Nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

B Ộ Y T Ế
TRƯỜNG ĐẠI iỉọ c Dược HÀ NỘI
. “ o T .
m
PHẠM THỊ PHƯỢNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
INDOMETHACIN TÁC DỤNG KÉO DÀI
THEO Cơ CHẾ BƠM THẨM th ấu
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC 2001-2006)
[ầ
Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thanh Hải
ThS. Nguyễn Thị Trinh Lan
Nơi thực hiện : Bộ môn Công Nghiệp Dược.
Thời gian : Tháng 1/2006 đến tháng 5/2006.
HÀ NỘI, THÁNG 5,2006
4
MỤC LỤC
Các chữ viết tắt dùng trong khóa luận
ĐẶT VẤN ĐỂ
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài 2
1.1.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài
2
1.1.2. UÍI nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 3
1.1.2.1.ưiđiể m 3
1.1.2.2.Nhược điểm 4
1.2. Một số hệ tác dụng kéo dài dùng qua đường uống

4
1.2.1. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán
4

1.2.2. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan 4
1.2.3. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion
4
1.2.4. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu

4
1.3. Đại cương về sự thẩm thấu và áp suất thẩm thấu

4
1.3.1. Quá trình thẩm thấu 4
1.3.2. Áp suất thẩm thấu và cách tính 5
1.3.3. Hệ thuốc TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu 8
1.3.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất

10
1.3.5. ưu nhược điểm 13
1.4. INDOMETHACIN 14
1.4.1. Sơ lược về Indomethacin 14
1.4.2. Một số chế phẩm Indomethacin TDKD 17
PHẦN IIiTHựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm 18
2.1.1. Nguyên liệu và thiết bị 18
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm 18
2.1.2.1. Phương pháp bào chế viên nén 18
2.1.2.2. Phương pháp bao phim
19
2.1.2.3. Cách tính độ dày màng bao
19
2.1.2.4. Phương pháp đo độ cứng của viên 20
2.1.2.5. Phưoíng pháp đánh giá độ tan, tốc độ tan và khả năng giải phóng

Indomethacin từ viên nén

.
20
2.1.2.6. Phương pháp định lượng Indomethacin 22
2.1.2.7. Phương pháp đo đường kính của miệng giải phóng dược chất

22
2.2. Thực nghiệm và nhận xét 23
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn về mối tương quan giữa nồng độ Indomethacin
và mật độ quang 23
2.2.2. Nghiên cứu bào chế viên nén Indomethcin

24
2.2.3. Đánh giá một số đặc tính của viên chưa bao
27
2.2.4. Điều chế viên bơm thẩm thấu Indomethacin bằng phương pháp bao
màng bán thấm cellulose acetat 29
2.2.5. Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ
viên đã bao 30
2.2.5.1. Ảnh hưcmg của độ dày màng bao đến khả năng giải phóng dược chất
từ viên bơm thẩm thấu Indomethacin
30
2.2.5.2 Ảnh hưởng của đường kính miệng giải phóng đến khả năng giải phóng
dược chất từ viên bơm thẩm thấu Indomethacin
32
2.2.5.3 Ảnh hưởng của lực dập viên đến khả năng giải phóng dược chất từ viên
bơm thẩm thấu Indomethacin 34
KẾT LUẬN 38
Tài liệu tham khảo

Phụ lục
CÁC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG KHÓA LUẬN
Asri'
: Áp suất thẩm thấu
Cl'
: Công thức
DĐVN m
: Dược điển Việt Nam III
INDO
: Indomethacin
GP
: Giải phóng
MT
: Môi trường
SD
: Độ lệch chuẩn
SKD
: Sinh khả dụng
T,t
: Thời gian
tl/2
: Thời gian bán thải
'l'B
: Trung bình
TD
: Tá dược
'IDKD
: Tác dụng kéo dài
USP
: Dược điển Mỹ (The United States

Pharmacopeia)
jÊ M e ttt tớ t
ầợr^ng, ớuA trinh tthin. i. e k õ ớu bỏtỡ^ eỏa ng. hnt na. li ó.
nhn, itie. nhiu ijÊ giỳft n. ijh euL th, e, qèÊL inh, hn hố.
Q^ời xin. b.
l-
ln. b iõ tt ehn. thnh iAu ie. nhi ti ầiiờjn.
i l
Qlun ^kxtnh '3>i, nitũi tk. ó. mớe. tii dỡu ớl t, ehi bdue- oA htt.
ớớtt t i hỡuL thựnớt khộớL Lun. n
ầợ&i ổin. ehn thnh ent tt ầợhae i l Qlun. ầợhi ^rớnh jÊatt, ttqitũi
lun n. tựtt giỳp, li tr4/t. iii l thi gian qua.
ầợối xin. gjki lố enL n. li (Bom. iỏtn. hiu, eựtt. eA tớt. eõ iỏj& tmn.
eỏe. b m ti, e. bit L eểA ihA, eụ^ O k l thuõt ỳiờn. mn. ^n. nhip,
<7)e., phn.
-
^^n. ^ i he. TC Qli ó nh tl tỡnh ging,
dt, eha lụ i nhng, kin. tha XI bỳu ^mi. nhn. nm k^ uớL eMg. nhu
tmn. qM inh Lti kttỏu lun.,
QfUL õ. l i ettg, h. in. biớ n. AI ỡa tõl qèL inhf luM. bi-
/
nhn. nttũi Lun. *t. lựn, gft o ttỡ^ rtti iiớ kỡtt thớtn Ltới eht^
ớụi ớmng. iii l nhn. nm. ớhỏn. ua.
ầợ&i ổL ehn. thnh etn tớn. nhtt. i giỳL ớiỳ. bMớ ỏ!
'Tụl Qti, ớhỏng, 5 nm. 2006
Sinh oin.
^ h ớ m '^ h ^ P u iộ n jQ ,
ĐẶT VẤN ĐỂ
Nhằm mục đích cải tiến và nâng cao chất lưọrng của dạng thuốc quy ước,
thuốc TDKD đã ra đời, kế tục dạng thuốc quy ước và được coi là thế hệ dạng

thuốc thứ hai ưu việt hofn. Nó đã khắc phục được nhược điểm của dạng thuốc
quy ước, đó là giảm số lần dùng thuốc, duy trì nồng độ điều trị của dược chất
trong máu trong vùng điều tn giúp cho người bệnh tránh được cơn bột phát
nguy hiểm, tránh được hiện tượng quên thuốc, đồng thời hạn chế được những
tác dụng phụ của thuốc.
Bệnh xương khớp là một nhóm bệnh phổ biến trên thế giới, đặc biệt hay gặp
ở những nước có khí hậu nóng ẩm, trong đó có Việt Nam. Ngày nay, mặc dù
đã xuất hiện nhiều loại thuốc mới nhưng các thuốc chống viêm phi steroid
(NSAID) vẫn được ưu tiên lựa chọn với tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm
rất hiệu quả. Indomethacin là một NSAID được sử dụng khá rộng rãi trong
điều trị viêm khớp, thấp khớp - là những bệnh mạn tính cần sử dụng thuốc
trong thòi gian dài. Tuy nhiên, E ^ o có thòi gian bán thải ngắn, nhiều tác
dụng phụ. Do đó nghiên cứu dạng thuốc TDKD đối với INDO là rất cần thiết.
Theo hướng nghiên cứu trên chúng tôi thực hiện đề tài: "Nghiên cứu bào chế
viên nén Indomethacin tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu" với
các mục tiêu chính sau:
1- Nghiên cứu bào chế viên INDO tác dụng kéo dài theo cơ chế bơm
thẩm thấu.
2- Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược
chất của viên thẩm thấu đã điều chế được.
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương yề thuốc tác dụng kéo dài
1.1.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài [2], [7], [11], [12], [14], [15]
♦♦♦ Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng giải phóng
dược chất liên tục theo thòi gian để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong
vùng điều tiỊ trong khoảng thòi gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và
giảm số lẩn dùng thuốc cho người bệnh.
Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người
bệnh so vói dạng thuốc quy ước.
• Về phân loại, thuốc TDKD được chia như sau:

• Thuốc giải phóng kéo dài (Sustained-Release, Prolonged-Release chỉ
chung các hệ điều trị (Therapeutic system): sau khi giải phóng một lượng
dược chất đủ gây được tác dụng điều trị, có khả năng giải phóng từ từ liên tục
dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất
trong phạm vi điều trị.
• Thuốc giải phóng có kiểm soát (Controlled-Release): cũng là thuốc tác
dụng kéo dài nhưng ở mức độ cao hơn, duy trì nồng độ dược chất hằng định
trong máu trong phạm vi điều trị và định hướng (khu trú) tác dụng của thuốc ở
những phạm vi nhất định trong cơ thể.
• Thuốc giải phóng theo chương trình (Progammed-Release); như thuốc
giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát
chặt chẽ hơn theo một chương trình thời gian định sẵn.
• Thuốc giải phóng nhắc lại (Repeat-Release): là những chế phẩm chứa
những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian
nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong phạm vi điều trị, nhưng
không hằng định.
• Thuốc giải phóng tại đích (Targeted-Release): các chế phẩm TDKD
giải phóng phần lớn dược chất tại ncíi điều trị, do đó tập trung được nồng độ
dược chất cao tại đích, tiết kiệm được dược chất và phát huy tối đa hiệu quả
điều trị.
Nồng
độ
thuốc
trong
máu
12 3 4
MTC
y /
MEC
Thòi gian

Hình 1.1: Đồ thị biến thiên nồng độ dược chất trong máu theo thòi gian của
một số dạng thuốc uống
1. Dạng thuốc quy ước. 2. Dạng thuốc nhắc lại.
3. Dạng giải phóng có kiểm soát. 4. Dạng giải phóng kéo dài.
MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng.
C: Nồng độ dược chất trong máu. t : Thời gian.
1.12. ưu nhược điểm thuốc TDKD [2], [7], [12], [15]
1.12.1. ưu điểm:
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm được
dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh - đáy) do đó
giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh
quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ
liều đã được chỉ định, do đó nâng cao được hiệu quả điều trị. Đặc biệt là ở
những ngưòi mắc bệnh mạn tính phải điều tn dài ngày.
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thụ đều đặn hơn,
triệt để hơn.
1.12.2. Nhược điểm:
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì không
thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được.
- Thuốc TDKD là những dạng thuốc đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống, quá trình
giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa lại phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố.
Do đó nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá
thể ngưòd bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so
vói ý đồ thiết kế ban đầu.
- Chỉ có một ít dược chất bào chế được dưói dạng thuốc TDKD.
1.2. Một số hệ tác dụng kéo dài dùng qua đường uống [2], [6], [7], [15]
Về mặt bào chế, thuốc TDKD dùng để uống thường được trình bày dưới
dạng viên nén hay nang cứng. Tuy nhiên, về mặt cấu tạo và cơ chế giải phóng
dược chất thì có nhiều cách phân loại khác nhau.

Sau đây là cách phân loại hay gặp nhất trong các tài liệu chuyên môn.
1.2.1. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán, bao gồm:
❖ Hệ màng bao khuếch tán.
❖ Hệ cốt trơ khuếch tán.
1.2.2. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan, bao gồm:
❖ Hệ màng bao hòa tan.
❖ Cốt thân nước và cốt trơ thân nước ăn mòn.
1.2.3. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.
1.2.4. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
1.3. Đại cương về sự thẩm thấu và áp suất thẩm thấu
13,1. Quá trình thẩm thấu: [13], [18], [22]
Làm thí nghiệm vói một ống dung dịch đường đậm đặc được đặt trong một
bình nước và được ngăn cách bởi một màng bán thấm (hình 1.2). Hiện tượng
xảy ra là nước sẽ đi qua màng bán thấm làm cột mao quản tăng thêm một
khoảng h. Khi đó áp suất tĩnh do cột chất lỏng gây ra cân bằng với áp suất
động gây ra do sự đi qua màng bán thấm của nước. Thẩm thấu được định
nghĩa là sự đi qua màng bán thấm của dung môi vào trong dung dịch.
Làm một thí nghiệm khác với hai dung dịch có nồng độ khác nhau đặt
cạnh nhau nhưng bị phân cách bed một màng bán thấm. Quá trình thẩm thấu
cũng xảy ra, dung môi sẽ thấm từ phía dung dịch loãng hcfn qua màng bán
thấm sang phía dung dịch đậm đặc hơn do chênh lệch về nồng độ.
Quá trình thẩm thấu được giải thích liên quan trực tiếp đến thế điện hóa
của dung môi: dung môi trong dung dịch có thế điện hóa nhỏ hơn thế điện hóa
của dung môi nguyên chất. Do vậy, khi đặt dung môi nguyên chất cạnh dung
dịch mà giữa chúng được ngăn cách bởi một màng bán thấm thì dung môi sẽ
thẩm thấu qua màng bán thấm cho đến khi thế điện hóa của dung môi và dung
dịch cân bằng nhau.
Dung
dịch
Dung môi

/
Màng bán thấm
Hình 1.2: Quá trình thẩm thấu
1.3.2. Áp suất thẩm thấu và cách tính:
❖ Bố trí thí nghiệm như hình 1.3:
! Dung
dịch
ống bổ xung ống bổ xung
dung môi ^ dung dịch
Dung môi
.
X
Dung dịch (dung môi + chốt tan)
Màng bón thấm
Hình 1.3: Sơ đồ thiết bị tính áp suất thẩm thấu
Cấu tao: Buồng dung dịch và buồng dung môi được đặt cạnh nhau nhưng
ngăn cách bởi màng bán thấm, ở mỗi buồng có chứa một ống mao quản nhỏ
và một ống lớn để bổ sung dung dịch hoặc dung môi.
Do sự chênh lệch áp suất hơi giữa dung môi nguyên chất và áp suất hoi của
dung môi trong dung dịch nên các nguyên tử dung môi sẽ di chuyển từ phía
dung môi nguyên chất sang phía dung dịch, pha loãng dung dịch và làm cho áp
suất hơi của dung dịch tăng lên (với xu hướng tạo ra áp suất hoi bằng áp suất
hoi của dung môi nguyên chất). Dẫn đến kết quả là chiều cao ống mao dẫn bên
phía dung dịch tăng lên, còn chiều cao ống mao dẫn bên phía dung môi thấp
xuống và sự chênh lệch giữa hai cột chất lỏng là h. Khi mà áp suất gây ra bỏi
cột chất lỏng h đó đủ lớn để ngăn cản sự di chuyển của dung môi qua màng bán
thấm thì trạng thái cân bằng được thiết lập. Áp suất được hình thành trong điều
kiện này được gọi là áp suất thẩm thấu. Có thể định nghĩa áp suất thẩm thấu là
ngoại lực cần thiết tác dụng lên bề mặt dung dịch để ngăn cản quá trình dịch
chuyển của các phân tử dung môi qua màng bán thấm.

❖ Ád suất thẩm thấu đươc tính theo môt số cách sau:
- Dựa trên sự chênh lệch về chiều cao giữa ống mao dẫn phía bên dung dịch
so với bên dung môi: khi trạng thái cân bằng được thiết lập, chiều cao của ống
mao dẫn phía bên dung dịch cao hơn so với phía bên dung môi một đoạn là h,
h có liên hệ với áp suất thẩm thấu theo phương trình sau:
= p xhxg (1)
Trong đó: Tt là áp suất thẩm thấu (atm)
h: là độ chênh lệch độ cao giữa ống mao dẫn phía dung dịch và dung môi
yơ: là tỉ trọng của dung dịch
g: là gia tốc trọng trường
- Tính toán áp suất thẩm thấu thông qua độ hạ áp suất hoi: Độ hạ áp suất hơi
gây ra do nồng độ chất tan cân bằng với áp suất thẩm thấu của dung dịch.
- Dựa vào định luật Van’t Hoff: mối liên hệ giữa áp suất thẩm thấu, nồng độ
và nhiệt độ của dung dịch loãng tuân theo định luật về khí lý tưởng, ông nhận
ra sự giống nhau giữa dung dịch và chất khí và cho rằng áp suất thẩm thấu của
dung dịch loãng bằng áp suất mà chất tan có thể tạo ra được nếu nó ở dạng khí
và chiếm cùng thể tích. Phương trình của định luật Van’t Hoff là:
;rV = n.R.T (2)
Trong áó\ 7Ĩ \ầ. áp suất thẩm thấu của dung dịch (atm)
V : là thể tích của dung dịch (lít)
n : là số mol của chất tan (mol)
R : hằng số khí, R = 0,082 atm/mol.deg
T : nhiệt độ tuyệt đối của hệ (độ K)
Mặt khác, nồng độ mol/lít C^Ị = n/v nên phương trình trên có thể viết thành:
= Cm .R.T (3)
Như vậy là n tỷ lệ với T vì khi nhiệt độ tăng thì sự va chạm giữa các phân
tử dung môi vói nhau và với màng trong một đơn vị thòi gian cũng tăng. Đồng
thời n cũng tỷ lệ với vì khi lớn dẫn đến quá trình pha loãng diễn ra
mạnh hơn để tăng entropy cho dung dịch.
Với dung dịch có nồng độ rất loãng, khối lượng riêng của dung dịch xấp xỉ

bằng khối lượng riêng của nước (d»l kg/1) nên Cj^^ni, khi đó phưoỉng trình
Van’t Hoff trở thành;
K = m.R.T (4)
133. Hệ thuốc TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu
[2], [15], [26], [27], [28], [33]
❖ Cấu tao:
Miệng giài phóng
/
Màng bán thấm
chúa dược chơi'
Hình 1.4: Viên nén dùng để uống giải phóng dược chất theo cơ chế ASTT
Hệ bao gồm 3 yếu tố:
> Trung tâm thẩm thấu: là nhân của viên, vói dược chất, tá dược tạo áp
suất thẩm thấu (ví dụ như NaCl, KQ, manitol trong trường hợp hoạt chất
gây ra ASTT không đáng kể) được dập thành viên nén theo công thức khác
nhau tuỳ thuộc vào từng loại bơm.
> Màng bao bán thấm: viên trên được bao bằng màng bán thấm là
các polymer, dẫn chất của cellulose có tính bán thấm. Màng này chỉ cho nước
đi qua để hòa tan dược chất, chất tạo áp suất để tạo nên sự chênh lệch áp suất
giữa 2 bên màng đẩy thuốc qua miệng giải phóng vói tốc độ xác định mà
không cho các phân tử chất tan đi qua.
> Lỗ nhỏ: được đục bằng tia lazer kích thước 250-500 Ịim.
Do đó bơm thẩm thấu cơ bản là hệ phân phối thuốc mới, nó giải phóng
dược chất qua quá trình thẩm thấu có kiểm soát về tỉ lệ giải phóng.
❖ Quá trình giải phóng dược chất từ hệ thẩm thấu trải qua 3 bước:
1- Nước từ môi trường bên ngoài đi qua màng vào viên do chênh lệch
ASTT trong và ngoài màng.
2- Nước hòa tan dược chất và tá dược thẩm thấu tạo nên một áp suất lớn
trong màng.
3- Dung dịch dược chất được đẩy qua miệng ra môi trường bên ngoài, cho

đến lúc áp suất trong và ngoài màng cân bằng.
❖ Tỷ lệ giải phóng: ở hệ bơm thẩm thấu, sự giải phóng dược chất được
kiểm soát bởi lượng chất lỏng thấm qua màng bán thấm hòa tan dược chất sau
đó khuếch tán ra ngoài qua lỗ giải phóng. Lượng chất lỏng biến đổi được xác
định theo phưofng trình:
^ = 4 M aít- (5)
dt h
Trong đó ần và aP: là độ biến thiên áp suất thẩm thấu và áp suất thủy tĩnh
trong và ngoài màng tế bào.
Lp : là hệ số bán thấm hóa học
A: diện tích màng
h: bề dày màng
Tỷ lệ giải phóng của dung dịch, dm/dt, giải phóng qua lỗ được tính theo
công thức sau:
ỈL c (6)
dt dt
Vói c là nồng độ của chất được phân phối trong một đơn vị thể tích dung dịch.
Nếu lỗ phân phối tăng, áp suất thủy tĩnh trong hệ thống sẽ nhỏ và
Ati » A P . Nếu áp suất thẩm thấu ;r của công thức viên lớn hơn nhiều áp suất
thẩm thấu của môi trường thì ;r có thể thay thế cho
ầ7c,
khi đó phương trình
(6) có thể đơn giản thành:
dm _ A -ị ^
——

— .Lp. ^ ,kJ.
dt h
Tỷ lê siải vhóne dươc chất của hê đươc tính qua hai eiai đoan:
Khi nồng độ bên trong trung tâm còn đạt trạng thái bão hòa, tỷ lệ giải

phóng dược chất tuân theo động học bậc không từ t = 0 đến t = Í2 là lúc lượng
dược chất trong nhân đã được hòa tan hết. Lúc đó tỷ lệ hòa tan các chất trong
hệ thống là lớn hơn rất nhiều so với tỷ lệ chất được bơm ra, do vậy khả năng
hòa tan s có thể thay thế cho nồng độ c. Tỷ lệ giải phóng được diễn tả bằng
công thức sau:
A
(8)
(^)^=|.Lp.;rs.S
dt h
Khi nồng độ bên trong trung tâm không đạt trạng thái bão hòa nữa, tỷ lệ
giải phóng không còn tuân theo động học bậc không mà là một hàm của thời
gian, đồ thị có dạng hình parabol. Tỷ lệ giải phóng được diễn tả theo phương
trình:
dm Fs.S
dt
(9)
Trong đó Fs là độ thay đổi thể tích của dung dịch qua lỗ ở trạng thái bão
hòa:
Fs= ^.Lp.;z-s
h
( 10)
1.3.4. Các yếu tô' ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất [2], [15], [33]
Tốc độ giải phóng dược chất của hệ bơm thẩm thấu phụ thuộc chủ yếu vào
các yếu tố sau:
❖ Lưu lượng nước qua màng:
Các yếu tố ảnh hưcttig đến lưu lượng nước đi qua màng vào viên là tính
thấm của màng, diện tích và bề dày màng. Trong đó tmh thấm của màng do
bản chất chất bao và các chất phụ gia (chất làm dẻo, chất tăng độ thấm, chất
tạo màu ) quyết định.
- Các chất tạo màng bao: các chất tạo màng bao phải đạt yêu cầu là có khả

năng cho nước đi qua nhưng không cho chất tan đi qua. Đó là các polymer:
các ester của cellulose như cellulose acetat, cellulose diacetat, cellulose
triacetat, cellulose propionat, cellulose acetat butyrat Trong thực tế, cellulose
acetat được sử dụng rộng rãi nhất do ưu điểm là có khả năng bán thấm tương
đối cao và được điều chế dễ dàng. Ethyl cellulose, eudragits cũng là nguyên
liệu bao màng thông dụng, nhưng vẫn ít dùng cho dạng thẩm thấu vì khả năng
thấm nước rất thấp.
- Các chất phụ gia; là các chất hóa dẻo, có vai trò làm tăng tính bán thấm của
màng. Ví dụ; PEG.
Hệ cần một khoảng thời gian tiềm tàng (khoảng 1 giờ) để nước thấm qua
màng, hòa tan dược chất và bơm dược chất ra ngoài với lượng đủ gây ra tác
dụng điều trị.
Độ tan của dược chất: tỷ lệ giải phóng dược chất từ hệ bơm thẩm thấu
phụ thuộc rất lớn vào độ tan của dược chất ở trạng thái bão hòa.
- Các dược chất ít tan (độ tan < lOOmg/lml) không tạo ra được ASTT đủ mạnh
để giải phóng dược chất đạt đến nồng độ điều trị.
- Các dược chất có độ tan quá lớn thì khó kéo dài được tác dụng điều trị và tốc
độ giải phóng không ổn định. Kết quả thực nghiệm cho thấy dược chất tan từ
100-300 mg/ml nước là thích hợp nhất cho hệ.
Nếu dược chất dùng ở liều thấp, không tạo ra được áp suất thẩm thấu đủ
mạnh để giải phóng dược chất thì người ta cho thêm vào hệ các chất dễ tan để
tạo ra ASTT để đẩy được dược chất ra khỏi miệng giải phóng, như KQ, NaCl,
manitol
❖ Kích thước miệng giải phóng dược chất:
- Nếu đường kính miệng quá bé thì khó giải phóng đủ lượng dược chất để gây
tác dụng điều trị. Trên thực tế cũng khó mà tạo ra được các lỗ quá bé khi sản
xuất hàng loạt.
- Nếu đường kính miệng giải phóng quá lớn thì sự giải phóng dược chất không
hằng định.
Do đó đường kính của miệng giải phóng phải thõa mãn 2 điều kiện:

+ Phải nhỏ hơn kích thước tối đa với mục đích tối thiểu hóa sự khuếch
tán dược chất qua lỗ phân phối.
+ Đồng thòi phải có diện tích lớn hcfn kích thước tối thiểu A„,jn vói mục đích
giảm thiểu áp suất thủy tĩnh bên trong hệ thống, vì nó ảnh hưởng đến giải
phóng dược chất theo động học bậc không.
Thông thường đường kính của miệng từ 250-500 |j,m là thích hợp cho nhiều
loại dược chất.
❖ Áp suất thẩm thấu:
Áp suất thẩm thấu đạt giá trị hằng định thì dược chất được giải phóng theo
động học bậc không. Muốn ASTT hằng định ta phải duy trì nồng độ bão hoà
của chất thẩm thấu ở trong viên. Với những dược chất không tạo ra được
ASTT đủ mạnh phải thêm vào công thức các chất tạo ASTT. Một số chất hay
được sử dụng để tăng ASTT được nêu trong bảng 1.1.
Bảng 1.1; Một số chất hay được sử dụng để tăng ASTT
Chất tạo áp suât thẩm thấu
Mức áp suất đạt được (atm)
Sucrose
150
Manitol-Lactose
130
Dextrose
82
Kali Sulfat
39
Manitol
38
Natii triphosphat.l2 H9 0
36
Natii diphosphat.7HcO
31

Natri diphosphat.l2 H9 0
31
Natri diphosphat khan
29
Natri monophosphat.H,0
28
Trong sản xuất, viên nén thẩm thấu được bào chế và bao màng như viên
nén quy ước, sau đó khoan miệng giải phóng dược chất trên màng của viên
bằng tia lazer.
1.3.5. ưu nhược điểm [15], [23], [33]
<♦ ưu điểm:
Hệ TDKD theo cơ chế áp suất thẩm thấu dễ đạt :
- Tốc độ giải phóng hằng định.
- Sự giải phóng ít phụ thuộc vào các yếu tố ngoại môi.
- Có thể áp dụng cho các dược chất dùng ở liều lớn.
❖ Nhược điểm:
- Là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao.
Một số dược chất dưới dạng viên nén thẩm thấu: Nifedifin, acetazolamid,
indomethacin, theophyllin, kali clorid, tildiazem
Hình 1.5: Hệ thẩm thấu 2 ngăn
- Ngoài hệ GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu cơ bản, hiện nay người ta còn
có hệ ASTT hai ngăn: một ngăn chứa dược chất, một ngăn chứa chất tạo áp
suất thẩm thấu được ngăn cách bởi vách động. Phần chứa dược chất chiếm từ
60- 80%, còn lại là phần chứa tá dược tạo ASTT. Viên được bao bằng màng
bao bán thấm. Ngăn chứa chất tạo ASTT sẽ hút nước từ đường tiêu hóa tạo ra
áp lực đẩy vách ngăn di chuyển lên trên làm giảm thể tích của ngăn chứa
thuốc, đẩy thuốc ra khỏi lỗ khoan lazer. Hệ này còn được gọi là hệ đẩy-kéo và
mô tả như hình 1.5.
1.4. INDOMETHACIN:
1.4.1. Sơ lược về Indomethacin [10], [19], [31], [37]

❖ Công thức, nguồn gốc và tính chất lí hóa
- Công thức phân tử : C19 ÍỈ1 6 CINO4
- Công thức cấu tạo ;
H3C—
CH2COOH
- Khối lượng phân tử: 357,8
- Tên khoa học: [l-(4-clorobenzoyl)-5- methoxy-2-methylindol-3-yl] acetic
acid.
- Nguồn gốc:
Indomethacin được tổng hợp hóa học từ sự ngưng tụ p-methoxyl phenyl -
hydrazin với levalinat methyl.
❖ Tính chất lý hóa:
Indomethacin là một kết tinh mầu trắng hay trắng ngà vàng, không có mùi
hoặc gần như không mùi. Nhiệt độ nóng chảy 153 - 154° c. Không tan trong
nước, tan trong ethanol, aceton. Vững bền trong môi trường trung tính hay
acid yếu, phân hủy trong dung dịch kiềm mạnh.
INDO là một acid hữu cơ yếu, có 3 cực đại hấp thụ: 230, 260, 320 nm.
❖ Dược động học [30]
- Hấp thu: Indomethacin hấp thu nhanh khi uống và đạt nồng độ tối đa trong
máu sau khi uống khoảng 2h.
- Phân bố: Indomethacin được phân bố vào hệ tuần hoàn, hệ thần kinh trung
ưcỉng và một lượng nhỏ vào sữa mẹ. Liên kết protein huyết tương vói tỷ lệ cao,
khoảng 99%.
- Chuyển hóa: Indomethacin được chuyển hóa nhanh chóng qua gan bằng các
phản ứng khử methyl, khử alkyl.
- Thải trừ: Indomethacin thải trừ qua thận theo nước tiểu dưói dạng đã chuyển
hóa (dạng glucoronid liên hóa).
Thời gian bán thải trung bình ; T = 2,6 -11,2 h ở trẻ sơ sinh : T = 15 h - 30 h.
❖ Tác dụng dược lý và chỉ định [10], [20], [37]
INDO có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm do cơ chế ức chế sự tổng

hợp prostaglandin.
INDO tác dụng được cả trên giai đoạn đầu và giai đoạn muộn (mãn tính)
của viêm, được dùng chủ yếu làm thuốc chống viêm, đặc biệt trong viêm khớp
xương, hư khớp, viêm đốt sống cứng khớp, viêm đa khớp mãn tính tiến triển,
viêm dây thần kinh
INDO được dùng điều tiỊ bệnh Gout cấp.
Cũng như các thuốc chống viêm phi steroid khác, INDO dùng trong điều
trị các chứng đau nhẹ, đau vừa như đau mãn tính sau phẫu thuật, đau do viêm
(đau khớp, đau cơ, đau răng), đau bụng kinh, đau đầu, kể cả đau nửa đầu
INDO ít được chỉ định dùng trong hạ sốt đơn thuần mà thường dùng trong
trường hợp các thuốc hạ sốt khác không hoặc ít có tác dụng (INDO hạ sốt tốt
ở sốt do khối u trong bệnh Hogkin).
❖ Liều lượng, cách dùng: [10], [20], [30], [37]
Lúc đầu uống 25-50 mg, 2-3 lần/ngày. Uống khi ăn hoặc ngay sau khi ăn.
Nếu bệnh nhân dung nạp tốt, hàng tuần tăng thêm liều 25-50 mg tói 150-200
mg mỗi ngày.
Uống liều 10 mg khi đi ngủ làm cho giấc ngủ ngon hofn và giảm sự cứng
khốfp vào buổi sáng.
Dùng viên đặt trực tràng: người lớn 200 mg/ngày
Trẻ em: 1,5-2,5 mg/kg cân nặng/ngày chia làm nhiều lần.
Trong bệnh Gout cấp, liều mỗi ngày là 150-200 mg chia làm nhiều lần,
uống cho đến khi hết các triệu chứng.
❖ Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định [10], [20], [30]
ở liều điều trị, INDO gây tác dụng phụ từ 35-50% bệnh nhân do ức chế
cyclooxygenase-1, chủ yếu ò đường tiêu hóa như gây rối loạn tiêu hóa, gây
loét dạ dày - tá tràng và ở hệ thần kinh trung ưcfng gây đau đầu, chóng mặt, ảo
giác. Ngoài ra thuốc còn gây độc với thận, làm tăng thời gian chảy máu, kéo
dài thời gian mang thai và gây khó đẻ.
Chống chỉ định với những bệnh nhân loét dạ dày - tá tràng, người bị bệnh
thận, suy tế bào gan nặng.

Thuốc không dùng cho trẻ dưói 2 tuổi.
Nếu dùng thuốc cho trẻ 2-14 tuổi cần thận trọng kiểm tra các chức năng
theo định kỳ.
Không nên dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú.
1Â2. Một sô'chế phẩm Indomethacin TDKD [36]
❖ Ainscrid LP 75 mg (Laboratoires Gerda SA)
Dạng trình bày: viên nang.
Tá dược: saccarose, amidon, polyvinyl pyưollydon, taic, polyme
methacrylic.
Chế phẩm gồm nhiều hạt pellet nhỏ được bao bỏi polyme methacrylic. Khi
uống, 30 mg dược chất sẽ giải phóng nhanh tạo liều ban đầu, 45 mg còn lại
được giải phóng kéo dài trong vòng 12h.
❖ Chrono-indocid 75 mg (Laboratoires Merck Sharp & Dohmer-chibret)
Dạng trình bày: viên nang.
Tá dược : saccarose, HPMC, amodon, cellulose vi tinh thể, polyvinyl acetat.
Khi uống 25 mg dược chất được giải phóng ngay để tạo liều ban đầu, còn
lại 50 mg dược chất sẽ được từ từ giải phóng trong 12h.
❖ Indocin SR (Merck)
Viên nang, chứa 75 mg dược chất, giải phóng dược chất kéo dài trong 12h.
❖ Indomethacin Extended Release (Rygby).
❖ Indomethacin Sustained Release (Panned Pharai).
PHẦN II: THỰG NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. Nguyên yật liệu và phương pháp thực nghiệm
2.U.Nguyên liệu và thiết bị:
❖ Nguyên liệu:
STT Tên
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Indomethacin TQ

DĐVNHI
2 Na3PƠ4
TQ DĐVNm
3 Talc TQ
DĐVN m
4
Magnesi stearat TQ DĐVNHI
5
Cellulose acetat
TQ
DĐVNĨĨĨ
6
Triethyl citrat
TQ
Dược dụng
7
Kali dihydogen oithophosphat
Merck DĐVNĨĨĨ
8
NaHCƠ3 TQ
DĐVN m
9
NaOH
TQ
DĐVNHI
10
Aceton TQ
DĐVNHI
11
Nước cất VN

DĐVNHI
12 Methanol
TQ
Tinh khiết hóa học
❖ Thiết bị:
Máy đo độ hòa tan Erweka DT60.
Máy dập viên đo lực nén Pye unicam : bộ chày cối đường kính (|) =10 mm.
Máy đo độ cứng của viên nén Erweka TBH20.
Cân phân tích, cân kĩ thuật.
Tủ sấy.
Thước đo Palmer.
Máy đo quang Cary 100 Conc.
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm
2.12.1. Phương pháp bào chếviên nén: [1], [16]
Dược chất và tá dược để ổn định trong bình hút ẩm rồi được phối hợp với
nhau theo nguyên tắc trộn bột kép. Sau đó dập thẳng bằng máy Pye Unicam
vói chày cối có đường kính 10 mm, lực dập là 1 tấn, 2 tấn, 3 tấn.
2.12.2. Phương pháp bao phim [16]
❖ Qiuẩn bị dịch bao theo công thức:
Cellulose acetat 2 g
Triethyl citrat 0,01 g
Aceton vừa đủ 100 ml.
❖ Cách bao: Làm trình tự theo các bước sau:
- Cân chính xác khối lượng viên.
- Gắn kim có đường kính xác định vào tâm của viên, vuông góc vói viên.
- Cân chính xác khối lượng viên và kim.
- Nhúng viên trên vào dịch bao, nhắc viên lên, để khô tự nhiên. Sau đó tiếp tục
bao cho đến khi được bề dày màng theo yêu cầu.
- Rút kim ra.
Thực hiện bao với nhiều cỡ kim có đường kính khác nhau.

2.1.2.3. Cách tính bề dày màng bao [16]:
Diện tích của bề mặt viên nén được tính gần đúng theo công thức:
s=(d.h+l/2.d ).7T
Trong đó: s là diện tích bề mặt viên (cm^)
d : đường kính viên (cm)
h : bề dày viên (cm)
Bề dày màng được tính gần đúng theo công thức:
nil- ^2
w= ——
s
Trong đó
m i: là khối lượng viên và kim trước khi bao (mg)
m2. khối lượng viên và kim sau khi bao (mg)
w : độ dày màng bao (mg/cm^)
2.1.2.4.Phương pháp đo độ cứng của viên [16]
Thực hiện trên máy đo độ cứng viên nén Enveka TBH20.
Đặt từng viên dọc theo đường kính của viên, tác động một lực qua đường
kính viên đến lúc viên bị vỡ, ghi lại lực gây vỡ viên. Làm với 3 viên để lấy giá
trị trung bình.
2.12.5. Phương pháp đánh giá độ tan, tốc độ tan của IN DO và khả năng giải
phóng INDO từ viên nén [5], [6], [11], [34], [35]
Mức độ và tốc độ hòa tan của INDO nguyên liệu cũng như INDO từ viên
được tiến hành dựa theo nguyên tắc thử nghiệm hòa tan ứng dụng vói dạng
thuốc rắn của USP 29 và Dược điển Việt Nam III với các điều kiện thí nghiệm
như sau:
Dùng máy thử độ hòa tan Erweka DT60 vói các thông số:
+ Máy có 6 cốc, loại cánh khuấy.
+ Nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,5°c.
+ Tốc độ quay: 75 ± 3 vòng/phút.
+ Môi trưòíng hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,2.

Tiến hành: Cho một lượng nguyên liệu hoặc mẫu viên thử vào cốc chứa
900 ml môi trường hoà tan, cho máy hoạt động. Sau những khoảng thời gian
xác định, lấy chính xác 5 ml dịch trong cốc, lọc, bổ xung trở lại 5 ml môi
trường mới. Hút 1 ml dịch lọc rồi pha loãng bằng dung môi trên để có nồng độ
thích hcfp và đo độ hấp thụ ở bước sóng 320 nm. Mẫu trắng được tiến hành
cùng điều kiện thử.
Mẫu chuẩn có nồng độ 40 n g/ml pha trong môi trường tưofng ứng.
Nồng độ INDO của các mẫu thử trong dịch hòa tan tại thời điểm t (Cp) tính
toán theo công thức: Dc /D-r = Cc /Cp
Hay: Cp = Q.Dx/Dc