Nghiên cứu bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài

N G H I Ê N c ứ u B À O C H Ê V I Ể N ] \ É 1 \
S A L B U T A M O L T Á C D Ụ N G K É O D À I
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2001-2006)
d ẫ ể t : PGS.TS. VỔ XUÂN MINH
TS. PHẠM THỊ MINH HUỆ
¿ ử u ỉe  / ê ể t
• •
: Bộ môn Bào chế
Q h ằ i ạ / o ế t  i ê ề t I 10/2005 - 5/2006
ỹ U - 8 Z 3 \
Hà Nội, tháng 5- 2006
m
M ở i e ẵ m . ổ ề L
¿ u ự ề t ểiừ ự đ í í i ĩ ^ ¿ A ừ ft/t Ể ạ / ấ Ạ n tổ ề t e / tê ^
¿ề^ứnợ. iu á ¿ ¿ A á¿ ạ /o ế t t ë n t ^  iĩứ . ¿ íiự ỉt^ fá ¿ tíS? ể i ộ ề t ffàí n  /ề u Ẩự^
ạua*t ¿ẩm. /rff 'rỉ'*fỢ r/ẫ ếỉ ợ/ỉíp fTfĩ fâ/ /trfếìft i/tàết /íĩ/ Ẩỉ/trM ¿tiậềt.
đẩ u Ể/êềt^ ÌĨ4ỈÌ ¿ả n ^ lỉ//f/f /r/ĩ/Ị(/ /Jíừ â /ê í r/*f Jiỉư £ấe^ Ểà/ æin.
ợ ể ỉí Ể iủ tt iứ t e  iũ t í àề tA í à í :
( ĩ / d c ^ í i ẩ ề t
^ A ạ ể n Q h f ^ í íẩ t  - ^ i í ẻ
/ à ểtÂí&tạ í /ỉ ếỉỊ/ eẠ ff/íí/9 đ ã frụ!r' t í ê ị i ^nứí'fự/ ¿Mn , f f u í f i , đé^ Ểâ/ /ếìfn /íĩAùđ
lu ậ ềt.
^ â / eứềtợ. æin. eÂâềt ¿AừếtÂ- eảề9t ếửt £U^ ợ iú fi, đtí^ eảa. ỂÂẨạ.
Q < ỹ. ^ ^ ỉ ạ u ụ ê ể t ( Z /ă ề t a € if ề t ạ y ^ ^ ạ ẩ i ự ê ề t Q r ầ ế t a £ÎM  , í ĩ à e á e Ể  ầ ự e Ạ
ạiáứ^^ eẩ e eềPt Âự. i  uậl iúêềt Íề(ífềtự (Sỷ mẠểt (Sàở^ eÆê^ fiÂànự. ¿ử/nạÂ/êền
£ffojơĩftạ. ^ a / ^ í i Ị ^ đ a ỂỌỚ^ ếnơ/ ^Ểu Â/êết eÂẩĩ^ Ểâl
ÍTếmạ ạu đ ¿ềfìềt/t i ậ / i tm iửựe A/ẻềt ¿ u ậ ềt íĩ ữềt ¿ạt iruĩắnợ
ẽ ế i é l eÙẩtợ. í ắ t eảề tt /ứt ợ l a oểtA, e ử l iĩà. eá e ấ oềt (Z/¿é¿ Oíeuft
đ a ^ ề t ạ tứêềt, ạ u o ềt Ểânt ạ iííf i , í à / íÂànÂ. /¡t/ufá l ii ậ ề t nàự.
^ 9 íà /, í / u í ế tạ . 3 ế tă ể n . 2 Ớ Ỡ Ó
S ín / i íứ ê ề t

Q í iừ tạ . ^ a ề ( ự
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VÂN ĐỂ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN
2
1.1. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài 2
1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. Phân loại
2
1.1.3. uíi, nhược điểm
3
1.1.4. Cấu tạo của các hệ TDKD và cơ chế giải phóng dược chất

3
1.2. SALBUTAMOL 8
1.2.1. Công thức, tính chất
8
1.2.2. Dược động học 9
1.2.3. Tác dụng 9
1.2.4. Chỉ định và liều dùng

10
1.2.5. ơiống chỉ định
10
1.2.6. Thận trọng
11
1.2.7. Một số chế phẩm salbutamol TDKD 11
1.3. Một số nghiên cứu về thuốc tác dụng kéo dài chứa salbutamol
sulphat 12

1.3.1. Các nghiên cứu trong nước
12
1.3.2. Các nghiên cứu nước ngoài 13
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 17
2.1. Nguyên liệu và phưoìig pháp 17
2.1.1. Nguyên liệu 17
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 18
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 22
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn của dung dịch salbutamol sulphat trong
môi trường nước cất

22
2.2.2. Thử hoà tan viên đối chiếu
23
2.2.3. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén salbutamol sulphat
TDKD
24
2.2.4. Nghiên cứu bao viên salbutamol TDKD
32
2.2.5. Xây dựng tiêu chuẩn sơ bộ viên salbutamol TDKD

38
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT


40
3.1. Kết luận 40
3.2. Đề xuất 41
CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ANN : Mạng thần kinh nhân tạo (Artificial Neural Network).

BP : Dược điển Anh (British Pharmacopoeia).
B TS : Bao tầng sôi.
B TT : Bao truyền thống.
CT : Công thức.
DBP : Dibutyl phthalate.
EC : Ethyl cellulose.
HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose.
LGVV : Lực gây vỡ viên.
TDKD : Tác dụng kéo dài.
USP : Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopoeia).
ĐẶT VẤN ĐỂ
Hiện nay, với sự tác động mạnh mẽ của sinh dược học, trên cơ sở cải
tiến nâng cao chất lượng các dạng thuốc qui ước, nhiều dạng thuốc mới ra đời.
Thuốc tác dụng kéo dài được coi là thế hệ dạng thuốc thứ hai, kế tục dạng
thuốc qui ước, đã và đang được phát triển vói nhiều triển vọng mới. Trong các
dạng thuốc TDKD, viên néil là dạng bào chế khá đơn giản, không đòi hỏi
công nghệ cao, dễ áp dụng vào thực tiễn.
Hiện nay ở Việt Nam dạng thuốc TDKD chưa được quan tâm nghiên cứu
và sản xuất nhiều. Các chế phẩm thuốc TDKD xuất hiện trên thị trường Việt
Nam vói mật độ ngày càng nhiều, hầu hết được nhập từ nước ngoài. Những
chế phẩm này chủ yếu điều trị các bệnh mạn tính như: hen phế quản, bệnh
viêm mạn tính, động kinh, tim mạnh, khófp
Salbutamol là thuốc kích thích chọn lọc thụ thể P2“^drenergic, tác dụng
lên cơ trơn và cơ xương, được dùng trong trường hợp co thắt phế quản ở bệnh
nhân tắc nghẽn đường hô hấp. Thuốc có thời gian bán huỷ ngắn, khoảng ĩ giờ,
do vậy nếu dùng dạng thuốc qui ước thông thường phải dùng nhiều lần trong
ngày. Việc chế tạo dạng thuốc TDKD cho salbutamol mang ý nghĩa lớn trong
công tác điều trị, không những giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, mà còn
giảm bớt tác dụng phụ, tăng hiệu quả điều trị.
Với những lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài" Nghiên cứu bào chế

viên nén salbutamol tác dụng kéo dài ”, với những mục tiêu sau:
1. Xây dựng công thức dập viên và khảo sát ảnh hưởng của các tá
dược tới tốc độ giải phóng dược chất từ viên.
2. Xây dựng công thức bao màng kiểm soát giải phóng và khảo sát
ảnh hưởng của thành phần màng bao và thiết bị bao đến tốc độ

giải phóng dược chất từ viên bao.
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Sơ LƯỢC VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.1.1. Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng gỉảỉ phóng dược
c h ấ t liên tục theo thời gian để duy ừi nồng độ dược chất trong máu ở vùng
điều trị trong khoảng thời gian dài nhầm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác
dụng không mong muốn và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [2].
Theo USP XXIII, thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần
dùng thuốc cho bệnh nhân.
1.1.2. Phân loại [2], [7]
> Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD gồm 2 loại:
- Loại kéo dài: extended release.
- Loại tác dụng chậm: slow release,
> Theo nhiều tài liệu chuyên môn:
- Thuốc giải phóng kéo dài (prolonged release, sustained release, ):
là dạng thuốc có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong
m
uốn để duy trì nồng độ điều trị trong máu.
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release ): là dạng thuốc
TDKD mức cao hofn, kiểm soát nồng độ hằng định trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng theo chương trình ( programmed release ): là
dạng thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng ở mức độ cao hcm, theo chương
trình và thòi gian định sẵn.

- Thuốc giải phóng nhắc lại ( repeated release ): là dạng thuốc chứa
liều dược chất giải phóng ngắt quãng, sau một khoảng thời gian nhất định, Do
đó nồng độ thuốc được duy trì trong vùng điều tri nhưng không hằng định.
- Thuốc giải phóng tại đích ( targeted release ).
1.1.3. ưu, nhược điểm
1.1.3.1. ưu điểm [2], [9]
So với các dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD có những ưu điểm sau:
- Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, tránh hiện
tượng đỉnh đáy, do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh phiền phức bỏ
thuốc, quên thuốc, bảo đảm sự tuân thủ chế độ điều trị của bệnh nhân.
- Nâng cao sinh khả dụng do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để
hơn, có thể điều chỉnh cho thuốc được giải phóng tại vị trí hấp thu tối ưu.
Trong nhiều trường hợp, tập trung được nồng độ dược chất cao tại nơi cần điều
trị, phát huy tối đa tác dụng của thuốc.
- Giảm tổng liều thuốc dùng cho cả đợt điều trị do độ tuy giá thành
một liều thuốc thường cao hơn dạng thuốc quy ước nhưng giá thành cả đợt
điều trị lại giảm.
1.1.3.2. Nhược điểm [2], [9]
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì
không thải trừ được ngay thuốc ra khỏi cơ thể,
- Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao.
- Chỉ có một ít dược chất chế được dưới dạng TDKD.
1.1.4. Cấu tạo của các hệ TDKD và cơ chế giải phóng dược chất [2]
> Phân loại các hệ TDKD
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán:
+ Hệ màng bao khuếch tán.
+ Hệ cốt trơ khuếch tán.
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan:
+ Hệ màng bao hoà tan.

+ Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn.
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
I.I.4.I. Hệ cốt trơ khuếch tán [2]
> Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp,
không tan trong đường tiêu hoá, đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc.
Dược chất chứa trong cốt Cốt còn lại sau thời gian
Hình 1: Mô hình hệ cốt trơ khuếch tán
> Tá dược tạo cốt:
- Polyme: ethyl cellulose, poly methacrylate
- Tá dược vô cơ: dicalci phosphat, calci sulphat
> Phương pháp bào chế:
Dược chất phối hợp vói tá dược, dập thẳng hay đem tạo hạt rối đóng
nang hoặc dập viên.
> Quá trình giải phóng dược chất xảy ra theo các bước sau:
- Cốt thấm môi trường khuếch tán.
- Hoà tan lớp dược chất ở bề mặt hệ.
- Môi trường hoà tan thấm sâu vào trong cốt thông quá hệ thống vi
mao quản, tiếp tục hoà tan lớp dược chất bên trong.
- Dung dịch dược chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hoá.
- Cốt đã giải phóng hết dược chất đào thải ra ngoài đường tiêu hoá.
Như vậy, tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi hệ phụ thuộc vào hai yếu tố
chính: khả năng thấm dung môi của cốt và tốc độ khuếch tán dung dịch dược
chất ra khỏi hệ.
> Phương trình giải phóng dược chất:
- Theo Higuchi, lượng dược chất được giải phóng trên một đofn vị
diện tích từ cốt có hình trụ dẹt:
M = [Cs.Dm,(2Co-Cs).tf^
Trong đó:
Cs: lượng thuốc có trong một đơn vị thể tích cốt.

Co: nồng độ bão hoà của dược chất.
Dm: hệ số khuếch tán của dược chất trong cốt
Với một hệ cốt có sẵn Cs, Dm, Co không thay đổi ta có thể viết:
Tức là tốc độ giải phóng tỷ lệ thuận vói căn bậc hai thòi gian.
Mặt khác, do một số thông số: tổng diện tích bề mặt khuếch tán giảm,
chiều dài khuếch tán tăng dần .nên sự giải phóng không được tuyến tính theo
động học bậc 0 .
> Các yếu tố ảnh hưiỉôig đến sự giải phóng dược chất từ cốt:
- Bản chất dược chất, bản chất tá dược tạo cốt, bản chất dung môi
dùng xát hạt.
- Một số yếu tố về kỹ thuật bào chế: lượng dung môi, phương pháp
tạo hạt, phân bố kích thước hạt, công thức dập viên, lực dập viên, hình dạng và
khối lượng cốt.
- Tá dược trơn và một số tá dược tạo cốt có bản chất sơ nước làm
giảm sự thấm nước và có xu hướng kéo dài sự giải phóng dược chất. Để khắc
phục nhược điểm này, có thể thêm vào công thức dập viên chất diện hoạt để
tăng sự thân nước của hệ.
- Ngoài ra, trong công thức dập viên có thể thêm các chất thân nước
để tạo kênh khuếch tán mói sau khi các chất này hoà tan trong dịch tiêu hoá.
> ưu điểm:
- Bào chế đơn giản hơn các hệ TDKD khác.
- Có thể áp dụng cho những dược chất có khối lượng phân tử lớn.
- Quá trình giải phóng dược chất của hệ ít phụ thuộc vào môi trưcmg
bên ngoài.
> Nhược điểm:
- Khó đạt được sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0.
- Với thuốc dùng để cấy dưới da, phần cốt trơ còn lại sau khi giải
phóng hết dược chất phải được gỡ bỏ ra khỏi cơ thể.
I.I.4.2. Hệ màng bao khuếch tán [2]
> Nguyên tắc cấu tạo: bao tiểu phân chứa dược chất bởi một màng

polyme không tan trong dịch tiêu hoá, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán
kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.
Màng bao
Dược chất
Hình 2: Mô hình hệ màng bao khuếch tán
> Cơ chế giải phóng: có 3 giai đoạn như sau:
- Nước từ môi trường bên ngoài thấm vào màng. Giai, đoạn này cần
một thòi gian tiềm tàng, tuỳ theo khả năng thấm môi trường của màng.
- Hoà tan dược chất trong hệ.
- Khuếch tán dược chất ra môi trường bên ngoài.
> Tốc độ khuếch tán dược chất qua màng tuân theo định luật Fick:
^ = -S ( C ,-C ,).
dt e
Trong đó:
Q là lượng dược chất khuếch tán qua màng trong khoảng thời gian t.
D là hệ số khuếch tán của dược chất qua màng.
e là bề dày màng.
s là diện tích bề mặt khuếch tán.
Cj là nồng độ dược chất trong màng.
Q là nồng độ dược chất ngoài màng.
Tốc độ giải phóng dược chất từ hệ ra môi trường phụ thuộc vào:
+ Bản chất của dược chất: kích thước phân tử, ái lực của dược
chất với màng, độ tan của dược chất.
+ Bản chất của màng bao: bản chất của polyme dùng để bao
màng quyết định tốc độ giải phóng dược chất. Ngoài ra, là các chất phụ gia
của màng như chất làm dẻo, chất làm tăng độ thấm, chất thân nước
+ Diện tích bề mặt khuếch tán.
+ Bề dày màng bao.
> Nguyên liệu tạo màng:
Là các polyme không tan trong nước: EC, polyvinyl acetat, hỗn hợp

Eudragit ngoài ra, có thể thêm các chất (PEG, DEP, DBP, glycerin ) làm
tăng tính linh động và độ bền của màng; các chất tan trong nước (PVP,CMC,
bột đường, natri clorid ) tạo các kênh khuếch tán mới để tăng tốc độ hoà tan
dược chất; các chất diện hoạt (natri lauryl sulphat. Tween, ) để tăng khả
năng thấm nước của màng.
> Phương pháp bào chế:
Có thể bao màng các tiểu phân dược chất ( bột hoặc tinh thể ); hoặc bao
hạt, pellet, viên nén chứa dược chất. Hệ màng bao khuếch tán thường được
bào chế bằng kỹ thuật vi nang và kỹ thuật bao film.
> ưu, nhược điểm;
+ ưu điểm: dễ đạt được sự giải phóng dược chất hằng định theo
động học bậc 0 để duy trì nồng độ máu trong vùng điều trị. Tốc độ giải phóng
dược chất có thể thay đổi tuỳ theo từng trưòỉng hợp bằng cách thay đổi thành
phần và độ dày màng bao.
+ Nhược điểm: đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao. Những dược chất
có tác dụng mạnh, chỉ số điều trị thấp hay các chất có phân tử lượng lớn, dược
chất ít tan cũng không thích hợp. Giá thành sản phẩm cao.
1.2. SALBƯTAMOL
1.2.1. Công thức, tính chất
1.2.1.1. Công thức, tên khoa học [3], [5], [11]
- Công thức phân tử: C13H21NO3.
- Khối lượng phân tử: 239,3-
- Công thức cấu tạo:
CH2OH
+ Tên khoa học: (RS) - I- (4 - hydroxy - 3 - hydroxy-
methylphenyl) - 2 - (terbutylamỉno) ethanol.
+
Salbutamol sulphat có công thức phân tử; (Cj
3
H

2
iN
03
)
2
.H
2
S
04
I.2.I.2. Tính chất [5], [6], [11], [20], [25], [26]
> Lý tính
- Salbutamol base có dạng bột tinh thể màu trắng hay gần trắng, nóng
chảy ở 155 °c kèm phân huỷ.
- ít tan trong nước (1/70), tan được trong ethanol (1/25), ít tan trong ether.
- Salbutamol dạng muối sulphat dễ tan trong nước (1/4), ít tan trong
ethanol, chloroform, ether. Trong bào chế nó có tính trơn chảy và khả năng
chịu nén kém.
> Hoá tính
- Có nhóm -OH nên dễ bị oxy hoá bỏi tác nhân: ánh sáng, vết kim
loại nặng
- Trong phân tử có vòng thofm nên salbutamol có khả năng hấp thụ tử
ngoại, ứng dụng để định tính, định lượng.
1.2.2. Dược động học [4], [19]
Dược động học của thuốc phụ thuộc vào đường dùng. Nếu dùng đường uống:
- Hấp thu: thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, nồng độ trong huyết
tương đạt mức tối đa sau khi uống 2-3 giờ.
- Phân bố: chỉ có 5% thuốc liên kết vói protein huyết tương còn hầu
hết ở dạng tự do.
- Chuyển hoá: 50% thuốc chuyển hoá qua gan rồi vào máu tạo ra các
dạng sulfo liên hợp không còn hoạt tính. Sinh khả dụng tuyệt đối của

salbutamol chỉ đạt khoảng 40%. Ti/2 = 5-6 giờ.
- Thải trừ: thuốc được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (75 - 80%) dưới
dạng còn hoạt tính và các dạng không còn hoạt tính.
1.2.3. Tác dụng [4], [9], [19], [26]
- Salbutamol là chất kích thích chọn lọc thụ thể ß2 -adrenergic có tác
dụng giãn cơ trơn phế quản, tử cung, mạch máu.
Cơ chế: thuốc gắn vào thụ thể ßj -adrenergic tại màng tế bào kích
thích hoạt tính của enzym adenyl cyclase làm biến đổi ATP thành AMP vòng,
hoạt hoá proteinkinase A dẫn đến phorphoryl hoá protein và cuối cùng làm
tăng calci nội bào loại liên kết, giảm calci nội bào ion hoá gây ức chế liên kết
actin- myosin, do đó làm giãn cơ trơn
- Ngoài ra, thuốc có tác dụng chống dị ứng bằng cách tác dụng lên
dưỡng bào, ức chế giải phóng chất trung gian hoá học gây co thắt phế quản
như histamin, yếu tố hoạt hoá bạch cầu đa nhân trung tính và prostagladin-D.
- Tác dụng giãn phế quản của salbutamol trên cả người bình thường
lẫn bệnh nhân suyễn hay bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.
- Salbutamol kích thích thụ thể P2 -adrenergic gây ra các tác dụng
chuyển hoá lan rộng: tăng lượng acid béo tự do, insulin, lactat, đường; giảm
nồng độ kali huyết thanh.
1.2.4. Chỉ định và liều dùng
1.2.4.1. Chỉ định [4], [9]
> Trong nội khoa hô hấp:
+ Dùng thăm dò chức năng hô hấp.
+ Điều trị cơn hen, ngăn C0fn co thắt phế quản do gắng sức.
+ Điều trị tắc nghẽn đưcmg dẫn khí hồi phục được.
+ Điều trị cofn hen nặng, cơn hen ác tính.
> Trong sản khoa:
Thuốc được chỉ định một thòi gian ngắn trong chuyển dạ sớm khi
không có biến chứng và xảy ra từ tuần thứ 24 đến 33 của thai kỳ với mục đích
làm chậm thcd gian sinh.

1.2.4.2. Liều dùng [4]
Tuỳ theo dạng dùng, nếu dùng dạng uống:
- Người lớn: +2-4 mgAần, 3- 4 lần/ngày.
- Trẻ em: +2-6 tuổi: 0,2 mg/kg.
+ Trên 6 tuổi: 2 mgAần, 3- 4 lần/ngày.
1.2.5. Chống chỉ định [4], [9], [19]
- Dị ứng vói một trong các thành phần của thuốc.
- Điều trị dọa sảy thai trong 3 -6 tháng đầu mang thai
1.2.6. Thận trọng [4], [9], [19]
- Phải hết sức thận trọng khi sử dùng salbutamol dạng uống và dạng
tiêm cho người bị cường giáp, rối loạn nhịp thất, bệnh cơ tim tắc nghẽn, rối loạn
tuần hoàn động mạch vành, tăng huyết áp, đái tháo đường, người đang dùng
IMAO hay thuốc chẹn p-adrenergic. Trong trường hợp này, có thể dùng dưói
dạng khí dung.
- Phụ nữ mang thai: vì thuốc tác động đến cơn co tử cung nhất là
trong 3 tháng đầu mang thai nên khuyên cáo cho điều trị đe dọa sảy thai ở 3
tháng đầu và thứ hai của thai kỳ.
- Phụ nữ cho con bú: mặc dù chưa chứng minh được rằng thuốc có
tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng vì có khả năng gây quái thai ở chuột thí
nghiệm nên cần thận trọng khi dùng thuốc cho phụ nữ cho con bú.
- Với trẻ em: tính an toàn và hiệu lực của thuốc đối vói trẻ em dưới 6
tuổi chưa được chứng minh.
1.2.7. Một số chế phẩm salbutamoỉ TDKD [6], [9]
Bảng 1. Dạng viên TDKD chứa salbutamol sulphat
Tên biệt dược
Dạng bào chế
Hàm lượng
Hãng sản xuất
Asthalin
Viên nén không

bao 'IDKD
4mg
8 mg
Cipla
( ^ Độ)
Proventin®
Viên nén bao
4mg Schering
Repeatabs
film TDKD
8 mg
(Đức)
Durasal-CK
Viên nang chứa
pellet TDKD
4mg
8 mg
Raptakos
( Ấi Đ ộ)
Volmax ™
Viên bao thẩm
thấu 'IDKD
4mg
8 mg
Glaxo Smith
Kline (Anh)
Ventolin CR
Viên nang
4mg
8 mg

Glaxo Allenburg
(Đức)
1.3. MỘT SỐ NGHIÊN cứu VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
CHỨA SALBUTAMOL SULPHAT
1.3.1. Các nghiên cứu trong nước
❖ Viên nén salbutamol sulphat tác dụng kéo dài đã được nghiên
cứu chế tạo với hệ cốt sơ nước ăn mòn và cốt trơ khuếch tán [8].
- Hệ cốt sơ nước ăn mòn: tác giả đã sử dụng 3 loại tá dược: alcol
cetylic, alcol stearylic và sáp Carnauba.
- So sánh giữa các loại tá dược cho thấy viên dập với sáp Carnauba
có độ cứng và hình thức đẹp hofn còn với tá dược là hai loại alcol béo viên bở
và dính chày cối.
- Kết quả thử độ hoà tan với viên có tỷ lệ sáp Carnauba 25%, cho đồ
thị giải phóng dược chất gần giống viên đối chiếu.
- Hệ cốt trơ khuếch tán: tác giả đã sử dụng ethyl cellulose làm tá
dược điều khiển tốc độ giải phóng dược chất, tỷ lệ ethyl cellulose sử dụng phù
hợp là 50%.
- Sau quá trình nghiên cứu, tác giả đã lựa chọn được công thức tối ưu
bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài với các thành phần sau:
Salbutamol sulphat 9,6 mg
Lycatab 10 mg
EC 65 mg
Tinh bột 10,4 mg
Talc: Magnesi stearat (3:1) 6 mg
Cồn tuyệt đối vừa đủ.
❖ Trần Thị Thanh Huyền [6] đã nghiên cứu bào chế viên nén
salbutamol sulphat TDKD vói tá dược gôm xanthan bằng phương pháp dập
thẳng. Salbutamol sulphat được giải phóng nhờ sự trương nở của gôm và sự xói
mòn cốt. Kết quả thử hoà tan in vitro của 17 công thức thí nghiệm được phân
tích và so sánh dựa trên hàm mục tiêu bậc hai và mạng thần kinh nhân tạo. Kết

quả cho thấy công thức tối ưu tìm được từ luyện mạng ANN là phù hợp hơn.
- Công thức tối ưu có đồ thị giải phóng dược chất tương đưcmg với
viên đối chiếu Volmax ™, có các thành phần như sau:
Salbutamol sulphat 9,6 mg
Gôm xanthan 21,0 mg
Talc 2,0 mg
Dicalci phosphat 127,4 mg
1.3.2. Các nghỉên cứu ngoài nước
I.3.2.I. Viên nén tác dụng kéo dài
❖ Fahima Hashem và cộng sự [14] đã bào chế viên nén TDKD bằng
phương pháp đun chảy đổ khuôn với tá dược Eudragit RL 100, RS 100 với tỷ
lệ 1-5%, phưcỉng pháp bào chế như sau: dược chất và Eudragit được phân tán
trong PEG (4000, 6000), sau đó khối dẻo được đổ khuôn, làm đông đặc để tạo
thành viên. Với tỷ lệ Eudragit 5% có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất
tốt hơn cả. Các tác giả đã so sánh việc sử dụng 2 loại Eudragit: Eudragit RS có
khả năng làm chậm sự giải phóng dược chất hơn so với Eudragit RL cùng tỷ
lệ. Trong nghiên cứu này kỹ thuật đun chảy được so sánh vói phương pháp dập
thẳng. Với cùng công thức khi dùng phương pháp đun chảy dược chất giải
phóng chậm hơn so với viên nén dập thẳng.
❖ N. M. Sanghavi và cộng sự [18] đã bào chế viên nén salbutamol
TDKD, dạng cốt với tá dược Eudragit RS, S-100 và Methocel K-100 M.
Viên nén được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt. Tá dược độn là
MCC, calci sulphat, calci phosphat, calci hydroxyd, magnesi dioxyd; tá dược
trơn là talc, magnesi stearat. Các viên đều giải phóng theo động học bậc một.
Các tác giả đã đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược đến tốc độ giải phóng
dược chất. MCC, dicalci phosphat và calci sulphat đều không có khả năng kéo
dài giải phóng dược chất, trong khi đó magnesi dioxyd và calci hydroxyd lại
làm chậm đáng kể quá trình giải phóng dược chất khi kết hợp với Eudragit.
❖ Trong một nghiên cứu khác [22]. Viên nén salbutamol sulphat lại
được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt và đun chảy với tá dược dính là

PVP, tá dược kéo dài giải phóng là sáp ong, sáp Carnauba, acid stearic và alcol
stearylic, tá dược độn là lactose và tinh bột, tá dược trơn talc và magnesi
stearat. Viên được chia thành 2 phần: phần giải phóng nhanh liều ban đầu (2,4
mg) và phần giải phóng chậm (7,2 mg). Viên được dập từ 2 loại hạt khác
nhau. Hạt giải phóng nhanh tạo liều ban đầu được bào chế bằng phương pháp
xát hạt ướt với tá dược độn và PVP. Hạt giải phóng kéo dài được bào chế bằng
phương pháp đun chảy: cả hại loại hạt trên được trộn với tá dược trơn và dập
thành viên có khối lượng khoảng 200 mg.
Qua khảo sát các tác giả đã tim được công thức phù hợp với 2% PVP,
35% sáp Carnauba và 25% alcol stearylic cho tốc độ giải phóng dược chất kéo
dài 24 giờ.
Đánh giá khả năng hấp thu invivo viên này trên chó, có khả năng duy trì
nồng độ dược chất trong huyết tương hằng định trong 24 giờ (1,83-1,87 |ag/ml).
❖ M. A. Solinís và cộng sự [17] đã bào chế viên nén salbutamol
TDKD vói tá dược HPMC, cyclodextrin (DMCD). Dược chất và DMCD được
đông khồ thành hỗn hợp đồng nhất, sau đó trộn vói HPMC, thêm một số tá
dược độn như mannitol, tá dược tạo hệ đệm khác nhau. Hỗn hợp được dập
thẳng thành viên.
Cyclodextrin có xu hướng làm tăng tốc độ hoà tan của dược chất nhưng
HPMC tạo ra hàng rào gel để kiểm soát sự giải phóng dược chất, sự kết hợp
giữa HPMC và DMCD làm cho tốc độ giải phóng dược chất đều đặn.
Cốt được giải phóng theo cơ chế ăn mòn.
I.3.2.2. Viên thẩm thấu
❖ Viên Salbutamol sulphat giải phóng dược chất theo cơ chế tạo áp
lực thẩm thấm được bào chế bởi Tao Wu và cộng sự [23].
Salbutamol sulphat được dập viên với NaCMC, PVP, tạo hạt vói cồn
60%, dập viên có đường kính 7 mm. Viên nén được bao với dung dịch CA
(cellulose acetat) 2,4%, HPMC, PEG 1500 trong dung môi methylen clorid và
ethanol (4/1). Viên được khoan miệng giải phóng dược chất có đường kính 0,4
mm bằng tia laser, các tác giả đã bố trí thí nghiêm bằng phần mềm thông

minh (mạng thần kinh nhân tạo-ANN) với sự thay đổi thành phần màng bao
để tìm ra công thức tối ưu. Công thức tối ưu có động học giải phóng bậc
không. Vói tỷ lệ HPMC là 3,6 g, PEG 1,5 g (trong 500 ml dung môi bao cho
1000 viên) khối lượng màng bao là 8,5 mg.
Tốc độ giải phóng dược chất là 0,9360 mg/giờ với hệ số tương quan
0,9755. Viên có khả năng kéo dài 12 giờ.
❖ Trong một nghiên cứu khác, D. Prabakaran và cộng sự [13] đã
bào chế viên thẩm thấm theo cơ chế đẩy-kéo chứa salbutamol và theophylin.
Viên có hai lớp được bào chế như sau:
- Lớp trên gồm có theophylin, MCC, HPMC, mannitol.
- Lớp dưới gồm có choline theophylin, PEO, salbutamol. Tạo hạt
bằng isopropyl alcol, dập viên hai lớp bằng thiết bị chuyên dụng. Viên được
bao bằng GA, sorbitol và PEG 400 với các tỷ lệ khác nhau, viên được khoan
miệng giải phóng với đường kính 612 mcm.
Lớp dưối có chứa PEO khi tiếp xúc với môi trường nước trương nở
mạnh tạo áp lực thẩm thấm.
Lớp trên do chứa tá dược rã trở thành một hỗn dịch, lớp dưới sẽ đẩy lớp
trên để giải phóng dược chất (theophylin) qua lỗ đã khoan. Đồng thời dược
chất dễ tan như salbutamol sẽ giải phóng qua lỗ xốp của màng ban thẩm thấu.
Đầy là phương pháp bào chế hiện đại cho phép kiểm soát sự giải phóng
dược chất đều đặn cả hai dược chất trong vòng 24 giờ, áp dụng cho cả dược
chất dễ tan và khó tan.
I.3.2.3. Pellet
Thiramala Govender và cộng sự [24], đã bào chế pellet salbutamol tác
dụng kéo dài bằng thiết bị tầng sôi.
Salbutamol được bao lớp lên pellet trơ (non-pareil seeds) với tá dược
dính là PVP, Pellet salbutamol sau đó được bao kiểm soát tốc .độ giải phóng
bằng Eudragit RS 30 D. Các tác giả chủ yếu đánh giá ảnh hưởng của màng
bao tói quá trình giải phóng dược chất thông quá phép thử hoà tan. Trong công
thức của màng bao, tỷ lệ Eudragit càng cao thì càng cản trở quá trình khuếch

tán dược chất do vậy làm chậm tốc độ giải phóng dược chất.
Ngoài ra, HPMC còn được thêm vào để tạo ra kênh khuếch tán điều
chỉnh quá trình giải phóng dược chất, chất hoá dẻo là triethyl citrat dùng với
tỷ lệ càng cao càng làm chậm tốc độ giải phóng dược chất từ pellet.
Ngoài ra, tính thấm của màng bao cũng được đánh giá, chủ yếu ảnh
hưởng bởi chất hoá dẻo. So vói viên nén, pellet là dạng thuốc có khả năng
kiểm soát giải phóng có nhiều ưu điểm.
PHẨN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2. Nguyên liệu nghiên cứu
^Nguyên liệu
Nguongôc
■ ^ • ■ ■ ■ a i
^ Tiêu chuẩn 1 :
Salbutamol sulphat
Trung Quốc
EurPh2000
Emcompress
Trung Quốc
EurPh2000
DBP
Trung Quốc TKHH
Ethanol tuyệt đối
Trung Quốc
USP2002
Ethyl cellulose Trung Quốc EurPh2000
Magnesi stearat Trung Quốc USP2002
Titan dioxid Trung Quốc BP1998
PVP K-30

Trung Quốc BP 2001
HPMCổcps Pháp BP2001
Tinh bột mì
Pháp BP 1998
Bột talc
Pháp BP 2001
Eudragit®NE30D Đức
EurPh2000
Eudragit®RS 30 D Đức
EurPh2000
Eudragit®RSPO
Đức
Eur Ph 2000
Lactose
Hà Lan BP2001
2.1.1.2. Phương tiện nghiên cứu
- Máy dập viên tâm sai KORSCH.
- Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA TBH 200.
- Máy thử hoà tan ERWEKA (1 cốc), Vankel-Vaiian (8 cốc),
- Máy đo phổ hấp thụ tử ngoại u v - VIS HeẰ,ios y (Anh).
- Cân phân tích (Sartorius), cân kĩ thuật (Sartorius).
- Máy bao tầng sôi Uni-Glatt (Đức).
- Cân xác định độ ẩm nhanh sartorius MA 30 (Đức)!
- Máy khuấy đũa Talboys engineering (Mỹ).
- Nồi bao truyền thống gắn thêm hệ thống phun dịch, sấy khô
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
2.1.2.1. Phương pháp bào chế viên nén salbutamol TDKD
Viên nén TDKD chứa salbutamol sulphat được bào chế bằng phương
pháp xát hạt ướt:
Cân, nghiền dược chất, tá dược rây qua rây 250, trộn đều theo phưofng

pháp đồng lượng tạo hỗn họfp bột đồng nhất. Nhào ẩm bằng tá dược dính. Xát
hạt qua rây 800 Ịxm. Sấy ở nhiệt độ 50-60 °c tới độ ẩm 2-3%, sửa hạt qua rây
800 |a,m.Trộn tá dược trơn. Dập viên với cối chày 0 = 6 mm vói lực gây vỡ
viên 5-6 kP.
Mỗi mẻ bào chế 300 viên.
2.1.2.2. Phương pháp bao viên
Áp dụng phương pháp bao màng mỏng để bao viên salbutamol TDKD
+ Pha chế dịch bao: hoà tan EC trong ethanol 96%, khuấy đều,
thêm DBP. Nghiền mịn talc, titan dioxyd, trộn thành bột kép, thêm cồn nghiền
thật kỹ thành bột nhão. Bột nhão kéo dần vào dung dịch EC và DBP ở trên.
Khuấy đều trong hai giờ, lọc qua rây 180
> Bao bằng nồi bao truyền thống có gắn bộ phận phun dịch và sấy khô
- Cách tiến hành: (áp dụng cho 200g viên/mẻ)
+ Cho viên vào nồi bao, thổi gió nóng khoảng 50 °c và cho nồi
bao quay vói tốc độ 40 vòng/phút, trong 10 phút, lấy viên ra, rây loại hết bột.
ƠIO viên vào nồi bao quay vói tốc độ khoảng 50 vòng/phút, phun dịch bao vói tốc độ
2 ml/phút, đồng thời thổi gió nóng 40-50 °c liên tục trong suốt quá trình bao,
> Bao tầng sôi: viên nén được bao màng kiểm soát giải phóng bằng
máy sấy tầng sôi vói các thông số kỹ thuật (áp dụng cho 200 g viên/mẻ).
- Nhiệt độ luồng khí vào: 60 °c.
- Tốc độ thổi không khí: 80- 90 mVgiờ.
- Áp lực phun dịch: 1,5 bar.
- Tốc độ phun dịch: 25- 30 g/phút.
- Đường kính vòi phun: 1,2 mm.
2.I.2.3. Phương pháp đánh giá viên nén salbutamol TDKD
> Phưoíng pháp đo lực gây vỡ viên
Sử dụng máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA TBH 200
> Phương pháp định lượng: salbutamol sulphat được định lượng bằng
phưcmg pháp đo quang ở bước sóng 225 nm.
- Cách tiến hành:

+ Cân, nghiền mịn một lượng viên tưofng đương khoảng 96 mg
salbutamol sulphat.
+ Cân chính xác lượng bột tưorng đương 16 mg sulbutamol
sulphat, hoà tan trong nước cho đủ 50 ml, khuấy, siêu âm 1 h, lọc, bỏ khoảng
10 ml đầu. Lấy 5 ml dung dịch thu được pha loãng với nước cho đủ 100 ml.
Đo mật độ quang của dung dịch này ở bước sóng 225 nm, mẫu trắng là nước cất.
+ Tiến hành đồng thời với một mẫu chuẩn chứa chính xác
khoảng 1,6 mg salbutamol sulphat trong 100 ml nước cất.
- Kết quả:
% salbutamol sulphat/viên = ^ậ^.ioo
D^.m,
Trong đó: Dt: mật độ quang của dung dịch thử.
Dc: mật độ quang của dung dịch chuẩn.
lĩit: khối lượng viên mẫu thử (mg).
rric: khối lượng salbutamol sulphat mẫu chuẩn (mg).
> Phương pháp thử độ hoà tan
Sử dụng thử nghiệm hoà tan theo dược điển Mỹ XXVIII để đánh
giá phần trăm salbutamol giải phóng.
• Các thông số:
+ Thiết bị: máy 1 ( cánh khuấy ), máy 2 ( cánh khuấy )
+ Nhiệt độ 37 ± 0,5 °c.
+ Tốc độ khuấy 50 ± 1 vòng/phút.
+ Môi trưcmg hoà tan: 500 ml nước cất.
• Trình tự tiến hành:
- Dùng máy hoà tan ERWEKA, máy cánh khuấy 1 cốc.
+ Cho nước cất vào bể điều nhiệt, lắp các thiết bị và khởi động
máy. Đợi cho máy ổn định, đạt các yêu cầu thì tiến hành đo.
+ Cho vào mỗi cốc 1 viên salbutamol (tưofng đương 9,6 mg
salbutamol sulphat).
+ Sau những khoảng thời gian nhất định: từ 1 đến 8 giờ, hút

chính xác 10 ml môi trường hoà tan, lọc qua giấy lọc, rồi bổ sung vào 10 ml
nước cất.
+ Đo mật độ quang của dung dịch lọc trên ở bước sóng X =225 nm.
Tính toán phần trăm dược chất giải phóng căn cứ vào đường chuẩn
salbutamol sulphat đã lập hoặc so sánh vói mật độ quang ọủa dung dịch
salbutamol sulphat chuẩn đo được ở cùng điều kiện với công thức: