Nghiên cứu bào chế viên nén chlorpheniramin tác dụng kéo dài

=

=


=

IB
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG i)Ạ I HỌC Dược HÀ NỘI
ĐÀO THỊ THUỲ DUNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN
CHLORPHENIRAMIN TÁC DỤNG KÉO DÀI
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2002-2007
535\rỊ
A " .Z Z W 'H
Người hướng dẫn : GS.TS. Võ Xuar
r p í ũ
DS. Nguyễn Thạch Tùng
Nơi thực hiện : Bộ môn Bào chế
Trường Đại học Dược Hà Nội
Thời gian thực hiện : 8/2006 - 5/2007
HÀ NỘI 5/2007
ỉf l — —

[ffi
j £ ở i e ẩ m . ờ t t
(JJổi IÒ4ĨQ kính trMiQ OỈL biA Ổ41 ẲÚU 3ắef tòi ddtt ạủỉ Lồi eảiít Ổ4t ehản thành
tới títầụi:
-ộc£. <ĩ)õ- (X juA iv J t lin h
<7)&. QlạẮẮụẴễt &kqbeÍL &ỉutạ,

JZjcl nhữitQ tiụiỉài thầy, ĩtã trự& tỉè'fL huCắitg, dẫn ÚỈL eltl lìúa tô i ỉậ/t tình,
giúft lôi nảitty etiũ hiểu kiêt txà kiỀtt thứa eŨMtụ, như pJtưổ4iQ fdtOLft Ítụítỉht cứu
( t ê t u ư ù i t h à t i h l* J tJ ú ú l u a j i ễtà iẬ ^.
&ồi ũŨMtq, deỈMt ạjửi lồi eÁttt Ổ41 tởi ihầii QlạjuụễjÊt (Ị)àjỆL Jlũ4UỊ,ý eúa
ỉhẦMẬ. eA tr&4iQ tó iìtỗtt hiifr eitỉ OXL eún ỉuiìt, eểíc ỉzụ thuát oieit ĩtã gJúft ỉtđ, ta&
điều Ulèit eh& lài tỊt&Ịtự, thềi ạicui Làỉtt íũệe lai bẠ ÍVIÂềt.
QUiãĩt dịft Ịtcií/ lùi eủitạ, debt đưđe, tẢ lồ4tụ, biâ đểt tồi tjúỉui tliẨ qiỏMtụ, ữiỀn f
eún h& ti'iứnụ, nE)ại hjỡ4Z (Dưéa 5KỜ Qtội út &jU dụt£ bÁfrý dìu dắt tồi trmtty suuất
quả trình hjỌ4í tậft lại tvuĩUiQ.
(Ị)à cuối eỉutẩỊ, lồi dđểi đưọf& kàụ, tẩ UhtQ hiẻt 041 Í)Ạ liạit têi ehcL ểttẹ, ítụuổi
thân, kcui bề eủii tôi - íthữttQ Ịtụưồi đã luỗ4t dàễth lồi ilhuMiQ tìíth eíỉttr ụêu
thưũ'4iQý &UÍ qxian tảnif đ&ttÂỊ, oiĩtt , qiúfL đẵ eliâii tình!
Jỗă Olội, Itụỉii^ 15 tháiiụ, 5 ităểti 2007
Ẵ i i t h ú iỈM t
< i)cL fr &hi C/huụ <T)iutq,
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN Đ Ể 1
PHẦN I: TỔNG QUAN 2
1.1. Đại cương về viên nén
2
1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. Thành phần viên nén
.


2
1.1.3.Phương pháp bào chế viên nén 4
1.1.4.Tiêu chuẩn chất lượng viên nén
4

1.2. Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài 5
1.2.1. Khái niệm 5
1.2.2. Ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 5
1.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng dược chất của

6
thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá

8
1.3.Vài nét về chlorpheniramỉn maleat 8
1.3.1. Công thức hoá học và danh pháp 8
1.3.2. Tính chất lý hoá và độ ổn định 8
1.3.3. Dược động học
9
1.3.4. Tác dụng và cơ chế tác dụng 9
1.3.5. Chỉ định, tác dụng phụ, chống chỉ định, liều dùng

10
1.3.6. Một số biệt dược chlorpheniramin tác dụng kéo dài
10
1.4. Một số nghiên cứu bào chế chlorpheniramin
tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá 11
PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT Q UẢ 16
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị 16
2.2. Phương pháp nghiên cứu 17
2.2.1. Phương pháp bào chế viên nén 17
2.2.2. Phương pháp khảo sát một số đặc tính của viên 17
2.2.3. Phương pháp định lượng chlorpheniramin trong chế phẩm

17

2.2.4. Phương pháp đánh giá khả năng
giải phóng chlorpheniramin maleat

18
2.2.5. Phương pháp thiết kế thí nghiệm, tối ưu hoá công thức,
đánh giá kết quả 19
2.3.Thực nghiệm và kết quả 20
2.3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị sự phụ thuộc giữa
mật độ quang và nồng độ
20
2.3.2. Xây dựng công thức viên nén chlorpheniramin TDKD 22
2.3.3. Tối ưu hoá công thức viên nén chlorpheniramin TDKD

35
2.3.4. Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng
viên nén chlorpheniramin TDKD 37
PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 39
3.1. Kết luận 39
3.2. Đề xuất 40
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẤT
ANOVA
Phân tích phương sai (Analysis of Variance)
CPM
Chlorpheniramin maleat
CT
Công thức
CTPT
Công thức phân tử
DCP

Dicalciphosphat
DĐVN
Dược điển Việt Nam
EC
Ethyl cellulose
HEC
Hidroethyl cellulose
HPC
Hydropropyl cellulose
HPMC
Hydropropylmethyl cellulose
KLPT
Khối lượng phân tử
LGVV
Lực gây vỡ viên
NaCMC
Natricarboxymethyl cellulose
PVP
Polyvinyl pyrolidon
TDKD
Tác dụng kéo dài
USP
Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopeia)
ĐẶT VÂN ĐỂ
Dị ứng là một bệnh rất phổ biến và có xu hướng ngày càng tăng do sự ô
nhiễm môi trường ngày càng nghiêm trọng.
Chlorpheniramin là thuốc chống dị ứng kháng thụ thể H] ra đời từ rất sớm
và được xem là thuốc kháng histamin có hiệu quả và an toàn cao. Tuy nhiên
thuốc có thời gian tác dụng ngắn và phải dùng nhiều lần trong ngày khiến bệnh
nhân khó tuân thủ điều tri.

Sự ra đời của thuốc tác dụng kéo dài xuất phát từ nhu cầu thực tế điều trị.
Dạng bào chế này được thiết kế nhằm giúp cho dược chất giải phóng từ từ sau khi
uống và duy trì nồng độ thuốc trong máu trong thời gian dài hơn so với dạng quy
ước. Trong trường hợp này, viên chlorpheniramin tác dụng kéo dài không chỉ
giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt hơn mà còn giảm được tác dụng phụ của
thuốc do tránh được hiện tượng đỉnh nồng độ.
Bào chế viên nén chlorpheniramin tác dụng kéo dài là cần thiết và phù hợp
với điều kiện thực tế về sản xuất cũng như nhu cầu điều trị ở nước ta hiện nay.
Vì vậy chúng tôi tiến hành khoá luận “ Nghiên cứu bào chế viên nén
chlorphenỉramin tác dụng kéo dài ” vói mục tiêu:
1. Xây dựng công thức bào chế tối ưu cho viên nén chlorpheniramin tác
dụng kéo dài 12 giờ ở quy mô phòng thí nghiệm.
2. Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén chlorpheniramin tác
dụng kéo dài.
1
PHẦN I: TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ VIÊN NÉN
1.1.1. Khái niệm
Viên nén là dạng thuốc rắn, được điều chế bằng cách nén một hay nhiều
loại dược chất, cố thêm hoặc không thêm tá dược, thường cố hình trụ dẹt, mỗi viên
là một đơn vị liều. [1]
1.1.2. Thành phần viên nén
1.12.1. Dược chất
Dược chất là chất quyết định tác dụng sinh học của thuốc.
1.1.2.2. Tá dược
Có một số dược chất có tinh thể đều đặn có thể dập thành viên mà không
cần thêm tá dược, tuy nhiên số lượng chất này không nhiều. Với đa số dược chất
còn lại, muốn dập thành viên nén, ngưcd ta phải cho thêm tá dược. Tá dược viên
nén ảnh hưởng đến tính chất cơ lý, độ ổn định hoá học, khả năng giải phóng dược
chất ra khỏi viên nén, do đó ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng của viên nén.

* Yêu cầu chung của tá dược viên nén:[l]
- Đảm bảo độ bền cơ học, độ ổn định hoá học của dược chất
- Đảm bảo giải phóng dược chất tại vùng hấp thu
- Không có tác dụng dược lý liếng
- Không độc
- Dễ dập viên
- Giá cả hợp lý.
* Các nhóm tá dược chính dùng trong viên nén [1 ]
a) Tá dược độn
- Đảm bảo khối lượng cần thiết của viên
2
- Cải thiện tính chất cơ lý của dược chất làm quá trình dập viên dễ dàng
Thường dùng: lactose, manitol, bột đường, tinh bột, tinh bột biến tính (Emdex,
Celutab), cellulose bột, cellulose vi tinh thể (Avicel, Emcocel, Vivacel), bột min
vô cơ (calcicacbonat,dicalciphosphat)
b) Tá dược dính:
- Nhóm tá dược dính lỏng dùng cho phương pháp xát hạt ướt: Hồ tinh bột, dịch
thể gelatin, dịch gôm arabic, dung dịch povidon (PVP), dẫn chất cellulose,
polymethacrylat (Edragit NE30D, RS 30D)
- Nhóm tá dược dính khô dùng cho phương pháp xát hạt khô và dập thẳng:
lactose phun sấy, bột PVP, bột CMC, cellulose vi tinh thể.
c) Tá dược rã:
Vai trò: giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu của tiểu phân dược chất với
môi trường hoà tan, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dược chất về sau.
Tá dược rã hay dùng: tinh bột, tinh bột biến tính, Avicel, bột cellulose
d) Tá dược trơn
Dựa vào vai trò của tá dược trơn có thể chia 3 nhóm:
- Chống ma sát: Magie stearat, natri lauryl sulfat, natri benzoat, PEG 4000-
6000- 8000, glyceryl monostearat, glyceryl palmitostearat, dầu thực vật hydrogen
hoá

- Chống dính: hầu hết các loại trong nhóm chống ma sát, starch, talc
- Điều hoà sự chảy: magie carbonat, magie trisilicate, aerosil, starch, talc
e) Tá dược kéo dài
Vai trò: làm chậm tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi viên nén
Một số tá dược kéo dài thường dùng:
- Nhóm thân nước: Acrylic acid, poly acrylic acid, cacbomethyl cellulose, hydro
propylcellulose, hydropropylmethylcellulose, poly povidon, polyethylenglycol
3
- Nhóm sơ nước: sáp camauba, glyceryl monostearat, dầu hydrogen hoá,
paraffin
- Nhóm bị ảnh hưởng bởi pH: cellulose acetat phtalat, poly vinyl acetat phtalat
hdroxypropylmethylcellulose
Ngoài ra tá dược viên nén còn có: tá dược bao, tá dược tạo màu, điều hương
1.1.3. Phương pháp bào chế viên nén:
Bảng 1. Các bước bào chế viên nén theo ba phương pháp
Tạo hạt ướt
Tạo hạt khô
Dập thẳng
Cân dược chất và tá dược
Rây qua rây kích thước
thích hợp
Cân dược chất và tá dược
có kích thước hạt thích hợp
Cân dược chất và tá
dược có kích thước hạt
thích hợp
Trộn bột kép
Trộn bột kép
Trộn bột kép
Thêm tá dược dính lỏng,

nhào trộn thành khối ẩm
Dập thành viên lớn hoặc
cán ép thành tấm mỏng
Xát hạt qua rây thích hợp
Làm vỡ viên để tạo hạt
Sấy tới độ ẩm thích hợp
Sửa hạt, trộn tá dược trơn
Chọn hạt, trộn tá dược trơn
Trộn tá dược trơn
Dập viên
Dập viên
Dập viên
1.1.4. Tiêu chuẩn chất lượng viên nén
1.1.4.1. Tiêu chuẩn dược điển
♦ Độ rã
DĐVN quy định dùng thiết bị ERWEKA hoặc thiết bị tương tự để thử.
♦ Độ đồng đều khối lượng
Viên bao tan trong ruột không thử chỉ tiêu này
♦ Độ đồng đều hàm lượng
4
Áp dụng cho viên có hàm lượng dược chất ít hơn 2 mg hoặc ít hơn 2%
Viên tan trong nứơc không thử độ đồng đều hàm lượng
♦ Định lượng
Thử với 10-20 viên theo chuyên luận riêng, tính hàm lượng hoạt chất trong
mỗi viên theo khối lượng trung bình viên.
♦ Trắc nghiệm hoà tan
Đánh giá theo USP với thiết bị kiểu giỏ quay, kiểu cánh khuấy, kiểu dòng chảy.
Viên đã thử hoà tan không cần thử độ rã.
1.1.4.2. Tiêu chuẩn nhà sản xuất
♦ Độ bền cơ học của viên: Độ bở, độ mài mòn, lực gây vỡ viên

♦ Xác định kích thước và cấu trúc lỗ xốp trong viên
1.2. ĐẠI CƯƠNG VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.2.1. Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình
giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian
điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong
muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.[2]
Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần
dùng thuốc cho người bệnh.
1.2.2. Ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài
a) Ưu điểm [2]
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được
dao động nồng độ trong máu của thuốc do đó giảm được tác dụng không mong
muốn của thuốc.
5
- Giảm được số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, dễ tuân thủ điều trị, tránh
thời gian trống thuốc trong máu do giãn cách quá xa giữa các lần uống thuốc.
- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để.
b) Nhược điểm [2]
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không dung nạp thuốc thì
không thải trừ thuốc ngay khỏi cơ thể.
- Kỹ thuật bào chế cao, quá trình giải phóng phụ thuộc vào nhiều yếu tố sinh
học, thay đổi tuỳ theo phản ứng của từng cơ thể.
- Chỉ có một số ít dược chất chế được dưới dạng TDKD.
1.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất của thuốc tác dụng
kéo dài dùng qua đường tiêu hoá
1.2.3.1. Các yếu tố lý hoá
* Độ tan
Độ tan ảnh hưởng trực tiếp tói quá trình giải phóng và hấp thu dược chất.

Thuốc TDKD thường chứa dược chất tương đối dễ tan trong nước (> 0,1 mg/ml)
Nếu thuốc có độ tan quá lớn khó chế dưới dạng tác dụng kéo dài vì khó
điều tiết tốc độ hấp thu.
* Hệ số phân bố (HSPB)
Khả năng thấm của dược chất qua màng sinh học được đặc trưng bởi hệ số
phân bố (HSPB=Cd/Cn).
Dược chất có giá trị HSPB khoảng 1000 là thích hợp cho thuốc TDKD.
* Độ ổn định
Độ ổn định của thuốc ảnh hưởng trực tiếp đến lượng thuốc được hấp thu.
Với các dược chất không bền trong môi trường dịch vị có thể chế dưới dạng tiền
thuốc hoặc đưa vào dạng cốt trao đổi ion.
6
* Liên kết protein huyết tương
Hiệu quả tác dụng của thuốc có liên quan nhiều đến đặc tính liên kết
protein huyết tương của dược chất. Những thuốc có mức độ liên kết protein huyết
tương cao được giữ lại lâu trong hệ mạch, giải phóng từ từ, kéo dài tác dụng điều
trị nên không cần chế dưới dạng TDKD.
1.2.3.2. Các yếu tố sình học
* Hấp thu
Dược chất chế thuốc TDKD nên có tốc độ hấp thu lớn hơn rất nhiều so với
tốc độ hoà tan để dễ dàng kiểm soát quá trình hấp thu bằng quá trình giải phóng
dược chất ra khỏi dạng thuốc. Nếu dược chất hấp thu quá chậm chế dưới dạng
TDKD sẽ không đảm bảo hấp thu hết dược chất.
* Phân bố
Sau khi hấp thu vào máu, thuốc được phân bố đến tổ chức để phát huy tác
dụng điều trị. Đặc tính phân bố của thuốc là một trong những thông số dược
động học quan trọng cần được xem xét khi thiết kế dạng TDKD.
* Chuyển hóa:
Một số thuốc có thể bị chuyển hoá qua gan hoặc bị phân huỷ bởi hệ men,
pH trong môi trường tiêu hoá. Với các dược chất này tốt nhất dùng dưới dạng tiền

thuốc hoặc chế dưới dạng cốt trao đổi ion.
* Thải trừ
Tốc độ thải trừ được đặc trưng bởi thời gian bán thải (t1/2) của thuốc. Thuốc
có t1/2 ngắn nên chế dưới dạng thuốc TDKD để duy trì nồng độ dược chất trong
máu trong thời gian dài, giảm số lần dùng thuốc. Tuy nhiên nếu t1/2<2h thì tốc độ
giải phóng nhanh và liều thường cao nên khó có thể chế dưới dạng TDKD.Ngược
lại thuốc có t1/2>8h thì không cần thiết kế dưới dạng TDKD. Thuốc có t1/2 khoảng
từ 4-6h là thích hợp để chế dưới dạng TDKD.
7
* Cỡ liều và sự an toàn
Lượng dược chất trong viên TDKD thường lớn hơn nhiều lần so với viên
quy ước. Vì thế với những thuốc cần dùng liều lớn thì dạng bào chế TDKD là
không phù hợp vì viên sẽ rất to.
Với các thuốc có chỉ số điều tri thấp (liều độc gần liều điều trị), nếu chế
dưới dạng thuốc TDKD sẽ tránh được hiện tượng đỉnh nồng độ tuy nhiên nếu có
sai sót kỹ thuât bào chế sẽ gây nguy hiểm cho người bệnh. Do đó để đảm bảo an
toàn cho người bệnh, các thuốc này không nên chế dưới dạng TDKD.
1.3. VÀI NÉT VỂ CHLORPHENIRAMIN MALEAT (CPM)
1.3.1. Công thức hoá học và danh pháp
N
I
CH3
,CỈL
HO.
Ò
Ò
'OH
Tên khoa học:
2-[p-Chloro-a-[2-(dimethylamino) ethyl] benzyl] pyridin maleat
CTPT: C16H19C1N2.C4H40 4 KLPT: 390,87

1.3.2. Tính chất lý hoá và độ ổn định
Chlorpheniramin maleat là một kháng histamin dẫn xuất của propỵlamin,
dạng bột kết tinh trắng không mùi, hoà tan 250 mg/ml trong nước và 100 mg/ml
trong ethanol ở 25°c, ít tan trong ether, pKa= 9,2. [3]
CPM bền cả về cơ học và hoá học, không bị biến chất trong các dung dịch
nước có nồng độ 15 mg/ml, đệm pH 2, 4, 6, 8; trong ống thuốc tiêm. Tương tác
8
hoá học có thể xảy ra giữa dung dịch chứa CPM và các muối như: calci clorid,
kanamycin sulfat, natri pentobarbital. [3], [4]
Nhiệt độ nóng chảy: 130-135°c [30]
1.3.3. Dược động học
* Hấp thu'. CPM hấp thu tốt sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết
tương đạt trong khoảng 2,5-6h sau khi uống. Sinh khả dụng thấp (25-60%) [4]
* Phân bố: thuốc phân bố nhanh và rộng trong cơ thể, qua được hàng rào
máu não. Khoảng 70% thuốc trong tuần hoàn liên kết với protein huyết tương.
Thể tích phân bố khoảng 3,5 L/kg ( người lớn), 7-10 L/kg (trẻ em).[4]
* Chuyển hoá: thuốc chuyển hoá nhanh và nhiều. Nồng độ CPM trong
huyết thanh không tương quan đúng với tác dụng kháng histamin vì còn một số
chất chuyển hoá chưa xác định cũng có tác dụng. [4]
* Thải trừ: thuốc được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không đổi
hoặc chuyển hoá. Sự bài tiết phụ thuộc vào pH và lưu lượng nước tiểu, t1/2=4-6
giờ [4]
1.3.4. Tác dụng và cơ chế tác dụng
* Tác dụng: Kháng histamin thực thụ
* Cơ chế: Tác dụng kháng histamin thông qua phong bế cạnh tranh các
thụ thể H] của tế bào tác động. Khi dư thừa chất chủ vận (histamin) thì histamin
đẩy chất đối kháng (thuốc) ra khỏi Recepter, từ đó thuốc giảm hoặc hết tác
dụng. Do vậy thuốc chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng, có tác dụng dự phòng tốt
hơn là chữa.
1.3.5. Chỉ định, tác dụng phụ, chống chỉ định, liều dùng

* Chỉ định
- Viêm mũi dị ứng mùa và quanh năm
9
- Những triệu chứng dị ứng khác: mày đay, viêm da tiếp xúc, phù quincke,
côn trùng đốt, ngứa do bị sởi hoặc thuỷ đậu
* Tác dụng phụ
Ngủ gà, khó chịu, khô miệng, táo bón, khó tiểu tiện
* Chống chỉ định
Mẫn cảm với CPM, phụ nữ có thai và cho con bú, lái tàu xe, vận hành máy
móc, hen cấp, phì đại tuyến tiền liệt, glocom góc hẹp
*Liều dùng
Người lớn: 4 mg/lần, 4-6 lần/24h, có thể uống 20-40 mg/24h
Trẻ em: 2 mg/lần, 3-6 lần/24h, tối đa 12 mg/24h
Viên giải phóng chậm không dùng cho trẻ em dưới 12 tuổi.
1.3.6. Một số biệt dược chlorpheninramỉn tác dụng kéo dài
Bảng 2. Một số biệt dược của CPM
Biệt dược
Hãng sản xuất Dạng bào chế Kéo dài
Contac Glaxo Smithkline Viên nang phối hợp, 12 mg CPM 12h
Chlor-
Trimeton
Schering-Plough Viên nén hàm lượng 8 mg dạng
đơn chất
Ỉ2h
Edifac 24 Hogil Viên nén bao film 16 mg gồm:
12 mg TDKD kết hợp 4 mg giải
phóng tức thời
12h
Extendryl Fleming Viên nang 4 mg dạng phối hợp
Mescolor

Horizon Viên nén bao film 12h
Flu-Relief Pfeizer Viên nén bao film phối hợp
10
1.4. MỘT SỐ NGHIÊN c ứ u BÀO CHÊ CHLORPHENIRAMIN TÁC
DỤNG KÉO DÀI THEO ĐƯỜNG UỐNG
Từ năm 1994 đến 1998 c. Caramela đã có những nghiên cứu [10], [11]
nhằm thiết lập mối quan hệ giữa pH môi trường và tỷ lệ X-carrageenan/HPMC
với quá trình giải phóng CPM từ viên nén dạng cốt. Kết quả cho thấy pH môi
trường có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất. Tốc độ giải phóng dược
chất trong môi trường pH 1,2 nhanh hơn trong môi trường pH 6,8. Điều này là do
CPM tan nhiều hơn trong môi trường acid nên sẽ khuếch tán nhanh hơn ra khỏi
lớp gel. Dựa vào các tham số hình dạng và tham số thời gian, tác giả rút ra mô
hình giải phóng CPM từ cốt trong môi trường acid pH 1,2 và môi trường pH 6,8
là phù hợp với mô hình Weibull. Kết nối các đường đồng mức với nhau cho thấy
mô hình giải phóng dược chất trong 24h độc lập với pH và tuyến tính với thời
gian.
Trên cơ sở kết hợp CPM với các tá dược HPMC có độ nhớt khác nhau
trong một ống trụ có màng bán thấm polypropylen và sự thay đổi kết cấu của hệ
dược chất, I. Krogel [15] có thể bào chế được nhiều dạng chế phẩm khác nhau:
hệ giải phóng kéo dài, hệ nổi, hệ giải phóng theo nhịp.
Mô hình của hệ giải phóng kéo dài gồm 1 viên nén cốt HPMC chứa dược chất
được đặt ở chính giữa ống trụ. Trong quá trình hydrat, viên sẽ trương nở dọc
theo trục của ống trụ về hai hướng,dược chất chỉ giải phóng từ bề mặt viên. Chính
sự giới hạn bề mặt tiếp xúc với môi trường nên dược chất giải phóng chậm hơn so
với viên nén không bị giới hạn trong hệ. Thế nhưng điều này chỉ đúng trong
trường hợp dạng cốt HPMC có độ nhớt thấp. Còn với viên chứa HPMC độ nhớt
cao thì giới hạn bề mặt không ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng CPM ra khỏi
viên. Ngoài ra còn thấy viên chứa HPMC độ nhớt cao trương nở và giữ được dạng
cốt nguyên vẹn sau khi giải phóng dược chất còn viên chứa HPMC độ nhớt thấp
11

bị mài mòn hết sau 8h. Hơn nữa từ mô hình này tác giả còn chỉ ra rằng tốc độ
chuyển động, vị trí của viên trong ống trụ polyme và chiều dài ống trụ đều không
ảnh hưởng đến giải phóng dược chất. Từ những kết quả trên tác giả thấy rằng có
thể sử dụng ống trụ polyme làm khuôn để dập thẳng thành dạng viên nén.
Năm 2000, trong nghiên cứu [14] Nashiru chỉ ra rằng với tá dược tạo cốt là
gôm xanthan, trong quá trình xát hạt, dập viên bằng phương pháp xát hạt ướt,
tính chất hạt tạo được ( tỷ trọng, kích thước hạt, đặc tính bề mặt của hạt ),
lượng nước dùng để xát hạt có ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất. Hạt chắc,
kích thước hạt khoảng 0,3-1,0 mm kéo dài thời gian giải phóng hơn so với hạt có
kích thước lớn hơn hay nhỏ hơn. Lượng nước sử dụng để xát hạt càng ít thì thời
gian giải phóng dược chất càng kéo dài.
Cũng nghiên cứu về tá dược này [17], Dale L.Muday đã chỉ ra rằng sự
giải phóng dược chất từ cốt gôm xanthan là tuyến tính với thời gian, gần như
động học bậc 0, đặc biệt khi gôm chiếm tỷ lệ cao. Điều này do sự trương nở của
gôm tạo thành lớp gel duy trì trong suốt quá trình hoà tan chiếm ưu thế so với
quá trình ăn mòn.
Năm 2006, các kết quả nghiên cứu của Mamoru Fukuda và cộng sự [13]
cho thấy quá trình giải phóng CPM từ viên nén có chứa chitosan và gôm xanthan
được bào chế bằng phương pháp đùn nóng ( Hot-melt extruded-HME) chậm hơn
so với từ viên nén bào chế bằng phương pháp dập thẳng. Điều này là do trạng thái
nóng chảy của tá dược trong quá trình bào chế theo phương pháp HME khiến
tốc độ thấm của môi trường hoà tan vào viên chậm hơn (sau 6h, H ơ 0,1N thấm
được vào viên HME là 72% trong khi với viên nén dập thẳng là 100%).
Dựa vào phép phân tích nhiệt cắt lớp (Differential Scanning Calorimetry
thermogram) của chitosan, gôm xanthan, hỗn hợp vật lý của 2 tá dược trên và các
dạng gel của chúng trong các môi trường hoà tan khác nhau, có thể giải thích cơ
12
chế kiểm soát giải phóng CPM từ viên nén bào chế bằng phương pháp đùn nóng
chứa chitosan và gôm xanthan. Trong môi trường HC1 0,1N pH 1,2 cơ chế kiểm
soát giải phóng chủ yếu do sự hình thành gel trong phân tử của chitosan. Còn

trong môi trường đệm acetat pH 4,0 cơ chế kiểm soát giải phóng là sự kết hợp cả
sự hình thành gel trong phân tử và liên kết tạo gel giữa các phân tử chitosan và
gôm xanthan. Quá trình giải phóng CPM trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
và 7,4 lại được kiểm soát bởi sự hình thành gel trong phân tử của gôm xanthan.
Có sự khác biệt về cơ chế kiểm soát giải phóng dược chất trong các môi trường là
do chitosan chỉ có thể hoà tan và tạo gel trong môi trường H ơ 0,1N pH 1,2 và
đệm acetat pH 4,0 nhưng lại không tan được ở pH 6,8 và 7,4. Còn sự khác biệt
trong trạng thái ion của gôm xanthan trong môi trường hoà tan là nguyên nhân
chính ảnh hưởng đến khả năng hình thành gel của tá dược này. Trong môi trường
pH thấp gôm xanthan tồn tại ở dạng không ion hoá, sự tạo gel trong phân tử sẽ
không được hình thành do sự thiếu vắng mạng lưới ion. Trong môi trường acid
loãng và base, gôm xanthan ở dạng ion nên có khả năng hình thành dạng gel thân
nước.
Năm 2002, Dipasree Sinha Roy [31] đã chỉ ra rằng do bản chất trương nở
và hút nước của HEC cao hơn HPC 5-6 lần trong khi quá trình ăn mòn của HEC
chỉ lớn hơn HPC 1,4 lần đã góp phần làm cho CPM giải phóng từ cốt chứa HEC
nhanh hơn từ cốt chứa HPC. Với tỷ lệ gôm đều là 40%, 50% CPM giải phóng từ
cốt HEC trong thời gian 4,8h trong khi từ cốt HPC là 6,5h. Các tác giả cũng chỉ
ra rằng, cơ chế giải phóng dược chất từ cốt HEC không tuân theo định luật Fick
mà là sự kết hợp của quá trình khuếch tán, trương phồng polyme và ăn mòn cốt.
Trong khi đó quá trình giải phóng dược chất từ cốt HPC lại theo mô hình
Highuchi.
13
Một số tác giả trong nước [6] cũng đã khảo sát khả năng kéo dài giải
phóng CPM của EC và Carbomer với tỷ lệ 20% khối lượng viên nén dạng cốt.
Kết quả cho thấy Carbomer có khả năng kéo dài tốt hơn EC. Tiếp tục nghiên cứu
với Carbomer tác giả đã lựa chọn được công thức tối ưu cho viên nén dạng này và
thấy rằng trong khoảng khảo sát lực nén, kích thước viên không ảnh hưởng tới
tốc độ giải phóng CPM từ viên nén.
Trên cơ sở sử dụng nồi bao truyền thống để tạo nhân bao là pellet CPM, sau

đó sử dụng thiết bị tầng sôi để bao màng, Yvon đã nghiên cứu ảnh hưởng của
dịch bao gồm hai loại polyme là HPMC có độ nhớt cao và NaCMC đến khả năng
kiểm soát giải phóng CPM. Các số liệu thử hoà tan cho thấy hỗn hợp HPMC:
NaCMC chiếm tỷ lệ 3:1 là mức tối ưu để giải phóng CPM từ pellet. Độ nhớt của
HPMC và NaCMC cũng ảnh hưởng nhiều đến tốc độ giải phóng CPM song trong
môi trường nước cất thì rõ hơn trong môi trường pH 1,0 và 7,2. [29]
Trong nghiên cứu của Carmen [22], màng chitosan glutamate và alginate
được bào chế bằng phương pháp đổ khuôn, bốc hơi dung môi hay bằng phản ứng
giữa chitosan với tripolyphosphat (TPP), alginate với CaCl2. TPP và C aơ2được
xem là các tác nhân phản ứng hình thành màng bao và nồng độ của chúng ảnh
hưởng đến tốc độ khuếch tán CPM qua màng. Trong cả hai trường hợp tính thấm
của CPM qua màng giảm khi tăng nồng độ các tác nhân. Với màng alginate, tốc
độ khuếch tán CPM thay đổi không giống nhau giữa các khoảng nồng độ của
Caơ2. Còn tốc độ khuếch tán CPM qua màng chitosan lại phụ thuộc vào nồng độ
TPP theo đồ thị bán logarit. Tác giả còn thấy rằng đặc tính trương nở và tính
thấm của màng chitosan còn phụ thuộc vào pH môi trường và khi thêm glycerin
vào thành phần màng thì tốc độ khuếch tán CPM tăng.
Martin và cộng sự [35] đã tiến hành bào chế pellet CPM TDKD với thiết bị
tầng sôi Wurster. Sau khi bao dược chất và tá dược là HPMC và PEG 4000 lên
14
pellet trơ để có pellet CPM, tiếp tục tiến hành bao màng mỏng kiểm soát giải
phóng với 2 loại dịch là EC trong cồn và hỗn dịch EC trong nước (Aquacoat). Kết
quả cho thấy, với dịch bao Aquacoat, trong môi trường pH 7,4 CPM giải phóng
nhanh hơn trong môi trường H ơ 0,1N. Tăng thời gian và nhiệt độ bao sẽ làm
giảm tốc độ giải phóng CPM trong môi trường pH 7,4 nhưng không ảnh hưởng
đến giải phóng CPM trong môi trường HC1 0,1N. Ngược lại, khi bao dung dịch
EC/cồn sự giải phóng dược chất không bị ảnh hưởng bởi môi trường giải phóng.
Một số tác giả trong nước cũng đẫ tiến hành bào chế pellet CPM TDKD
bằng các phương pháp khác nhau.
Năm 2002, bằng việc sử dụng nồi bao truyền thống, các tác giả [5] đã tiến

hành bao CPM lên pellet trơ rồi bao lót HPMC, PEG và bao màng kiểm soát EC
trong cồn. Qua quá trình thực nghiệm, tác giả chỉ ra rằng talc và EC là hai yếu tố
ảnh hưởng rất mạnh đến tốc độ giải phóng CPM trong khi DBP ảnh hưởng không
rõ ràng đến quá trình này.
Năm 2005, các tác giả [7] đã nghiên cứu bào chế pellet CPM bằng phương
pháp đùn tạo cầu và bao màng kiểm soát giải phóng bằng thiết bị tầng sôi.
Phương pháp này có nhiều ưu điểm so với dùng nồi bao truyền thống như thời
gian tiến hành ngắn, hiệu quả bao màng được cải thiện đáng kể. Dựa vào kết quả
hoà tan tác giả chỉ ra rằng lượng HPMC đóng một vai trò đặc biệt quan trọng
trong tốc độ giải phóng CPM, ngoài ra tỷ lệ các thành phần khác trong màng bao
cũng ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng CPM.
Các giả đều đã tìm được công thức bào chế pellet CPM, công thức bao
màng tối ưu và từ đó đã bào chế được viên nang CPM TDKD.
15
PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ
2.1.1. Nguyên vật liệu và thiết bị
Bảng 3. Nguyên vật liệu và hoá chất đã dùng
STT
Nguyên vật liệu và hoá chất Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1 Chlorpheniramin maleat
Ấn Độ
USP24
2 Gôm xanthan Mỹ
USP24
3 HPMC 1500cps Mỹ USP24
4 Dicalciphosphat Trung Quốc DĐVNIII
5 Maltotab
Việt Nam

TCCS
6 PVP K-30 Pháp Eur PH 2000
7 Ethanol
Việt Nam
DĐVNIH
8 Magie stearat Trung Quốc USP24
9
Talc
Nhật
DĐVNIII
Bảng 4. Các thiết bị đã sử dụng
STT
Thiết bị Nơi sản xuất
1 Máy dập viên ERWEKA
Đức
2 Máy đo độ cứng viên ERWEKA
Đức
3 Máy thử độ hoà tan Vankel VK750D Mỹ
4
Máy đo quang phổ UV-Vis Hitachi
Nhât
5
Cân xác đinh đô ẩm Sotorius MA-30
Đức
6
Cân kỹ thuật Sotorius TE 212
Đức
7 Cân phân tích Precisa XB22 CA
Đức
8

Máy xác định độ mài mòn, độ bở của viên Pharma-Test
Đức
9
Tủ sấy Memmert
16
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u
2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén
Dùng phương pháp xát hạt ướt. / ^ / ^ \
Trộn bột kép tá dược và dược chất, nhào ẩm với ethanol rây đua rây
0,5 mm; sấy (độ ẩm 2-3%), sửa hạt qua rây 0,5 mm; trộn tá dược trơnTcíập viên.
2.2.2. Phương pháp khảo sát một số đặc tính của viên
* Độ mài mòn, độ bở: Tiến hành trên máy đo độ mài mòn, độ bở Pharma-Test
Lấy số viên nén tương đương khoảng 6,5 g (72 viên), rây sạch bụi bám
trên viên, cân chính xác khối lượng (a gam), cho vào máy quay 100 vòng, lấy
viên ra làm sạch bụi và cân lại (b gam)
Mức độ mài mòn, độ bở là % khối lượng bị giảm so với khối lượng ban
đầu. Độ mài mòn, độ bở được tính theo công thức:
c%=— -xioo
a
* Lực gây vỡ viên: Tiến hành trên máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA
Đo lực gây vỡ viên của 10 viên được dập tại các thời điểm khác nhau trong
cùng một mẻ rồi tính giá trị trung bình
2.2.3. Phương pháp định lượng chlorpheniramin trong chế phẩm
So sánh độ hấp thụ tử ngoại của dung dịch thử và dung chuẩn ở bước sóng
cực đại
* Mẫu thử: Nghiền khoảng 20 viên nén thành bột mịn, cân chính xác một lượng
bột chứa khoảng 24'mg CPM cho vào bình định mức 100 ml, thêm nước đến
vạch lắc đều. Lọc bỏ 30 ml dịch đầu sau đó hút chính xác 10 ml dịch lọc chuyển
vào bình định mức 100 ml, thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều.
* Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 240 mg CPM, hoà tan bằng nước cất trong

bình định mức 100 ml, thêm nước tới vạch, lắc đều. Lọc bỏ 30 ml dịch lọc đầu
sau đó hút chính xác 1 ml dịch lọc chuyển vào bình định mức 100 ml, thêm nước
vừa đủ đến vạch, lắc đều.
Tiến hành đo mật độ quang của mẫu chuẩn và mẫu thử tại bước sóng cực đại
Công thức tính hàm lượng dược chất trong viên nén:
nrnn\ifi
__
-
___
D,xmcx 100
%CPM/viên nén=

Dcxm,
Dt: mật độ quang của dung dịch thử
Dc: mật độ quang của dung dịch chuẩn
mc: khối lượng CPM chuẩn cân để định lượng (mg)
mt: khối lượng CPM trong khối bột tính theo hàm lượng ghi trên nhãn (mg)
2.2.4. Phương pháp đánh gỉá khả năng giải phóng CPM từ viên nén
Dùng máy thử hoà tan Vankel VK 750D với các thông số
Máy cánh khuấy
Nhiệt độ môi trường thử: 37°c ± 0,5°c
Tốc độ khuấy: 100 ± 4 vòng/phút
Môi trường hoà tan: 400 ml nước cất
Cách tiến hành: 5ml môi trường thử được rút ra sau mỗi giờ, lọc qua màng lọc có
kích thước lỗ lọc 0,45 |j,m và đo mật độ quang, bổ sung môi trường để giữ thể tích
không đổi.
Mẫu trắng: Nước cất
Mẫu chuẩn: Dung dịch CPM có nồng độ chính xác khoảng 20 1-ig/ml
pha trong môi trường nước cất.
Nồng độ mẫu thử tại lần hút thứ n được tính theo công thức Nelson:

Vo
Cn =Cno+ — x C « -l
V
Trong đó:
18
Cn: Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (ng/ml)
Cn0: Nồng độ chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (|xg/ml)
V0: Thể tích dịch hoà tan đã hút (ml)
V: Thể tích môi trường hoà tan (ml)
Cn.1: Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hũt thứ n-1 (|xg/ml)
Với Cno được tính theo công thức:
Dno
Cno ~ X Co
Do
Dno: Độ hấp thụ của dung dịch thử
D0: Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn
c 0: Nồng độ dung dịch chuẩn (ị-ig/ml)
Từ kết quả thu được lập đường biểu diễn mối quan hệ giữa tỷ lệ dược chất giải
phóng theo thời gian của mỗi công thức viên.
2.2.5. Phương pháp thiết kế thí nghiệm, tối ưu hoá công thức viên nén và
đánh giá kết quả:
• Thiết kế thí nghiệm: Thiết kế hợp tử tại tâm rút gọn bằng phần mềm
MODDE 5.0.
• Phương pháp đánh giá ảnh hưởng của các tá dược tới quá trình giải phóng
CPM từ viên nén: Từ mặt đáp ứng thu được nhờ phần mềm INForm 3.2
• Phương pháp đánh giá kết quả: Tính giá trị f2 để đánh giá mức độ giống
nhau giữa mô hình giải phóng thực nghiệm và mô hình giải phóng dự kiến.
Công thức tính f2:
1- 0,5
Ỉ2= 50 X lg

1
-n .
l+ - + Y(Rt-Tt)2
. n /tí
X 100
Trong đó
19
n: Số điểm lấy mẫu
Rt: % dược chất giải phóng tại thời điểm t của mẫu viên đối chiếu (hoặc
dự kiến)
Tt: % dược chất giải phóng tại thời điểm t của mẫu viên thực nghiệm
Giá trị f2 biến thiên từ 50-100, giá trị này càng gần 100 thì mô hình giải
phóng của hai chế phẩm càng giống nhau.
2.3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ:
2.3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị sự phụ thuộc giữa mật độ quang và
nồng độ
2.3.1.1.Phổ hấp thụ của dung dịch chlorphenỉramin maleat
Theo USP 29 và các tài liệu khác, khi định lượng bằng tử ngoại người ta
thường đo mật độ quang của dung dịch CPM tại bước sóng 261nm.
Để kiểm tra lại bước sóng tại đó xuất hiện đỉnh hấp thụ cực đại của dung
dịch CPM chúng tôi pha dung dịch CPM trong môi trường nước cất có nồng độ
16 ng/ml và quét phổ hấp thụ của dung dịch này trong khoảng bước sóng 200-
500 nm. Kết quả thể hiện ở hình 1
Wavelength (nm)
Graph 1 - sample 2
Hình 1. Phổ hấp thụ của dung dịch CPM
X: 332.1839, Y: 0.509901
20