Nghiên cứu bào chế pellet natri diclofenac tác dụng kéo dài

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
NHỮ THỊ MỸ DUNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ PELLET
NATRI DICLOFENAC TÁC DỤNG KÉO DÀI
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D ư ợc SỸ KHOÁ 2001-2006)
Người hướng dẫn : PGS. TS. Võ Xuân Minh
TS. Nguyễn Trần Linh
Nơi thực hiện : Bộ môn Bào chế
Trường Đại học Dược Hà Nội
Thời gian thực hiện : Tháng 7/2005 - 6/2006
'■'ơi y
Hà Nội, tháng 512006
£ Ờ i o m ơ ! / v
‘Tôi jặn gửi ữ i cảm ơn cñán tíiànẫ, sâu sắc tối các tíiầy:
çpçs.rcs. VõXtiânmníi
‘25' . ĩNguyễn Trần Linâ
Lả níiững người tãầy đã tận tìnã cãt sảo và âướng dẫn tôi trong suốt
thời gửin qua, ßiiip tôi từng 6ước nänß cao nhận tẫức và phương pãấp Cuận
ểểãoàn tHànã ^ o ấ íuận tôt ngãiệp.
Tôi cũng jận gửi ữi cảm ơn tối thầy (PÇS. ‘Zỹ. ữ^guyễn Văn Long, các
thầy cô ßiao Sộ môn <Bào cẫếvà các Sạn, các em ^ tíiuật viên ẩã giúp ấõ, tạo
đữu kịện cíio tôi trong tãờigmn ßm thực ngãiệm Ñfioa Hoc.
ỈNĨiẩn dịp này tôi cũng JQ-ÎI gửi tối toàn tfießianß viên, cán Sộ trường (Đại
ãọc Được !Ha ĩHội ữ i cảm ơn cHđn tHànã vì sự dạy sảo, dìu đắt tôi trong năm
năm dọc tập tại trường.
Và cuổĩ cùng cño píiép tôi ểược 6ày tỏ ßng Sữĩ ơn vô ãạn tối cda mẹ,
người thân, Sạn Sè của tôi - nãững người Cuổn ểâníi cẫo tôi sự dim sẻ, quan
tâm, giúp đõ tận tình.
0-Cà nộị ngày 19 tfidnß 5 năm 2006
SinH vữn

!Nĩiữ ^ãị ỌựLỹ <Dunß
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VÂN ĐỂ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Sơ lược về pellet 2
1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. ư u nhược điểm của pellet 2
1.1.3. Tá dược dùng trong kỹ thuật bào chế pellet 3
1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet 3
1.1.5. Đánh giá chất lượng pellet 4
1.1.6. úhg dụng của pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo dài 5
1.2. Vài nét về natrỉ diclofenac và các dạng bào chế của natri diclofenac 6
1.3. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế của natri diclofenac
tác dụng kéo dài 7
1.3.1. Các nghiên cứu ngoài nước 7
1.3.2. Các nghiên cứu trong nước 13
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 15
2.1. Nguyên liệu, thiết bị và phương pháp nghiên cứu 15
2.1.1. Nguyên liệu 15
2.1.2. Thiết bị 15
2.1.3. Phương pháp nghiên cứu 16
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 18
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa mật độ quang và
nồng độ dung dịch natri diclofenac trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 18
2.2.2. Khảo sát đồ thị giải phóng dược chất của viên Voltaren SR 75 19
2.2.3. Nghiên cứu bào chế pellet natri diclofenac bằng phương pháp đùn và
tạo cầu 20
2.2.4. Nghiên cứu bào chế pellet natri diclofenac tác dụng kéo dài 27
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 40

3.1. Kết luận 40
3.2. Đề xuất 41
Tài liệu tham khảo
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
ANOVA
: Phân tích phương sai (Analysis of Variance)
c r
; Công thức
DĐVN III
: Dược điển Việt Nam III
DBP
; Dibutyl phtalat
DC
: Dược chất
EC
: Ethyl cellulose NIO
Eud
; Eudragit L I00
HPMC
: Hydroxy propyl methyl cellulose
NaCMC
: Natri carboxy methyl cellulose
NaD
: Natri diclofenac
TDKD
: Tác dụng kéo dài
TÌO2
: Titan dioxyd
USP
; Tlie United States Pharmacopeia - Dược điển Mỹ

^dungmôi
: Thể tích dung môi (ethanol)
ĐẶT VẤN ĐỂ
Natri diclofenac là dược chất thuộc nhóm chống viêm không steroid (NSAIDs)
có tác dụng chống viêm, giảm đau khá mạnh nhưng có nhiều tác dụng phụ đặc biệt
là trên đường tiêu hoá.
Natri diclofenac khi dùng đưcmg uống dễ dàng hấp thu vào máu và đạt nồng độ
tối đa trong huyết tưoỉng sau khoảng 2 giờ. Tuy nhiên thời gian bán thải (ti/2) của
diclofenac chỉ khoảng 1-2 giờ [4], [16], [28]. Chính bởi điều này các viên nén chứa
diclofenac phải dùng nhiều lần trong ngày dẫn tới tăng tác dụng phụ trên đường tiêu
hoá. Vì vậy dạng thuốc giải phóng kéo dài được coi là dạng bào chế tối ưu trong
phác đồ điều trị [13]. Trong các dạng bào chế giải phóng kéo dài, viên nang chứa
pellet giải phóng kéo dài có nhiều ưu điểm như phân bố hạt đều khắp đường tiêu hoá
nên giảm kích ứng, khắc phục được hiện tượng dồn liều hoặc viên không rã trong
ruột hay gặp ở viên nén bao tan trong ruột, khả năng trofn chảy tốt thích hợp cho quá
trình đóng nang [9], [21].
Tuy nhiên, ở Việt nam, các chế phẩm tác dụng kéo dài của natri diclofenac đều
là nhập ngoại, chưa có đơn vị nào trong nước đăng ký sản xuất dạng chế phẩm này.
Bên cạnh đó, các nghiên cứu trong nước về dạng tác dụng kéo dài của natri
diclofenac còn ít và chỉ tập trung chủ yếu vào dạng cốt. Hiện nay mới có 1 công
trình nghiên cứu bào chế pellet tác dụng kéo dài bằng thiết bị tầng sôi [8].
Vì vậy chúng tôi thực liiện đề tài "Nghiên cứu bào chế pellet natrí diclofenac
tác dụng kéo dài " với các mục tiêu sau:
1. Xây dựng công thức bào chế pellet natri diclofenac bằng phương pháp đùn
và tạo cầu cho hiệu suất cao.
2. Bào chế pellet natri diclofenac tác dụng kéo dài từ pellet natri diclofenac
bằng phương pháp bao tầng sôi.
3. Khảo sát và đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng cho pellet natri diclofenac
tác dụng kéo dài.
PHẦN 1: TỔNG QUAN

1.1. sơ Lược VỂ PELLET
1.1.1. Khái niệm
Pellet là những hạt nhỏ hình cầu hoặc gần hình cầu, được chế tạo từ bột mịn
của dược chất và tá dược qua một quá trình kết tụ. Quá trình kết tụ này được gọi là
quá trình tạo pellet. Kích thước pellet thường từ 0,5 - 1,5 mm, mặc dù những pellet
có kích thước nhỏ hơn hoặc lớn hơn có thể được chế tạo phụ thuộc vào công nghệ và
mục đích sử dụng [9], [21].
1.1.2. ưu nhược điểm của pellet
* ơi/ điểm:
- Các pellet dễ dàng phân tán đều khắp dạ dày nên hạn chế được tác dụng kích
ứng tại chỗ của dược chất, giảm bớt nguy cơ gây tổn thương niêm mạc dạ dày.
- Pellet dễ dàng qua môn vị xuống ruột non, thời gian lưu thuốc trong dạ dày
ngắn do đó tạo điều kiện cho hấp thu dược chất xảy ra nhanh hơn và triệt để hơn.
- Viên nén, viên nang bào chế từ pellet sẽ khắc phục được hiện tượng dồn liều
hoặc hiện tượng viên không rã trong ruột hay gặp đối với viên nén bao tan ở ruột.
- Các dược chất có tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp trong cùng một viên
nén hay nang thuốc.
- Do có dạng hình cầu và kích thước tương đối nhỏ nên cách thức tăng cường
bảo vệ dược chất bằng cách bao màng rất phù hợp với pellet.
- Từ pellet có thể tạo được dạng bào chế TDKD giải phóng thuốc từ từ trong
khoảng thời gian mong muốn và sự giải phóng này dễ tuân theo động học bậc 0.
- Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên khi đóng nang hay dập viên dễ dàng thu
được các viên có độ đồng đều về khối lượng và hàm lượng cao. Mặt khác có thể kết
hợp các pellet có màu sắc khác nhau làm tăng tính thẩm mỹ của chế phẩm.
* Nhược điểm:
- Quá trình sản xuất pellet thường kéo dài và đắt tiền.
- Sản xuất pellet đòi hỏi những thiết bị chuyên dụng ở mức độ cao.
- Độ đồng đều về khối lượng, hàm lượng phụ thuộc nhiều vào kích thước, lỷ
trọng của pellet, sức hút tĩnh điện và trạng thái bề mặt của pellet [9], [21].
1.1.3. Tá dược dùng trong kỹ thuật bào chế pellet

Trong bào chế pellet, tá dược được sử dụng nhằm hai mục tiêu sau: làm cho
việc sản xuất pellet thuận lợi và tạo được pellet có những đặc tính như mong muốn.
Những nhóm tá dược thường dùng:
- Tá dược độn: làm tăng khối lượng pellet khi khối lượng DC nhỏ và giúp cho
quá trình tạo pellet được thuận lợi hon: tinh bột, calci Sulfat, cellulose vi tinh thể
- Tá dược dính: giúp cho các tiểu phân kết tụ với nhau và giữ cho pellet nguyên
vẹn trong quá trình sản xuất: dung dịch gelatin, dung dịch HPMC
- Tá dược trơn và chống dính: làm giảm lực liên kết giữa bề mặt tiểu phân với
nhau và với thiết bị: calci stearat, magnesi stearat, kaolin, bột talc
- Tá dược rã; tăng sự rã pellet; tinh bột biến tính, crospovidon, muối alginat
- Tá dược điều chỉnh pH: lăng độ tan và độ bền vững DC: muối citrat, muối
phosphat
- Tá dược tạo cầu: tăng khả năng tròn của pellet: cellulose vi tinh thể, HPMC
- Tá dược điều hoà sự chảy; cải thiện độ trơn chảy: talc, magnesi stearat
- Tá dược điều khiển giải phóng dược chất: EC, NaCMC, sáp Camauba
- Chất diện hoạt: tăng tính thấm của dược chất; polysorbat,
natri lauryl Sulfat [9], [21].
1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet
Pellet được sản xuất bằng nhiều phương pháp khác nhau. Sau đây là các
phương pháp phổ biến trong ngành dược [9], [21].
1.1.4.1. Phương pháp đùn - tạo cầu (Extrusion - Spheronization)
Phương pháp này gồm 5 giai đoạn sau:
- Tạo hỗn hợp bột kép đồng nhất của DC và tá dược.
- Tạo khối ẩm (wet mass) đồng nhất giữa bột kép và tá dược dính lỏng.
- Đùn thành sợi và cắt đoạn ngắn (extrusion).
- Làm gãy sợi ngắn và tạo cầu (spheronization).
- Làm khô sản phẩm.
* ư u điểm: tạo được pellet tròn, đều, chắc, hiệu suất cao.
* Nhược điểm: đòi hỏi trang thiết bị phức tạp.
1.1.4.2. Bồi dần trong nồi bao (Dry powder layering)

* ư u điểm: không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp.
* Nhược điểm: thời gian tạo pellet kéo dài, hiệu suất tạo pellet không cao.
1.1.4.3. Sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến
* ư u điểm: tạo được pellet tròn, chắc, hiệu suất cao.
* Nhược điểm: đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng.
1.1.4.4. Phương pháp phun sấy và phun đông tụ
* ư u điểm: nhanh, thời gian tiếp xúc với ẩm và nhiệt giảm.
* Nhược điểm: đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng, kích thước pellet nhỏ, không
đều, hiệu suất không cao.
Ngoài ra còn có phương pháp tạo hạt compact, phương pháp bao lớp bằng dung
dịch hay hỗn dịch, phương pháp ly tâm, phương pháp kết tụ cầu hoặc tạo peilet qua
sử dụng khí nitrogen hoá lỏng [14].
1.1.5. Đánh giá chất lượng pellet
Dưới đáy là một sô' chỉ tiêu đánh giá chất lượng pellet:
- Sự phân bố kích thước hạt: yêu cầu sản phẩm pellet phải có kích thước phân
bố nằm trong một giới hạn hẹp. Vì các lý do sau:
+ Khi pellet có kích thước đồng nhất thì mức độ đồng nhất của bề dày
màng bao quanh pellet càng cao do đó tốc độ giải phóng dược chất sẽ đồng nhất.
+ Trong quá trình đóng nang hoặc dập viên sẽ xảy ra sự tách lớp nếu pellet
có kích thước khác nhau nhiều, dẫn đến sự không đồng nhất về hàm luợng.
+ Pellet có kích thước đồng nhất sẽ thuận lợi khi trộn lẫn nhiều loại pellet
với nhau hoặc nhiều mẻ pellet với nhau một cách dễ dàng.
- Diện tích bề mặt của pellet.
- Độ xốp; dùng xốp kế thuỷ ngân hoặc kính hiển vi điện tử quét.
- Khối lượng riêng biểu kiến của pellet
- Độ bền cơ học: độ cứng và độ mài mòn.
- Xác định khả năng giải phóng DC in vitro: sử dụng thiết bị hoà tan ghi trong
các dược điển hoặc các thiết bị đã được thay đổi cho phù hợp.
- Các thử nghiệm khác: xác định hàm lượng DC, mức độ đồng đều và hàm
lượng DC trong từng mẻ pellet và các dạng bào chế sau đó (tiến hành theo các chỉ

dẫn trong các chuyên luận cụ thể) [9], [21].
1.1.6. ứng dụng của pellet trong bào chê các dạng thuốc tác dụng kéo dài
Về mặt cấu trúc, các pellet TDKD có thể chia làm hai loại chính; dạng cốt và
dạng màng bao [9], [21].
* Pellet tác dụng kéo dài dạng cốt
Đây thường là cốt đồng nhất của dược chất và tá dược tạo cốt. Các tá dược này
có thể giải phóng DC theo cơ chế khuếch tán (EC, Eudragit RL, Eudragit RS );
thân nước ăn mòn (HPMC, alginat, gôm xanthan ) hoặc sơ nước ăn mòn
(Eudragit L, Eudragit s, sáp Camauba ). Bên cạnh đó, có thể có các tá dược tạo
kênh khuếch tán (lactose, natri clorid ) hay tạo khung trơ (dicalci phosphat).
Pellet TDKD dạng cốt thường được bào chế bằng thiết bị đùn - tạo cầu, tầng
sôi, phun sấy hoặc phun đông tụ.
* Pellet tác dụng kéo dài dạng màng bao
Nhân bao là những hạt đồng nhất của DC và tá dược hay DC được bao (từ bột
khô, dung dịch hay hỗn dịch) lên những hạt pellet trơ (không chứa DC).
Thành phần màng bao gồm những nhóm tá dược chính sau:
- Polyme kiểm soát giải phóng DC: EC, Eudragit RL, Eudragit RS
- Polyme phối hợp tạo kênh khuếch tán, tăng độ bền của màng bao, hay giảm
sự khuếch tán của DC ra vỏ bao: HPMC, Eudragit L, Eudragit s, Eudragit E
- Chất làm dẻo: có thể là loại thân nước như polyethylen glycol, polyalcol
hay sơ nước như diethyl phtalat, dibuthyl phtalat, triacetin
- Chất diện hoạt: polysoibat, natri lauryl sulfat
- Chất chống dính: talc, magnesi stearat
- Chất màu; titan dioxyd, tartrazin, sunset yellow
- Dung môi: có thể là dung môi hữu cơ như ethanol, diclomethan, aceton,
isopropanol hay nước. Hiện nay, có các polyme phân tán trong nước dưới dạng
hỗn dịch được sử dụng rộng rãi do có nhiều ưu điểm hơn dung môi hữu cơ. Một vài
loại polyme đã được chế sẵn dưới dạng hỗn dịch cùng với các thành phần khác của
màng bao và bán trên thị trường với các tên thương mại như Aquacoat,
Surelease (chứa EC), Pharmacoat (chứa HPMC) [22].

Việc bao pellet có thể được thực hiện nhờ nồi bao thông thường hay cải tiến,
thiết bị tầng sôi.
1.2. VÀI NÉT VỂ NATRI DICLOFENAC VÀ CÁC DẠNG BÀO CHÊ CỦA
NATRI DICLOFENAC
• Công thức phân tử: C|4H|oCl2NNa02
• Công thức cấu tạo:
COzNa
Khối lượng phân tử: 318,1
• Danh pháp: mononatri-2-(2,6-dicloroanilino)-phenylacetat.
• Tính chất:
Tinh thể hay bột kết tinh trắng hoặc trắng hơi vàng, ít hút ẩm, hơi tan trong
nước, tan trong ethanol, ít tan trong aceton, hầu như không tan trong cloroform và
ether, tan hoàn toàn trong methanol. pH của dung dịch 1% trong nước từ
7,0 đến 8,5. Nhiệt độ nóng chảy là 280°c, kèm theo sự phân huỷ [2], [18].
• Dược động học
Natri diclofenac dễ hấp thu qua đường tiêu hoá sau khi uống, đặc biệt hấp thu
nhanh hơn khi uống lúc đói. Natri diclofenac gắn nhiều với protein huyết tuơng, chủ
yếu với albumin (99%). Khoảng 50% liều uống được chuyển hoá qua gan lần đầu và
sinh khả dụng trong máu tuần hoàn khi dùng đưcmg uống xấp xỉ khoảng 50% sinh
khả dụng đưòíng tiêm tĩnh mạch. Nồng độ DC tối đa trong huyết tương xuất hiện
khoảng 2 giờ sau khi uống. Tác dụng của thuốc xuất hiện 20-30 phút sau tiêm bắp,
30- 60 phút sau khi đặt trực tràng và 60-120 phút sau khi uống.
Thời gian bán thải của NaD trong huyết tương khoảng 1-2 giờ. Khoảng 60%
liều dùng được thải trừ qua thận dưới dạng chất đã chuyển hoá còn một phần hoạt
tính và < 1 % ở dạng thuốc còn nguyên vẹn, phần còn lại thải trừ qua mật và phân.
• Tác dụng: là thuốc thuộc nhóm chống viêm không steroid có tác dụng chống
viêm, giảm đau, giảm sốt mạnh và chống kết tập tiểu cầu.
• Liều dùng (cho một vài chỉ định chính):
+ Viêm đốt sống cứng khớp: uống 100 - 125 mg/ngày, chia làm nhiều
lần, một lần vào lúc đi ngủ nếu cần.

+ Hư khớp; 100 mg/ngày, uống làm một lần vào buổi tối trước lúc đi ngủ
hoặc uống 50 mg X ngày 2 lần.
+ Viêm khớp dạng thấp: 100 - 200 mg/ngày, uống làm nhiều lần. Tổng
liều tối đa 200 mg/ngày.
• Tác dụng không mong muốn chủ yếu; dễ gây loét đường tiêu hoá, giảm sức lọc
cầu thận, gây cơn hen giả, kéo dài thời gian chảy máu [4], [16], [28].
Các biệt dược tác dụng kéo dài của natri diclofenac [12], [15]:
- Voltaren SR: viên nén tác dụng kéo dài chứa 50; 75; 100 mg NaD
(Novatis Pharma).
- Dicloran SR: viên nén bao phim tác dụng kéo dài chứa 100 mg NaD
(Tenamyd Canada).
- Umeran SRIOO: viên nén tác dụng kéo dài chứa 100 mg NaD (Umedica).
- Apo-dicloran SR: viên nén tác dụng kéo dài chứa 75 mg NaD (Apotex Canada).
- Diclo-denk 100 retard: viên nén tác dụng kéo dài chứa 100 mg NaD (E. DENK)
- Dicloreum retard: viên nén tác dụng kéo dài 100 mg NaD (Alfa Wassermann).
- Novo-difenac SR: viên nén tác dụng kéo dài 75 hoặc 100 mg (Novopharm).
- Subsyde - CR; viên nang giải phóng có kiểm soát 100 mg NaD (Raptakos Ấi độ).
1.3. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN cứ u VỂ CÁC DẠNG BÀO CHẾ
NATRI DICLOFENAC TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.3.1. Các nghiên cứu ngoài nước
L3.1.L Hệ cốt
* Cốt trơ khuếch tán
s. Azarmi và cộng sự đã bào chế viên nén natri diclofenac TDKD với tá dược
Eudragit RS và Eudragit RL (polyme có nhiệt độ chuyển trạng thái thấp). Viên nén
sau đó được ủ ở những nhiệt độ khác nhau (40; 50; 60 và 70°C) trong khoảng thời
gian khác nhau là 2; 2,5 và 24 giờ. Kết quả nghiên cứu cho thấy, khi nhiệt độ ủ cao
hơn Tg (nhiệt độ chuyển trạng thái) của polyme thì tốc độ giải phóng NaD từ hệ cốt
giảm và khi tăng thời gian ủ viên nén từ 2 giờ đến 24 giờ thì tốc độ giải phóng dược
chất cũng giảm. Sử dụng kính hiển vi điện tử quét bề mặt cắt ngang cho thấy viên
nén bị biến dạng, liên kết thành cấu trúc đồng nhất và liên tục. Sự thay đổi cấu trúc

trong viên nén thành dạng cốt là nguyên nhân làm giảm tốc độ giải phóng DC từ hệ
cốt Eudragit [17].
Nokhodchi đã bào chế hệ cốt NaD bằng khung phối hợp giữa polyvinyl
pyrolidon, lactose với EC hoặc Precirol hoặc HPMC. Nghiên cứu giải phóng dược
chất từ hệ được thực hiện ở 2 môi trường pH 1,2 và
6,8. Kết quả cho thấy ở pH 1,2
hầu như không có quá trình giải phóng dược chất từ hệ cốt; ở pH 6,8 quá trình giải
phóng dược chất xảy ra nhanh hơn. Hệ cốt tạo bởi các khung EC và Precirol nhìn
chung đều kiểm soát giải phóng tốt trong 8 giờ (hệ cốt tạo bởi HPMC thì kiểm soát
kém hơn) và đã đạt được mô hình giải phóng theo động học bậc 0 với hệ cốt EC
ở tỷ lệ 37,2 % EC : 18,6 % lactose [32].
* Cốt sơ nước ăn mòn
Y. Miyagawa và cộng sự đã bào chế hệ cốt ăn mòn với sáp Carnauba và
hydroxy propyl cellulose (HPC). Các tỷ lệ khác nhau của tá dược và ảnh hưởng của
pH tới sự giải phóng dược chất cũng được nghiên cứu. Kết quả nghiên cứu cho thấy
ở pH 1,2 hoặc 4,0 dược chất giải phóng không đáng kể; ở pH 6,8; sự giải phóng
dược chất tăng lên. Tác giả đã bào chế được viên nén kiểm soát giải phóng dược
chất (75% sau 12 giờ) ở tỷ lệ sáp Carnauba:HPC là 60:30 [31].
* Cốt thân nước ăn mòn
D. L. Munday và cộng sự đã bào chế viên nén hệ cốt thân nước ăn mòn bằng
gôm xanthan hoặc karaya với tỷ lệ DC:gôm là 1:3 hoặc 1:1. Hệ cốt được thử hoà tan
trong môi trường đệm phosphat pH 6,5 bằng thiết bị rỏ quay với 2 tốc độ 25 và 100
vòng/phút. Kết quả cho thấy hệ cốt tạo bởi 2 loại gôm trên đều cho quá trình giải
phóng dược chất gần với động học bậc
0 trong đó cơ chế ăn mòn là cơ chế giải
phóng dược chất chính [30].
A. R. Kulkarni bào chế viên giải phóng có kiểm soát chứa NaD được bào chế
bằng phương pháp kết tủa natri alginat trong methanol với glutaraldehyd trong môi
trường acid. Tác giả cũng nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ, pH của methanol và
thời gian tương tác tạo liên kết đến hiệu suất tạo hạt, khả năng trương nở trong nước

và khả năng giải phóng dược chất. Kết quả cho thấy hiệu suất tạo hạt giảm rất nhiều
với sự tăng tỷ lệ acid hydroclorid trong methanol. Hạt được tạo trong môi trường
1,0% acid hydroclorid/methanol ở 25‘^c cho khả năng tạo hạt cao nhất và thấp nhất
khi ở trong môi trường 0,1% acid hydroclorid/methanol ở 40°c. Mặt khác, sự tăng
thời gian tương tác giữa natri alginat và glutaraldehyd làm tăng mức độ tạo cầu nối
do đó giảm đáng kể tốc độ giải phóng DC từ hạt [27].
M. c. Gohel và cộng sự đã tiến hành bào chế vi cầu NaD bằng cách sử dụng
polyvinyl alcol - chất tạo liên kết chéo. Sử dụng thiết kế thí nghiệm hợp tử tại tâm để
nghiên cứu dạng bào chế này. Lượng polyvinyl alcol đưa vào thuốc (XI) và lượng
glutaraldehyd (X2) được lựa chọn làm các biến độc lập. Biến phụ thuộc là thời gian
giải phóng 50% DC trong môi trường đệm phosphat pH 7,4 (tjo). Dựa trên kết quả
phân tích hồi quy đa tuyến và tham số thống kê F, tác giả kết luận rằng: vi cầu có
khả năng giải phóng kéo dài khi giá trị XI, X2 cao. Trong đó, tương tác giữa 2 giá
trị XI và X2 là có ý nghĩa thống kê. Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy ảnh hưởng
của XI, X2 tới t5Q. Cụ thể khi tỷ lệ PVA và glutaraldehyd cao đều dẫn đến giảm tốc
độ giải phóng 50% DC, trong đó ảnh hưởng của biến XI rõ ràng hơn biến X2. Qua
nghiên cứu giải phóng, tác giả kết luận rằng quá trình giải phóng dược chất từ hệ
phù hợp với mô hình động học của Higuchi. Từ đó tác giả tiến hành tối ưu hoá công
thức vi cầu. Mẫu vi cầu bào chế từ công thức tối ưu có sự giải phóng DC phù hợp với
giá trị đã dự đoán khẳng định tính đúng đắn của mô hình giải phóng dược chất [24].
13.1.2. Hệ màng bao
Da Peng Wang và cộng sự đã bao pellet NaD (bằng phương pháp bồi dần lên
nhân hạt trơ để được pellet có hàm lượng dược chất 100 mg) với các tá dược: EC
trong ethanol, chất hoá dẻo Myvacet 9-40 (acetylated monoglycerid) và chất chống
dính talc. Quá trình được thực hiện trong máy tạo hạt tầng sôi quay tròn cho pellet
có khả năng kéo dài giải phóng dược chất tốt, đạt được động học giải phóng bậc 0
trong 12 giờ [37].
F. Sadeghi và cộng sự đã bào chế pellet NaD bằng phương pháp phun sấy.
Pellet tạo thành được bao với HPMC hoặc Surelease (ethylcellulose aqueous
dispersion), chất hoá dẻo là triacetin. Tác giả chỉ ra rằng, với tá dược HPMC, tốc độ

giải phóng DC giảm khi tăng tỷ lệ HPMC nhimg nhìn chung dược chất giải phóng
nhanh, đa số giải phóng hết DC sau 1 giờ ngay cả với tỷ lệ cao của tá dược bao.
Trong trường hợp bao với EC, có sự giảm đột ngột khả năng giải phóng dược chất
khi tăng tỷ lệ Surelease, cụ thể, khi tăng tỷ lệ EC bao từ 12-20% thì lượng DC giải
phóng sau 2 giờ giảm từ 40% xuống
8%. Kết quả nghiên cứu này khẳng định sự phù
hợp với các nghiên cứu trước đó [34].
F. Sadeghi sau đó cải tiến phương pháp bào chế pellet với sự kết hợp giữa 2
thành phần là EC và HPMC: pellet được bao với EC kết hợp với 5; 7,5 và 10%
HPMC, các tỷ lệ EC được sử dụng là 4;
8; 12; 16 và 20 % (khối lượng/khối lượng).
Kết quả cho thấy, ở mỗi tỷ lệ HPMC thêm vào, khi khối lượng màng bao tăng thì tốc
độ giải phóng NaD giảm tuy nhiên khi có mặt của HPMC thì tốc độ giải phóng DC
t
ăng lên rất nhiều so với chỉ dùng EC để bao (chỉ sau 3 giờ đã giải phóng 80-90% so
với 20-50% khi chỉ dùng EC). Và sự tăng tỷ lệ HPMC cũng làm tăng đáng kể tốc độ
giải phóng DC khi tỷ lệ EC không đổi. Tác giả giải thích kết quả trên căn cứ vào
khả năng hoà tan của HPMC trong môi trường dẫn đến tạo thành các kênh khuếch
tán. Để chứng minh giả định này, tác giả đã sử dụng kính hiển vi điện tử quét để
quan sát hình ảnh của pellet bao với 8% EC kết hợp với 7,5% HPMC trước và sau
khi thử hoà tan và phát hiện thấy có nhiều đoạn nứt, vỡ trên màng (không thấy khi
chỉ dùng EC). Các đoạn nứt tạo ra có thể do sức ép của nước khi thâm nhập qua lỗ
trên màng bao vào pellet do đó làm tăng tốc độ giải phóng lên rất nhiều so với khi
chỉ có một mình EC [35].
A. Kramar và cộng sự đã bào chế pellet NaD bằng phương pháp phun sấy lên
các hạt trơ. Sau đó lại tiếp tục bao pellet bằng hỗn hợp tá dược Eudragit RS và
Eudragit RL. Pellet bao được thử hoà tan trong môi trường pH acid trong 2 giờ đầu
và pH 6,8 trong 6 giờ tiếp theo. Thiết kế thí nghiệm và tối un hoá được thực hiện với
các biến đầu vào gồm: nồng độ chất hoá dẻo, tỷ lệ giữa Eudragit RS;Eudragit RL và
khối lượng tá dược bao. Các biến đầu ra là % giải phóng NaD sau 3; 4 và 6 giờ.

Bằng việc sử dụng mô hình 3 yếu tố, 3 mức của Box-Behnken, tác giả đã đưa ra
công thức tối ưu các thông số đầu vào: 25% (khối lượng/khối lượng) chất hoá dẻo,
400g khối lượng chất bao/1500g pellet, tỷ lệ 2 polymethacrylic là 3:1 (RS:RL). Kết
quả tối un cho giá trị đầu ra gần với giá trị dự đoán khẳng định tính đúng đắn của
thiết kế thí nghiệm [26].
A. Mitrevej và cộng sự nghiên cứu ứng dụng hỗn hợp chitosan-alginat (CA) và
chitosan-pectin (CP) bao màng để bào chế viên nang chứa pellet giải phóng có kiểm
soát NaD. Pellet chứa DC, cellulose vi tinh thể với tỷ lệ 3:5 được bào chế bằng máy
tạo hạt tầng sôi quay tròn (fluidized rotary granulator). Pellet được bao với dung
dịch CA hoặc CP, natri alginat, pectin hoặc chitosan. Lượng pellet tương đương
khoảng 75 mg DC được đóng vào nang và thử hoà tan 2 giờ trong môi trường acid
cho thấy % DC giải phóng từ các chế phẩm là không đáng kể. Sau đó các pellet
được thử hoà tan trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. Kết quả cho thấy, hơn 80%
DC giải phóng sau 12 giờ với pellet bao với natri alginat, pectin hoặc chitosan. Pellet
bao với 1% CA và 3% CP có đồ thị giải phóng tương tự như Voltaren SR 75. Bằng
phươngpháp phân tích nhiệt vi sai (differrential thermal analyses) và phương pháp
quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (Fourier transform infrared spectroscopy
analyses) tác giả đã tìm ra tỷ lệ phối hợp giữa chitosan và các polyme (1% chitosan-
alginat hoặc 3% chitosan-pectin). Từ đó, tác giả khẳng định rằng hỗn hợp bao CA và
CP có thể ứng dụng cho pellet NaD để kiểm soát giải phóng DC [29].
13.1.3. Các hệ tác dụng kéo dài khác
M. Rani và cộng sự đã tiến hành bào chế hệ cốt khuếch tán từ ethyl cellulose;
cốt khuếch tán hoà tan tạo bởi khung phối hợp EC/HPMC; cốt thẩm thấu với khung
tạo bởi HPMC kèm bao màng bán thấm bằng cellulose acetat và viên nén bơm thẩm
thấu natri diclofenac bằng cách bao màng cellulose acetat quanh viên nén natri
diclofenac đã trộn kèm các tá dược tạo áp suất thẩm thấu kali clorid và
kali bicarbonat. Các mẫu viên nén trên tiến hành thử in vitro trong môi trường đệm
phosphat pH 7,4 có so sánh với viên thưcmg mại Voltaren SR. Kết quả cho thấy các
mẫu viên nén đều cho khả năng kiểm soát và kéo dài giải phóng lâu hơn viên thương
mại đối chiếu. Hệ cốt và viên nén thẩm thấu có khả năng kiểm soát giải phóng lâu

Nắp
hơn hệ cốt khuyếch tán. Phương pháp phân tích hồi quy cho thấy mô hình giải
phóng DC từ 2 hệ thẩm thấu theo động học bậc 0, còn quá trình giải phóng DC từ hệ
cốt thường theo mô hình Higuchi [36].
M. Efentakis và cộng sự đã bào chế hệ giải phóng dược chất theo nhịp dùng
đường uống (oral pulsatile drug delivery system). Hệ giải phóng gồm 3 phần riêng
biệt: nhân viên nén chứa DC, lớp màng bao không thấm nước, và nắp phủ trên đầu
tạo bởi polyme tan trong nước. Tá dược bao của lớp không thấm nước là cellulose
acetat propionat và tá dược bao ở nắp có khả năng trương nở là polyethylen oxyd
hoặc natri alginat hoặc NaCMC. Trong nghiên cứu này, ảnh hưởng của nhân viên
nén, đặc tính của polyme và chất lượng nắp đến thời gian tiềm ẩn (lag time) và quá
trình giải phóng DC đã được nghiên
cứu. Kết quả chỉ ra rằng, sau thời gian
tiềm ẩn (lag time), hệ giải phóng dược
chất do sự ăn mòn nắp phía đầu. Khối
lượng của các nguyên liệu, đặc tính của
chúng (độ nhớt, khả năng trương nở, độ
dày lớp gel) và khả năng hoà tan của
DC được thấy là có ảnh hưởng tới thời
gian tiềm ẩn và sự giải phóng DC. Thời
gian tiềm ẩn tăng khi bề dày nắp tăng;
sử dụng tá dược NaCMC tạo nên khả
năng trương nở tốt nhất, độ dầy lớp gel
_ , ,9 , ,, Hình 1: Sơ đồ cấu tạo của hệ giải phóng theo nhịp
lớn nhất và thời gian tiềm ấn lâu nhất • V fe h' & :k
nhưng sự giải phóng DC từ hệ là thấp nhất. Na-alginat cho khả năng trương nở thấp
nhất, độ dày màng gel nhỏ nhất, thời gian tiềm ẩn ngắn nhất nhưng tốc độ giải
phóng DC nhanh nhất. Polyethylen oxyd cho sản phẩm ờ mức độ trung bình giữa 2
tá dược trên. Theo M. Efentakis hệ bào chế bằng phương pháp này có khả năng
kiểm soát giải phóng dược chất theo Ihời gian định trước [20].

M. c. Gohel và cộng sự bào chế vi cầu NaD với natri alginat (polyme tạo cốt)
và calci clorid (chất tạo liên kết chéo). Vi cầu được tạo thành lại được bao bằng dung
dịch EC (10% trong aceton), lọc, sấy khô để thu được thành phẩm. Tốc độ giải
Lớp màng bao không thấm
phóng dược chất ở thời điểm 1; 6; 8 giờ và tgo (thời điểm giải phóng 80% dược chất)
được đưa vào tối ưu hoá với các biến phụ thuộc bao gồm: tốc độ khuấy, nồng độ
calci clorid, %parafin nặng trong môi trường phân tán. Kết quả nghiên cứu cho thấy
để đạt được mô hình kiểm soát giải phóng dược chất thì vi cầu cần được điều chế
trong điều kiện tốc độ cánh khuấy thấp, nồng độ calci clorid cao và %parafin nặng
trong môi trường phân tán cao. Kết quả tối ưu công thức vi cầu cho các thông số: tốc
độ khuấy 550 vòng/phút; 14,5% calci clorid và 47,5% parafin nặng trong môi trường
phân tán. Giá trị tgo, và % giải phóng DC của vi cầu bào chế theo công thức tối ưu có
độ trùng khớp cao (có ý nghĩa thống kê) so với giá trị dự đoán [23]
1.3.2. Các nghiên cứu trong nước
L3.2J. Hệ cốt
Phạm Thị Hằng đã bào chế viên nén NaD bằng phương pháp dập viên qua tạo
hạt với tá dược sáp Carnauba nóng chảy. Bằng phương pháp dùng hàm mục tiêu bậc
hai và mạng neuron nhân tạo, tác giả đã đánh giá được ảnh hưỏng của các tá dược
đến động học giải phóng DC, từ đó đã tiến hành tối ưu hoá công thức bào chế cho
mẫu viên có khả năng giải phóng DC gần giống với Voltaren SR 100 [7].
Lê Thị Thu Huyền đã bào chế viên nén NaD tác dụng kéo dài 12 giờ dạng hệ
cốt thân nước trong đó sử dụng tá dược gôm xanthan là tác nhân kéo dài giải phóng
dược chất. Ảnh hưởng của các tá dược trong công thức và lực nén tới sự giải phóng
dược chất từ viên đã được đánh giá. Kết quả nghiên cứu cho thấy, khi tăng lượng
gôm xanthan thì viên giải phóng DC chậm hơn, còn lactose tăng làm tăng quá trình
giải phóng dược chất. Lực nén làm giảm tốc độ hoà tan, khuếch tán dược chất ra
khỏi viên nhưng ảnh hưỏfng này không rõ nếu lactose chiếm tỷ lệ thấp và gôm chiếm
tỷ lệ cao [10].
Đặng Thanh Hải đã bào chế viên nén NaD tác dụng kéo dài với tá dược tạo cốt
trương nở hoà tan là gôm xanthan. Tác giả cũng đã chỉ ra rằng, thành phần các tá

dược trong công thức và các thông số kỹ thuật có ảnh hưởng lớn đến sự giải phóng
dược chất từ viên. Từ kết quả nghiên cứu này, tác giả đã đưa ra công thức tối ưu để
bào chế viên và đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên [6].
Lê Thị Vân Anh đã bào chế viên nén mini NaD có cấu trúc dạng cốt ăn mòn
theo pH đường tiêu hoá. Tác giả cũng đã khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược
Eudragit L I00, talc, calci hydrophosphat dihydrat đến sự giải phóng dược chất từ
viên nén. Bằng cách sử dụng phần mềm ANNA và OPTIM 1.4 công thức bào chế đã
được tối ưu hoá trên cơ sở so sánh với viên Votaren SR 100 [1].
13.2.2. Hệ màng bao
Lê Hậu đã bào chế pellet NaD bằng phương pháp tạo hạt trong máy tạo hạt
tầng sôi quay tròn. Pellet tạo thành được bao lót bằng HPMC, bao màng giải phóng
chậm với Eudragit RS; Eudragit RL hoặc hỗn hợp 2 loại này và cuối cùng lại được
bao với HPMC. Pellet được bào chế bằng phương pháp này có khả năng kéo dài tác
dụng 24 giờ và đồ thị giải phóng tương đương như chế phẩm Votaren SR 100. Độ ổn
định, độc tính, tương đương sinh học và khả năng hấp thu của chế phẩm cũng đã
được nghiên cứu. Từ đó tác giả đã đưa ra tiêu chuẩn cho pellet NaD TDKD [8].
Phạm Thị Hồng Diệp đã bào chế pellet NaD bằng phương pháp bồi dần trong
nồi bao truyền thống. Pellet được tạo thành được bao kiểm soát giải phóng bằng EC-
tá dược bao giải phóng kéo dài. Bằng phần mềm ANNA dựa trên nguyên tắc của
mạng neuron nhân tạo, tác giả đã đánh giá được ảnh hưởng của các tá dược đến khả
năng giải phóng dược chất từ pellet và tối ưu hoá công thức bào chế để mẫu pellet có
mô hình giải phóng gần giống với viên Votaren SR 100 trên thị trưòỉng [3].
Tóm lại các dạng bào chế TDKD đã được nghiên cứu của natri diclofenac khá
phong phú và trên nhiều khía cạnh. Nhiều nghiên cứu đã tạo được các dạng bào chế
giải phóng DC theo động học bậc 0. Tuy nhiên các nghiên cứu trong nước thì chủ
yếu vẫn tập trung vào dạng hệ cốt, còn dạng màng bao thì không có nhiều. Trong
các dạng màng bao kéo dài giải phóng thì dạng bào chế bằng phương pháp bao
pellet với thiết bị tầng sôi có nhiều ưu điểm hơn như: dễ dàng kiểm soát giải phóng
dược chất theo động học bậc 0, khắc phục hiện tượng giải phóng nhanh, màng bao
kín đồng đều, chi phí cho nguyên vật liệu không cao (khi bao với EC) do đó việc

nghiên cứu pellet bằng phương pháp đùn tạo cầu sau đó bao màng kiểm soát giải
phóng bằng thiết bị tầng sôi (với tá dược EC) là hướng đi phù hợp với điều kiện thực
tế Việt Nam, có tính kế thừa và ứng dụng.
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN cứu
2.1.1. Nguyên liệu
Nguyên liệu Nơi sản xuất
Tiêu chuẩn
Natri diclofenac Trung Quốc
USP24
Ethyl cellulose NIO
Trung Quốc
USP24
Ethanol
Việt Nam DĐVN3
Hydroxy propyl methyl cellulose E l5
Trung Quốc
ƯSP24
Avicel PH 101
Trung Quốc
USP24
Lactose
Trung Quốc
USP24
Eudragit LI 00
Đức
ƯSP24
Titan dioxyd
Pháp
USP24

Dibutyl phtalat
Trung Quốc
USP24
Nước cất
XNDPTWII DĐVN3
Natri hydroxyd
Trung Quốc
TKPT
Kali dihydrophosphat
Trung Quốc
TKPT
2.1.2. Thiết bị
- Máy bao tầng sôi Ưni-Glatt (Đức).
- Máy đùn EXT - 65 và máy tạo cầu SPH - 250 (Äi độ)
- Hệ thống thử độ hoà tan Vankel -Varian (Mỹ-úc).
- Máy đo tốc độ trơn chảy của hạt và bột ERWEKA GWF (Đức)
- Máy đo thể tích biểu kiến của hạt và bột ERWEKA SVM (Đức)
- Máy xác định độ mài mòn Pharmatest PTF 20E (Đức)
- Cân xác định độ ẩm của hạt và bột Sartorius MA 30 (Đức)
- Máy quang phổ u v - Vis Cary 50 (Australia)
- Máy quang phổ UV-Vis HeÂios Y (Anh).
2.1.3. Phương pháp nghiên cứu
2.1.3.1. Phương pháp bào chê pellet natri diclofenac
Pellet natri diclofenac được bào chế bằng phương pháp đùn và tạo cầu.
Dược chất và các tá dược được trộn đều và làm ẩm bằng tá dược dính lỏng, ủ
hỗn hợp trong thời gian 30 phút, sau đó đem đùn trong máy EXT-65 và tạo cầu
trong máy SPH - 250 với các thông số thích hợp.
Pellet sau khi được tạo thành đem sấy khô ở 50°c trong 8 h đến độ ẩm < 4%,
sau đó đem sàng lấy kích thước cỡ hạt từ 0,8 đến 1,25 mm để tính hiệu suất và khảo
sát một số đặc tính của pellet

2.13.2. Phương pháp bào chế pellet natri diclofenac tác dụng kéo dài
Pellet natri diclofenac TDKD được bào chế bằng cách bao một lớp mỏng tá
dược kéo dài lên pellet NaD. Thiết bị sử dụng là máy sấy tầng sôi Uni-Glatt.
2 .13 3 . Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng pellet
* Hiệu suất bào chếpeìỉet
Hiệu suất bào chế pellet H được tính theo công thức sau;
H - — xioo (%)
M
Trong đó: m: Khối lượng pellet thu được có kích thước 0,8 - 1,25 mm
M: Khối lượng nguyên liệu ban đầu (trừ tá dược dính lỏng)
* Đo tốc độ trơn chảy: Tốc độ chảy của pellet và peilet TDKD được đo trên
máy đo ERWEKA GWF với đường kính lỗ phễu 12 mm. Tốc độ chảy được tính
theo công thức;
v = tg(p
v: Tốc độ chảy (g/giây).
(p: Góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng pellet chảy
theo thời gian và trục hoành (trục thời gian).
* Đo khối lượng riêng hiểu kiên: Thể tích biểu kiến của pellet được đo trên
máy đo ERWEKA SVM. Khối lượng riêng biểu kiến được tính theo công thức;
d = mA^
d: Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml).
m: Khối lượng pellet hoặc pellet TDKD (g).
V: Thể tích biểu kiến của pellet (ml).
* Xác định độ mài mòn: Được tiến hành trên máy Pharmatest PTF 20E.
* Xác định độ ẩm: Tiến hành trên cân xác định độ ẩm Sartorius MA 30.
* Định lượng natri diclofenac trong pellet hoặc pellet TDKD: Định lượng
bằng phương pháp đo phổ hấp thụ tử ngoại. Cân khoảng 5,0 g pellet, nghiền thành
bột mịn. Cân chính xác khoảng 40 mg bột mịn cho vào bình định mức 100 ml.
Thêm 50 ml nước cất, lắc đều, đem siêu âm 10 phút, thêm nước cất vừa đủ 100 ml.
Để nguội, lắc, lọc qua giấy lọc mịn, bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Lấy chính xác 5 ml dịch

lọc cho vào bình định mức 100 ml, thêm nước cất vừa đủ thể tích, đo mật độ quang
ở bước sóng 276 nm. Mẫu trắng là nước cất. Tiến hành song song với dung dịch
chuẩn trong cùng điều kiện.
Công thức tính hàm lượng dược chất trong pellet:
DịX X 100%
%NaD/pellet =
D^x m.
Trong đó; D,; mật độ quang của dung dịch thử.
Dj,: mật độ quang của dung dịch chuẩn.
mj,; khối lượng natri diclofenac chuẩn cân để định lượng.
rrij: khối lượng pellet cân để định lượng.
2.1.3.4. Đánh giá khả năng giải phóng natri diclofenac từ pellet
Dùng ináv thử độ hoà lan theo quy định của USP 29 với các thông số:
- Máy 2 (cánh khuấy)
- Tốc độ khuấy: 50 + 2 vòng/phút
- Nhiệt độ; 37,0 ± 0,5 °c
- Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 trong 8 giờ.
- Thiết bị thử hoà tan: Máy thử hoà tan tự động Vankel-Varian.
- Mẫu thử; lượng pellet chưa bao hoặc đã bao chứa khoảng 100 mg NaD.
- Định lượng lượng NaD giải phóng vào môi trường: bằng phương pháp đo
mật độ quang ở bước sóng Ằ,=305 nm.
2.13.5. Phương pháp thiết kê thí nghiệm và tôi ưu hoá
Sử dụng phần mềm MODDE 5.0 để thiết kế rhí nghiệm. Phần mềm
INForm 3.2 để đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố công thức và quy trình bào chế
//■ .
tới khả năng giải phóng dược chất đồng thời tối un hoá công thức và một số thông số
kỹ thuật bào chế pellet natri diclofenac tác dụng kéo dài [5].
2.1.3.6. Phương pháp so sánh hai đồ thị giải phóng dược chất in vitro
Chỉ số thể hiện sự giống nhau giữa 2 đồ thị giải phóng dược chất, được quy
định bởi Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ-FDA và Đơn vị đánh giá thuốc

dùng cho người (Human Medicines Evaluation Unit) thuộc Cơ quan đánh giá các
sản phẩm y học Châu Âu (The European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products, EMEA) đưa ra như sau [11], [19]:
1-0,5
/2=50-lg-
•100
Trong đó:
n; số điểm lấy mẫu thử
R„T,: % dược chất giải phóng tại thời điểm t của mẫu đối chiếu và mẫu thử.
Giá trị Ỉ2 trong khoảng từ 50 - 100 thì 2 đồ thị được coi là giống nhau, fj = 100
thì 2 đồ thị giống nhau hoàn toàn. Í2= 50 khi có sự sai khác trung bình tại mỗi thời
điểm là 10%.
2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa mật độ quang và
nồng độ dung dịch natri diclofenac trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
* Dựa theo kết quả nghiên cứu của các tác giả trước chúng tôi lựa chọn X =305 nm
để đo mật độ quang của dung dịch NaD khi thử hoà tan [1], [7], [10].
* Kiểm tra sự tương quan tuyến tính giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch natri
diclofenac trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 ỏ bước sóng A, =305 nm:
Pha một dãy các dung dịch NaD có nồng độ trong khoảng từ 15 - 120 |ig/ml
trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. Đo mật độ quang của các dung dịch này tại
X = 305nm. Kết quả thể hiện ở bảng 1, hình 2.
Bảng 1: Mật độ quang của dung dịch NaD b các nồng độ khác nhau
Nồng độ
(l^g/ml)
15,5
30,7
59,4
90,1
121,8

Mât đô quang
(D)
0,089
0,186
0,384 0,575
0,793
0,8
?5
I 0,6
I -
0,2
0
bl
s
0 20
40 60 80 100 120 140
Nồng độ (Ịig/ml)
Hình 2: Đường chuẩn của dung dịch natri diclofenac trong
môi trường đệm phosphat pH 6,8 ở bước sóng X =305nm
* Nhận xét: giá trị R^= 0,9997 (~ 1). Như vậy mật độ quang của dung dịch
NaD ở =305 nm phụ thuộc tuyến tính vào nồng độ trong phạm vi khảo sát. Do đó
có thể dùng bước sóng >^=305 nm để đo mật độ quang của dung dịch NaD khi thử
hoà tan.
2.2.2. Khảo sát sự giải phóng dược chất của viên Voltarel SR 75
Để làm cơ sở cho việc xây dựng công thức bào chế pellet natri dilofenac tác
dụng kéo dài, chế phẩm Voltaren SR 75mg được chọn làm viên đối chiếu (do hãng
Norvartis Pharma sản xuất). Viên đối chiếu có:
Số lô; T5212.
Hạn dùng; 01/2008.
Phương pháp tiến hành: như mục 2.1.3.4. Kết quả thể hiện ở bảng 2 và hình 3:

Bảng 2: Phần trăm natri diclofenac giải phóng theo thời gian
từ viên nén Voltaren SR 75 mg (n =3)
Thời gian
(giờ)
1
2 3
4 5 6
7 8
% NaD giải
phóng
17,4 ±
1,6
24,3 ±
3,1
31,4 ±
2,5
38,6 ±
1,3
46,3 +
1,9
55,6 ±
1,6
63,9 ±
2,6
72,4 ±
2,5
Thời gian (giờ)
Hình 3: Đồ thị giải phóng natri diclofenac của viên nén Voltaren SR 75
* Nhận xét: Voltaren SR 75 (viên giải phóng 12 giờ) có khả năng kéo dài giải
phóng trên 8 giờ. Sự giải phóng dược chất là khá hằng định và đều đặn.

2.2.3, Nghiên cứu bào chế pellet natri diclofenac bằng phương pháp đùn và tạo
cầu
2.2.3.1 Xảy dựng công thức cơ bản
Dựa theo các tài liệu tham khảo chúng tôi lựa chọn công thức bào chế pellet
natri diclofenac như sau [3], [25]:
Natri diclofenac : dược chất (giữ cố định ở tỷ lệ 50% trong pellet)
Avicel PH 101 : tá dược tạo cầu, tăng khả năng tròn của pellet.
Lactose : tá dược độn, tạo kênh khuếch tán.
Dung dịch HPMC/nước : tá dược dính lỏng, làm tăng kết dính khối bột.
Tất cả các yếu tố trong công thức nêu trên và các thông số kỹ thuật đều ảnh
hưởng đến hiệu suất và chất lượng pellet tạo thành.
2.23.2. Khảo sát ảnh hưởng của các tá dược tới hình dạng và hiệu suất tạo pellet
a. Khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101
Tỷ lệ NaD trong pellet luôn ở mức hằng định 50%. Thay đổi tỷ lệ Avicel
PH 101 (tỷ lệ lactose thay đổi phụ thuộc vào tỷ lệ Avicel), cố định các thành phần
khác trong công thức và điều kiện bào chế pellet. Bào chế pellet như đã
trình bày ở mục 2.1.3.1.
Một số thông số kỹ thuật cho quá trình tạo pellet natri diclofenac:
Tốc độ đùn
Tốc độ tạo cầu
Thời gian tạo cầu
Kích thước mắt sàng
60 vòng/phút
500 - 800 vòng/phút.
1 0 -2 0 phút.
1 mm.
Thiết kế và kết quả thí nghiệm thể hiện ở bảng 3.
Bảng 3: Ảnh hưỏfng của Avicel PH 101 tới hiệu suất và hình dạng pellet
Công
thức

Tỷ lệ các tá dược (mẻ 50g)
Hiệu suất
(%)
Hình dạng
Avicel PH 101
Lactose
1 25%
25%
84,4
Khá tròn
2 30% 20%
86,5
Khá tròn
3
40%
10%
87,5
Khá tròn
4 45%
5%
84,7
Tròn
Nhận xét:
- Về hình dạng pellet: vì Avicel PH 101 là tác nhân tạo cầu, nên khi tỷ lệ
Avicel PH 101 trong pellet tăng lên (từ công thức 1 đến công thức 4) thì pellet càng
dễ tròn hơn, đều hơn.
- Về hiệu suất tạo pellet; các công thức với tỷ lệ Avicel PH 101 khác nhau
không có sự khác biệt nhiều về hiệu suất. Công thức pellet với tỷ lệ Avicel 45% có
độ tròn đồng đều hơn cả, bề mặt pellet nhẵn, hiệu suất chênh lệch không nhiều so
với các công thức khác. Chính vì thế chúng tôi chọn công thức 4 để tiếp tục khảo sát

ảnh hưởng của tá dược dính.
b. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính