Tốc độ
• Hệ thống cấp nguyên liệu
Đóng gói chính
• Thông số máy
• Tốc độ máy

• Tốc độ cấp nguyên liệu
Kiểm soát môi trường (chỉ áp
dụng cho các sản phẩm nhạy cảm
với nhiệt và/hoặc ẩm)
• Nhiệt độ
• Độ ẩm tương đối
1.3.2.4. Kế hoạch lấy mẫu và chỉ tiêu chấp nhận
Kế hoạch lấy mẫu và chỉ tiêu chấp nhận áp dụng trong thẩm định quy trình sản
xuất được thể hiện ở bảng 3.
Bảng 3: Kế hoạch lấy mẫu và chỉ tiêu chấp nhận [12]
Giai đoạn
Kế hoạch lấy mẫu
Kiểm tra
Chỉ tiêu chấp nhận
Sấy (nếu
yêu cầu)
Ít nhất 3 mẫu từ ít nhất
3 vị trí khác nhau hoặc
tại 3 điểm thời gian
trong buồng sấy hoặc
trong quá trình sấy khô
Mất khối lượng do
sấy (LOD) - phân
tích một mẫu cho
mỗi vị trí
Dựa trên đặc điểm
kỹ thuật sản phẩm
cho LOD
10

Nhào/trộn
Ít nhất 3 mẫu từ ít nhất
10 vị trí khác nhau
phân bố đều khắp máy
trộn (Hai mươi điểm
cho máy trộn đối lưu).
Đồng đều sau nhào/
trộn (định lượng) –
Phân tích 1 mẫu ở
mỗi vị trí
- Kết quả mỗi mẫu:
Trung bình ± 10%
- Tất cả các mẫu:
RSD ≤ 5,0%
Lấy mẫu hỗn hợp
(có thể được thực hiện
như 1 phần của đánh
giá trước khi đưa ra thị
trường)
Nếu yêu cầu,
 khả năng trơn
chảy
 Tỷ trọng
 Hình thức
 Hình thức
(
*
)

 Độ đồng đều

(
*
)

 Hàm lượng
(
*
)

(Hiệu lực thuốc)
 Các tạp chất
(
*
)

 Giới hạn vi
(
*
)

sinh vật
 Thông số kỹ thuật
khác
(*): Có thể được bỏ
qua nếu bước tiếp
theo là dập viên
và/hoặc đóng gói
- Theo tiêu chuẩn
- Độ đồng đều:
Theo chuyên luận

- Giới hạn kiểm tra
vi sinh vật (MLT):
Theo phương pháp
chuyên luận MLT
- Các chỉ tiêu
khác: theo chuyên
luận/ Theo tiêu
chuẩn
Dập viên
Lấy mẫu phân tầng
 Độ đồng đều
 Bất kỳ thông số kỹ
thuật nội bộ khác,
nếu cần thiết
- Độ đồng đều:
theo chuyên luận
11

- Các chỉ tiêu khác:
theo chuyên luận /
Theo tiêu chuẩn
Lấy mẫu hỗn hợp
(có thể được thực hiện
như 1 phần của đánh
giá trước khi đưa ra thị
trường)
 Hình thức
 Độ đồng đều
 Hàm lượng (hiệu
lực)

 Độ bở
 Độ cứng
(
**
)

 Độ rã
(
**
)

 Kích thước
(
**
)

 Độ hòa tan
(
**
)

 Tạp chất
(
**
)

 Giới hạn vi sinh
vật
(
**

)

 thông số kỹ thuật
khác
(**): Có thể được
thực hiện sau khi
bao và/hoặc đóng
gói, nếu có.
- Độ đồng đều:
Theo chuyên luận
- MLT: Theo
phương pháp
chuyên luận MLT
- Những chỉ tiêu
khác: chuyên luận
/Theo tiêu chuẩn
Bao viên
Lấy 1 mẫu từ mỗi nồi
bao
 Định lượng (áp
dụng cho trường
hợp chỉ bao dược
chất)
 Hàm ẩm/dư lượng
dung môi
- Định lượng:
Theo tiêu chuẩn
- Hàm ẩm/dư
lượng dung môi:
theo hướng dẫn

của ICH
12

Ít nhất là mười điểm
phân bố ở tất cả các
phân lô (Kế hoạch lấy
mẫu khác có thể được
chấp nhận nếu là thăm
dò thống kê và hợp lý)
Độ đồng đều
Theo chuyên luận
riêng
Lấy mẫu hỗn hợp
(có thể được thực hiện
như 1 phần của đánh
giá trước khi đưa ra thị
trường)
 Hình thức
 Độ đồng đều (áp
dụng cho trường
hợp chỉ bao dược
chất)
 Hàm lượng (hiệu
lực thuốc)
 Độ cứng
(
***
)

 Độ rã

(
***
)

 Độ hòa tan
(
***
)

 Tạp chất
(
***
)

 Giới hạn vi sinh
vật
(
***
)

 Các thông số kĩ
thuật khác
(***): Có thể bỏ qua
nếu được đóng gói
- Độ đồng đều:
theo chuyên luận
riêng
- Các chỉ tiêu
khác: theo chuyên
luận / Theo tiêu

chuẩn
In
Lấy mẫu phân tầng
 Hình thức
Theo tiêu chuẩn
Đóng bột/
hạt vào lọ
Lấy mẫu phân tầng
 Đồng đều khối
lượng
Yêu cầu ± 5% so
với ghi trên nhãn
Đóng gói sơ
cấp
Lấy mẫu phân tầng
 Hình thức
 Tính toàn vẹn của
bao bì (nếu yêu cầu)
Theo tiêu chuẩn
Kiểm soát
môi trường
Trong toàn bộ quá
trình sản xuất
 Nhiệt độ
 Độ ẩm tương đối
Theo tiêu chuẩn
13

Bản thân thẩm định không giúp cải thiện quy trình. Thẩm định chỉ có thể khẳng
định hoặc phủ định quy trình đã được xây dựng phù hợp và được kiểm soát hay không.

Tốt nhất là bất kì hoạt động xây dựng quy trình nào ở giai đoạn sau đều phải được
kết thúc bằng thẩm định.
1.4. Đại cương về độ ổn định của thuốc
1.4.1. Một số khái niệm
Độ ổn định là khả năng một hoạt chất hay một sản phẩm thuốc duy trì được các
đặc tính của nó trong giới hạn quy định trong suốt tuổi thọ (các khía cạnh tính chất
hóa học, tính chất vật lý, vi sinh và sinh dược học của ổn định phải được xem xét)
[1], [11].
Tuổi thọ của thuốc là khoảng thời gian tính từ khi thuốc sản xuất ra đến khi
thuốc không còn đáp ứng được các yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn quy định trong
điều kiện bảo quản xác định [11].
Mục tiêu của nghiên cứu độ ổn định là xác định được tuổi thọ, cụ thể là thời
gian bảo quản trong điều kiện xác định mà trong khoảng thời gian đó các sản phẩm
thuốc vẫn đáp ứng được các thông số kĩ thuật đã thiết lập [11]. Nghiên cứu độ ổn
định sẽ giúp cung cấp bằng chứng về chất lượng của thuốc hoặc sản phẩm thuốc thay
đổi theo thời gian dưới tác động của các yếu tố môi trường như nhiệt độ, độ ẩm, và
ánh sáng, và để thiết lập thời gian kiểm tra lại hay thời hạn sử dụng cho các sản phẩm
thuốc và điều kiện bảo quản [14].
1.4.2. Mục tiêu đánh giá độ ổn định
Nghiên cứu độ ổn định của thuốc nhằm 4 mục tiêu chính [7]:
 Giai đoạn phát triển sản phẩm
Ở giai đoạn này, các phép thử cấp tốc được thực hiện nhằm lựa chọn công
thức bào chế, quy trình sản xuất thuốc và đồ bao gói thích hợp. Sau khi có sản
phẩm, tiếp tục dùng các thử nghiệm cấp tốc để dự báo độ ổn định, sơ bộ đánh giá
tuổi thọ trong điều kiện bảo quản đã định. Các thử nghiệm dài hạn bắt đầu được
triển khai phục vụ các giai đoạn tiếp theo.
 Giai đoạn lập hồ sơ đăng ký
14

Trên cơ sở kết quả thực nghiệm cấp tốc và dài hạn, nhà sản xuất xác định tuổi

thọ và hạn dùng của thuốc ở điều kiện bảo quản và bao gói thích hợp. Các thông
tin này được ghi rõ trên nhãn thuốc và đồ bao gói.
 Giai đoạn thuốc lưu hành trên thị trường
Nhà sản xuất tiếp tục theo dõi độ ổn định để khẳng định tuổi thọ của thuốc
trong điều kiện bảo quản đã đề xuất. Để đảm bảo an toàn về chất lượng thuốc lưu
hành trên thị trường, các cơ quan quản lý cũng theo dõi độ ổn định của thuốc thông
qua việc thanh tra, kiểm tra QTSX, lấy mẫu thuốc kiểm nghiệm.
1.4.3. Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định
Các tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định của thuốc là [7]:
Độ ổn định hóa học: Các tính chất hóa học (thành phần định tính và định lượng)
của hoạt chất có mặt trong chế phẩm nằm trong một giới hạn cho phép theo tiêu chuẩn
chất lượng.
 Độ ổn định vật lý: Các đặc điểm vật lý của nguyên liệu làm thuốc như màu sắc,
trạng thái tinh thể, độ tan, điểm chảy, không thay đổi. Các đặc điểm của chế phẩm
như màu sắc, độ cứng, độ rã, độ hòa tan dao động trong khoảng giới hạn cho phép
của tiêu chuẩn chất lượng.
 Độ ổn định vi sinh: Độ vô trùng hoặc giới hạn nhiểm khuẩn của chế phẩm phải
đáp ứng yêu cầu của tiêu chuẩn. Nếu chế phẩm có chứa chất kháng khuẩn thì hàm
lượng của nó không được vượt quá giới hạn cho phép.
 Độ ổn định điều trị: Tác dụng điều trị của chế phẩm không thay đổi
Về nguyên tắc, các thử nghiệm về độ ổn định nên được tiến hành ở các điều
kiện rất khắc nghiệt hơn là ở các điều kiện kém khắc nghiệt vì lợi ích của bệnh nhân
và đồng thời để phát hiện dễ dàng các chất hoặc công thức dễ gặp các vấn đề đặc biệt
về độ ổn định [11].
1.4.4. Các thử nghiệm dùng trong nghiên cứu độ ổn định
Các thử nghiệm dùng trong nghiên cứu độ ổn định gồm có [1]:
 Thử nghiệm nhanh: thử ở nhiệt độ cao trong 1 đến 12 tuần nhằm xác định nhanh
các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định, từ đó lựa chọn công thức thuốc, thông số kĩ
15

thuật trong QTSX.
 Thử nghiệm đầy đủ: thực hiện ở các điều kiện nhiệt độ và độ ẩm khác nhau, thời
gian kéo dài trong 5 năm nhằm mục đích tìm hạn dùng, tuổi thọ của thuốc.
 Thử nghiệm ngắn hạn: thực hiện ở điều kiện và thời gian giới hạn nhằm xem xét
đánh giá khi có sự thay đổi của các thông số kĩ thuật nào đó trong quá trình sản xuất.
 Thử nghiệm từng phần: chỉ đánh giá 1 số chỉ tiêu nhằm xem xét đánh giá 1 ảnh
hưởng đặc biệt nào đó.
Thử nghiệm đầy đủ bao gồm thử nghiệm dài hạn, thử nghiệm lão hóa cấp tốc,
thử nghiệm khắc nghiệt.
 Thử nghiệm lão hóa cấp tốc: Là các thử nghiệm nghiên cứu làm tăng tốc độ phân
hủy hóa học cũng như phân hủy vật lý của thuốc bằng cách bảo quản thuốc trong
các điều kiện có tác động cao hơn mức độ bình thường ở điều kiện thực.
 Thử nghiệm khắc nghiệt: Được coi là đồng nghĩa với lão hóa cấp tốc. Tuy nhiên,
nó thường dùng các yếu tố phân hủy thuốc ở mức độ cao hơn. Thử nghiệm khắc
nghiệt thường nâng nhiệt độ cao lên hơn 10
0
C so với lão hóa cấp tốc, độ ẩm trên
75% hoặc cao hơn nữa.
 Thử nghiệm dài hạn (ở điều kiện thực): Là thử nghiệm bảo quản thuốc ở điều
kiện thực, toàn bộ các chỉ tiêu chất lượng theo tiêu chuẩn được đánh giá kéo dài
theo thời gian đến khi thuốc không còn đáp ứng được chất lượng đã đề ra. Thử
nghiệm này có ý nghĩa xác định chính xác tuổi thọ, thời hạn sử dụng của thuốc.
1.4.5. Phân vùng khí hậu
Tuổi thọ của thuốc phụ thuộc vào vùng khí hậu mà thuốc lưu hành. Để nghiên
cứu độ ổn định của thuốc người ta chia thế giới thành 4 vùng khí hậu như sau:
Bảng 4: Các vùng khí hậu [11]
Vùng khí hậu
Định nghĩa
Điều kiện thử nghiệm dài hạn
I

Khí hậu ôn đới
21
0
C / Độ ẩm 45%
II
Khí hậu cận nhiệt đới và Địa
Trung Hải
25
0
C / Độ ẩm 60%
III
Khí hậu nóng và khô
30
0
C / Độ ẩm 35%
IVa
Khí hậu nóng và ẩm
30
0
C / Độ ẩm 65%
IVb
Khí hậu nóng và rất ẩm
30
0
C / Độ ẩm 75%
16

Điều kiện thực để đánh giá độ ổn định trong 1 thời gian dài ở vùng ASEAN là
điều kiện của khu vực IVb (30
0

C/ Độ ẩm 75%) [11].
1.4.6. Đánh giá độ ổn định đối với viên nén
1.4.6.1. Lựa chọn lô
Các dữ liệu độ ổn định cần được nghiên cứu trên các lô của cùng một công thức
và dạng bào chế như trong hệ thống bao bì đóng gói dự kiến để lưu hành trên thị
trường [11].
Việc lựa chọn lô được thực hiện theo chỉ dẫn sau [11]:
 Đối với nghiên cứu độ ổn định của chất hóa học mới, cần được nghiên cứu
trên ít nhất ba lô đầu tiên của các sản phẩm thuốc
 Đối với thuốc Generic và các thay đổi, áp dụng nguyên tắc dưới đây:
 Đối với dạng bào chế quy ước (ví dụ như dạng thuốc rắn, dung dịch giải
phóng trực tiếp) và khi các dược chất được cho là bền vững, có thể chấp nhận
dữ liệu ổn định nghiên cứu trên ít nhất hai lô ở quy mô pilot.
 Đối với các dạng bào chế đặc biệt (ví dụ dạng thuốc giải phóng kéo dài)
hoặc đối với các dược chất được coi là không bền vững, yêu cầu dữ liệu về độ
ổn định trên 3 lô đầu tiên. Hai trong ba lô nên ít nhất là ở quy mô pilot, lô thứ
ba có thể nhỏ hơn, nếu hợp lý.
 QTSX áp dụng cho những lô đầu tiên nên mô phỏng lại quy trình áp dụng
cho lô sản xuất ở quy mô công nghiệp và nên tạo ra các sản phẩm có cùng chất
lượng và đạt cùng tiêu chuẩn chất lượng như sản phẩm dự định lưu hành.
 Nếu có thể, các lô của sản phẩm thuốc nên được sản xuất bởi việc sử dụng
các lô nguyên liệu dược chất khác nhau.
1.4.6.2. Tiêu chuẩn chất lượng
Tiêu chuẩn chất lượng là danh sách các thử nghiệm, phương pháp kiểm nghiệm
kèm theo và các giới hạn chấp nhận bao gồm khái niệm các giới hạn chấp nhận khác
nhau đối với tiêu chuẩn chất lượng khi xuất xưởng và tiêu chuẩn chất lượng tuổi thọ.
Nghiên cứu sự ổn định nên bao gồm kiểm tra những đặc tính của sản phẩm
thuốc dễ bị thay đổi trong quá trình bảo quản và có khả năng ảnh hưởng đến chất