Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và huyết học của bệnh lơ xê mi kinh dòng hạt giai đoạn tăng tốc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
…….***……
NGUYỄN VĂN NAM
NGHIÊN CỨU
MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ HUYẾT
HỌC CỦA BỆNH LƠ-XÊ-MI KINH DÒNG
HẠT GIAI ĐOẠN TĂNG TỐC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ Y KHOA
KHÓA 2007-2013
HÀ NỘI – 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
…….***……
NGUYỄN VĂN NAM
NGHIÊN CỨU
MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ HUYẾT
HỌC CỦA BỆNH LƠ-XÊ-MI KINH DÒNG
HẠT GIAI ĐOẠN TĂNG TỐC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ Y KHOA
Khóa 2007-2013
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC :
Th.S: TRẦN THỊ KIỀU MY
Th.S: NGUYỄN NGỌC DŨNG
HÀ NỘI – 2013
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn
chân thành nhất tới :
Ban giám hiệu, Phòng đào tạo đại học Trường đại học Y Hà Nội, Bộ
môn Huyết học -Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội, Ban lãnh đạo
Viện Huyết học-Truyền máu Trung ương, Khoa Huyết học-Truyền máu

bệnh viện Bạch Mai, đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình
học tập và nghiên cứu để tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
ThS. Trần Thị Kiều My - Giảng viên Bộ môn Huyết học-Truyền
máu Trường Đại học Y Hà Nội , người đã luôn động viên, trực tiếp hướng
dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian thực
hiện đề tài.
ThS. Nguyễn Ngọc Dũng - Trưởng khoa Tế bào và Tổ chức học
bệnh viện Huyết học-Truyền máu Trung ương, người Thầy luôn nghiêm
khắc, tận tình chỉ bảo, trực tiếp hướng dẫn cho tôi trong suốt quá trình học
tập và thực hiện đề tài.
PGS.TS. Phạm Quang Vinh – Trưởng khoa Huyết học- Truyền máu
bệnh viện Bạch Mai, giảng viên Bộ môn Nội tổng hợp trường đại học Y Hà
Nội, cùng các thầy cô giáo trong bộ môn đã giúp tôi có được những kiến
thức quý báu và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập
và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn Phòng kế hoạch – tổng hợp, Phòng tài
chính kế toán, Phòng lưu trữ hồ sơ bệnh viện Huyết học-Truyền máu Trung
Ương, các nhân viên trong thư viện trường đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và
tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn những ý kiến đóng góp quý báu của tập
thể các nhân viên trong Khoa Tế bào và Tổ chức học bệnh viện Huyết học-
Truyền máu Trung Ương, tập thể các nhân viên trong Khoa Huyết học –
Truyền máu bệnh viện Bạch Mai, đã giúp đỡ tôi nhiệt tình trong quá trình
hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân đã cung cấp cho tôi những
tư liệu quý giá để tôi thực hiện đề tài.
Và cuối cùng, tôi vô cùng biết ơn bạn bè, thầy cô và những người
thân trong gia đình đã luôn động viên tinh thần và giúp đỡ tôi rất nhiều
trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học để tôi hoàn thành tốt khóa

luận tốt nghiệp này.

Hà Nội, ngày 06 tháng 05 năm 2013
Sinh Viên
Nguyễn Văn Nam
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan nghiên cứu này là của riêng tôi, những số liệu
trong nghiên cứu này là hoàn toàn trung thực, do tôi thu thập tại Viện
Huyết học-Truyền máu Trung ương một cách khoa học và chính xác.
Các số liệu, kết quả thu thập được nêu trong khóa luận này chưa
từng được ai công bố trong bất kì một công trình nghiên cứu nào khác. Các
bài trích dẫn đều là những tài liệu đã được công nhận.
Hà Nội, ngày 06 tháng 05 năm 2013
Sinh Viên
Nguyễn Văn Nam
BẢNG CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT
1. TIẾNG VIỆT
BN Bệnh nhân
LXM
LXMKDH
Lơ-xê-mi
Lơ-xê-mi kinh dòng hạt
HTH-HHTB Hình thái học - Hóa học tế bào
NST Ph
1
Nhiễm sắc thể Philadelphia
SLBC Số lượng bạch cầu
SLBCĐTT Số lượng bạch cầu đoạn trung tính
SLHC Số lượng hồng cầu
SLTBTX Số lượng tế bào tủy xương

SLTC Số lượng tiểu cầu
TTB Tiền tủy bào
NTB Nguyên tủy bào
HCL Hồng cầu lưới
2. TIẾNG ANH
ALL Acute Lymphoid Leukemia
( Lơ-xê-mi cấp dòng Lympho)
AML Acute Myeloid Leukemia
( Lơ-xê-mi cấp dòng tủy )
CML Chronic Myeloid Leukemia
( Lơ-xê-mi kinh dòng hạt )
abl Abelson
( Gen Abelson )
bcr Breackpoint cluster region
( Gen bcr )
EDTA Ethylenediamine tetracetic acid
F.A.B French – American – British
( Xếp loại Pháp - Mỹ - Anh )
G/l Giga/lít
g Gram
t Translocation
( Chuyển đoạn )
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Công thức bạch cầu và tế bào có nhân máu ngoại vi trong
LXMKDH giai đoạn mạn tính ( theo Hughes và Goldman-1991)
Bảng 3.1. Tuổi của bệnh nhân

Bảng 3.2. Phân bố giới tính của bệnh nhân
Bảng 3.3. Tỷ lệ thiếu máu
Bảng 3.4. Tỷ lệ nhiễm trùng
Bảng 3.5. Tỷ lệ xuất huyết
Bảng 3.6. Tỷ lệ lách to, gan to, hạch to
Bảng 3.7. Mức độ lách to
Bảng 3.8. Thời gian từ khi chẩn đoán giai đoạn mạn tính đến giai đoạn tăng
tốc
Bảng 3.9. Chỉ số trung bình HC, BC, HST, TC ở máu ngoại vi
Bảng 3.10. Mức độ giảm tiểu cầu
Bảng 3.11. Một số chỉ số tế bào tủy xương
Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ nam/nữ theo một số tác giả

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ gan to , lách to , hạch to
Biểu đồ 3.3. Mức độ lách to
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Các giai đoạn LXMKDH
Sơ đồ 1.2. Sơ đồ cấu trúc NST Ph1 ( theo Hughes và Goldman - 1991)
Sơ đồ 1.3. Sơ đồ gen abl, gen bcr và gen hỗn hợp bcr-abl trên NST Ph
1
gặp
trong LXMKDH ( theo Hughes và Goldman-1991)
Sơ đồ 2.1. Mô hình nghiên cứu
DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH
Hình ảnh 1 : Hình ảnh tế bào học máu ngoại vi bệnh LXMKDH giai đoạn
mạn tính.
Hình ảnh 2 : Hình ảnh tế bào học máu ngoại vi bệnh LXMKDH giai đoạn
tăng tốc.

Hình ảnh 3 : Hình ảnh tế bào học tủy xương bệnh LXMKDH giai đoạn
mạn tính.
Hình ảnh 4 : Hình ảnh tế bào học tủy xương bệnh LXMKDH giai đoạn
tăng tốc.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Lơ-xê-mi kinh dòng hạt (LXMKDH) ( Chronic Granulocytic
Leukemia – CGL; tên gọi khác Chronic Myeloid Leukemia - CML ) là
một bệnh ác tính hệ tạo máu được đặc trưng bởi các biểu hiện : Sự tăng
sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt đã biệt hóa nhiều nhưng chất lượng
không bình thường ; Số lượng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi và tủy
xương ; Trong công thức bạch cầu gặp đủ các lứa tuổi từ non đến già dòng
bạch cầu hạt [1],[2],[3].
LXMKDH được mô tả lần đầu tiên vào năm 1845 bởi Bennett và
Virchow dựa trên những bệnh nhân có triệu chứng lách to, thiếu máu và
tăng cao bạch cầu trong máu [2],[34]. LXMKDH là một bệnh thuộc hội
chứng tăng sinh tủy ác tính , bao gồm : (1) LXMKDH ; (2) Đa hồng cầu
tiên phát ( bệnh Vaquez) ; (3) Lách to sinh tủy (xơ tủy vô căn ) ; (4)Tăng
tiểu cầu tiên phát [7],[8],[34],[65].
LXMKDH là một bệnh máu khá thường gặp , chiếm 15-20% trong
các bệnh máu ác tính , chỉ đứng sau bệnh LXM cấp và và các bệnh u
lympho, tỷ lệ bệnh nhân mới phát hiện hàng năm khoảng 1-1,5/100 000
dân số, nam giới mắc bệnh nhiều hơn nữ ( tỷ lệ nam/nữ =1,4/1); Bệnh có
thể gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng chiếm tỷ lệ cao nhất là tuổi 30-60 [2],[8].
LXMKDH được coi là bệnh lý nhiều giai đoạn ( 3 giai đoạn ) : (1)
giai đoạn mạn tính, (2) giai đoạn tăng tốc, (3) giai đoạn LXM cấp [5],[6],
[7],[8],[34],[65]. Trong hội chứng tăng sinh tủy, LXMKDH sau một thời
gian cuối cùng bao giờ cũng tiến triển thành LXM cấp. LXMKDH có thể
tiến triển thành LXM cấp dòng tủy hoặc dòng lympho [5],[6] ,[8],[9], [34],
[65].
Thời gian từ khi chẩn đoán giai đoạn mạn tính đến giai đoạn tăng tốc

thường kéo dài khoảng 3 năm, giai đoạn tăng tốc thường khó xác định rõ
ràng, đây là thời điểm bệnh nhân chuẩn bị chuyển thành LXM cấp. Giai
đoạn này có thể rất nhanh chóng chuyển thành LXM cấp hoặc có thể kéo
dài vài tháng đến 1 năm trước khi bệnh chuyển cấp thực sự. Khi bệnh
13
chuyển cấp, bệnh nhân thường sống thêm một khoảng thời gian rất ngắn,
trung bình khoảng 2 tháng đối với chuyển cấp dòng tủy và khoảng 6 tháng
đối với chuyển cấp dòng lympho [1],[8],[34]. Nếu được chẩn đoán sớm
giai đoạn tăng tốc và được điều trị bằng phác đồ thích hợp một số có thể
quay trở lại giai đoạn mạn tính hoặc có thể kéo dài giai đoạn này trước khi
bệnh chuyển giai đoạn LXM cấp [2],[35],[36],[37].
Các công trình nghiên cứu về bệnh LXMKDH ở Việt Nam khá nhiều
nhưng chủ yếu tập trung tìm hiểu đặc điểm dịch tễ học , lâm sàng, xét
nghiệm và điều trị bệnh ở giai đoạn mạn tính, còn ở giai đoạn tăng tốc có
rất ít công trình nghiên cứu, các bệnh nhân thường được chẩn đoán khá
muộn, khi đã chuyển cấp [2],[10],[11],[12].
Như vậy, việc nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và huyết học của giai
đoạn tăng tốc là rất quan trọng, góp phần chẩn đoán sớm giai đoạn này, từ
đó có phác đồ điều trị thích hợp, giúp bệnh nhân kéo dài thời gian trước khi
bệnh chuyển giai đoạn LXM cấp. Đây là yêu cầu cấp thiết. Vì lý do đó,
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu sau :
Nghiên cứu một số đặc điểm về lâm sàng và huyết học của bệnh
LXMKDH trong giai đoạn tăng tốc .
14
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. KHÁI NIỆM VỀ BỆNH LXMKDH
Bệnh Lơ-xê-mi kinh dòng hạt ( LXMKDH) ( Chronic Granulocytic
Leukemia – CGL ) là một bệnh ác tính hệ tạo máu , đặc trưng bởi sự tăng
sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt biệt hóa nhưng chất lượng không bình

thường , hậu quả là số lượng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các
tuổi của dòng bạch cầu hạt.
LXMKDH là một bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính , bao
gồm : (1) LXMKDH ; (2) Đa hồng cầu tiên phát ( bệnh Vaquez) ; (3) Lách
to sinh tủy (xơ tủy vô căn ) ; (4)Tăng tiểu cầu tiên phát [7],[8],[34],[65].
LXMKDH được coi là bệnh ung thư đầu tiên ở người gắn liền với sự
có mặt của một số biến đổi nhiễm sắc thể ( NST ) đặc trưng – NST
Philadelphia ( NST Ph
1
), được tìm thấy trên 90% bệnh nhân [38],[39].
Trên thực tế , nhiều tác giả sử dụng thuật ngữ Lơ-xê-mi kinh thể tủy
( Chronic Myeloid Leukemia – CML ) tương đương với thuật ngữ
LXMKDH [34],[40],[41]. Lý do là vì LXMKDH là bệnh thường gặp nhất
trong nhóm bệnh gọi chung là Lơ-xê-mi kinh thể tủy , một nhóm bệnh có
biểu hiện giống nhau là lách to và tăng bạch cầu hạt , bao gồm : (1)
LXMKDH ; (2) LXM kinh thể tủy trẻ em (Juvenile Chronic Myeloid
Leukemia ) ; (3) LXM kinh bạch cầu hạt trung tính (Chronic Neutrophilic
leukemia) ; (4) LXM bạch cầu hạt ưa axit (Eosinophilic Leukemia) ; (5)
LXM kinh dòng tủy – mono ( Chronic Myelo-Monocytic Leukemia –
CMML) ( bệnh này hiện nay được xếp vào Hội chứng rối loạn sinh tủy
theo phân loại F.A.B) [40].
LXMKDH là một bệnh lý nhiều giai đoạn, thường diễn biến qua 3
giai đoạn : [5], [6],[7],[13],[14],[34],[41]

Giai đoạn mạn tính Giai đoạn tăng tốc Giai đoạn chuyển cấp
15
(1) (2) (3)
LXM kinh điển hình Những cơn blast LXM cấp thực sự
Sơ đồ 1.1. Các giai đoạn LXMKDH [5],[6].
(1) Giai đoạn mạn tính (chronic phase) : Đặc trưng của giai đoạn này là có các

triệu chứng của một LXM kinh điển hình.
(2) Giai đoạn tăng tốc (accelerated phase) : Đặc trưng là trên nền của LXM
kinh xuất hiện những cơn blast (blastic crisis).
(3) Giai đoạn LXM cấp thực sự (overt acute leukemia) : Đặc trưng là thể hiện
thành một LXM cấp.
1.2. VÀI NÉT VỀ LỊCH SỬ BỆNH LXMKDH
LXMKDH được mô tả lần đầu tiên vào năm 1845 bởi Bennett và
Virchow dựa trên những bệnh nhân có triệu chứng lách to, thiếu máu và
tăng cao bạch cầu trong máu [2],[34].
Năm 1960 ghi nhận một sự kiện rất quan trọng là Nowell và
Hunggerford phát hiện ra sự bất thường của nhiễm sắc thể nhóm G trên
bệnh nhân LXMKDH, đặt tên là NST Philadelphia (lấy tên thành phố nơi
ông tìm ra), viết tắt là NST Ph
1
[8],[34].
Năm 1973 , bằng kỹ thuật nhuộm băng NST dùng Quinacrine và
Giemsa, Rowley khám phá ra NST Ph
1
là kết quả của chuyển đoạn nhánh
dài giữa NST số 9 và NST số 22. Năm 1985 , người ta chứng minh được
rằng chuyển đoạn tạo nên NST Ph
1
dẫn đến việc hình thành gen hỗn hợp
bcr-abl và sản phẩm mã hóa của gen này là protein P210 có hoạt tính
tyrosin kinase cao [2],[34].
Về phương diện điều trị, có một số mốc quan trọng trong trị liệu
LXMKDH. Xạ trị liệu với Radium được sử dụng từ năm 1992. Năm 1953,
hóa trị liệu với Busulfan được áp dụng. Năm 1960, Hydroxyurea bắt đầu
16
được dùng trong điều trị LXMKDH. Ghép tủy xương đồng loại trong

LXMKDH (1979) đánh dấu một mốc mới trong điều trị với khả năng chữa
khỏi bệnh. Interferon-α được sử dụng trong điều trị LXMKDH từ năm
1983. Gần đây nhất, năm 2002, việc đưa vào sử dụng thuốc ức chế hoạt
tính tyrosin kynase có tên là Gleevec đánh dấu một bước tiên mới trong
điều trị LXMKDH dựa vào những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh
[33],[34],[42].
1.3. DỊCH TỄ HỌC VÀ BỆNH NGUYÊN CỦA LXMKDH
1.3.1. Dịch tễ học.
LXMKDH là bệnh thường gặp nhất trong hội chứng tăng sinh tủy ác
tính, chiếm khoảng 20% tổng số các bệnh nhân LXM với tỷ lệ bệnh nhân
mới phát hiện hàng năm khoảng 1-1,5/100.000 dân số. Bệnh có thể gặp ở
mọi lứa tuổi nhưng thường thấy ở độ tuổi 30-60 với tỷ lệ mắc bệnh ở nam
giới nhiều hơn nữ giới ( tỷ lệ nam/nữ = 1,4/1 ) [2],[65].
1.3.2. Bệnh nguyên của LXMKDH.
Người ta cho rằng LXMKDH là một bệnh mắc phải , mặc dù trong
đa số trường hợp không tìm thấy yếu tố nào trực tiếp gây bệnh [34].
Tỷ lệ mắc bệnh khá cao trong những người nhiễm chất phóng xạ sau
vụ ném bom nguyên tử tại Hiroshima và Nagasaki và ở các bệnh nhân viêm
cột sống dính khớp điều trị bằng tia xạ cho phép giả định rằng chất phóng
xạ có thể là một nguyên nhân gây bệnh [33],[34],[40] .
Chưa có bằng chứng chắc chắn nào về các yếu tố khác có thể là
nguyên nhân gây bệnh LXMKDH như Virus hay hóa chất. LXMKDH là
một bệnh mắc phải và chưa nhận thấy có mối liên hệ di truyền [33],[34],
[40].
1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH LXMKDH
17
Trên thế giới hiện nay, với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật và y học,
đã có rất nhiều nghiên cứu tìm hiểu về cơ chế bệnh sinh của bệnh
LXMKDH, đến nay đã dần được sáng tỏ.
1.4.1. Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph

1
)
1.4.1.1. Cấu trúc của NST Ph
1
.
Sơ đồ 1.2. Sơ đồ cấu trúc NST Ph
1
( theo Hughes và Goldman-
1991) [33].
Sơ đồ 1.2 ở trên mô tả cấu trúc nhiễm sắc thể Philadenphia (NST
Ph
1
) điển hình trong LXMKDH . NST Ph
1
là một NST đột biến gặp ở đa số
bệnh nhân LXMKDH ( trên 90%), chính vì vậy đây là cơ sở quan trọng
trong việc giải thích cơ chế bệnh sinh của bệnh . Đây là một NST thuộc
nhóm G được tạo ra do sự chuyển đoạn nhánh dài của NST số 9 và NST số
22. Bằng kỹ thuật nhuộm băng Quinacrin và Giemsa , người ta đã xác định
được điểm đứt gãy của NST số 9 và 22 là cố định trên cùng một băng NST,
gặp ở các bệnh nhân LXMKDH, cụ thể là băng q34 trên NST số 9 và băng
q11 trên NST số 22. Như vậy NST Ph
1
là kết quả của chuyển đoạn t(9;22)
(q34;q11) [2],[33],[38],[43],[45].
1.4.1.2. Các dạng không điển hình của NST Ph
1
.
18
Ngoài NST Ph

1
điển hình như mô tả trên ( gặp trên 90% bệnh nhân
LXMKDH ) , người ta còn tìm thấy một số dạng khác của NST Ph
1
( gặp
trên khoảng 5% bệnh nhân ). Tuy nhiên người ta cho đây là kết quả của sự
tổ hợp các đứt gãy NST ngẫu nhiên hơn là các đứt gãy đơn tuần tự theo giai
đoạn [34]. Ba dạng không điển hình thường gặp nhất của NST Ph
1
là [34],
[44]:
• Chuyển đoạn giữa các nhánh dài của NST số 9 với một NST khác và
dường như không có sự tham gia của NST số 22.
• Chuyển đoạn phức hợp với sự tham gia của NST số 9 , số 22 và một NST
khác.
• Chuyển đoạn phức hợp trong đó NST số 22 nhận thêm các chuyển đoạn từ
NST số 9 và NST khác . Trường hợp này gọi là NST Ph
1
ẩn.
Về mặt tiên lượng, các bệnh nhân có chuyển đoạn điển hình đáp ứng
tốt với các thuốc điều trị nhắm đích, còn các bệnh nhân có chuyển đoạn
không điển hình đáp ứng kém, tiên lượng cũng xấu hơn.
1.4.1.3. Thời điểm đột biến tạo ra NST Ph
1
.
Người ta cho rằng sự tạo thành NST Ph
1
diễn ra trong giai đoạn sớm
của quá trình sinh máu ở 1 tế bào gốc vạn năng . Có 2 cơ sở cho giả thiết
này là : (1) NST Ph

1
được tìm thấy trong tế bào máu thuộc tất cả các dòng
tế bào chứ không chỉ riêng dòng bạch cầu hạt ; (2) Chỉ tìm thấy một dạng
enzyme G6DP trong các tế bào máu có NST Ph
1
dương tính của các bệnh
nhân nữ bị bệnh LXMKDH ( phụ nữ bình thường phải có cả hai dạng của
enzyme G6DP là dạng A và B) [38],[39],[40],[45].
Mặc dù có nhiều kiểu khác nhau của NST Ph
1
nhưng hiện nay người
ta cho rằng ở mức độ gen, NST số 9 và NST số 22 đều tham gia vào việc
hình thành gen hỗn hợp bcr-abl trong mọi trường hợp LXMKDH. Do đó có
thể cho rằng NST Ph
1
trên thực thực tế có thể gặp ở tuyệt đại đa số các
bệnh nhân LXMKDH [2],[15],[38],[45].
19
1.4.2. Gen hỗn hợp bcr-abl.
1.4.2.1. Cấu trúc gen bcr-abl.
Trong LXMKDH , gen hỗn hợp bcr-abl được tạo thành do kết quả
chuyển đoạn t(9;22)(q34;q11) – chuyển đoạn tạo nên NST Ph
1
[38],[39] .
Gen hỗn hợp bcr-abl được tìm thấy trên tất cả các bệnh nhân LXMKDH có
NST Ph
1
dương tính và cả âm tính. Do đó người ta đưa ra giả thiết sự hình
thành gen hỗn hợp bcr-abl được coi là khâu quan trọng nhất trong cơ chế
bệnh sinh LXMKDH [15],[33],[34],[38],[45].

Sơ đồ 1.3. Sơ đồ gen abl, gen bcr và gen hỗn hợp bcr-abl trên
NST Ph
1
gặp trong LXMKDH ( theo Hughes và Goldman-1991) [33].
20
Chuyển đoạn t(9;22)(q34;q11) hình thành nên gen hỗn hợp bcr-abl
do các gen sau đây tham gia [33],[34],[38],[47]:
• Proto-oncogen abl : Proto-oncogen abl ở người có cấu trúc tương tự
oncogene v-abl của virus A-MuLV ( gây LXM cấp dòng lympho trên
chuột). Gen abl nằm trên nhánh dài của NST số 9. Hai exon đầu tiên 1a và
1b nằm trên exon thứ 2 tương ứng là 18 và 200kb, 9 exon tiếp theo có cấu
trúc và trình tự oncogene v-abl của virus.
• Gen bcr : Gen bcr nằm trên nhánh dài của NST số 22. Gen này có chứa
khu vực điểm đứt gãy chính ( Major breakpoint cluster region – M-bcr) rất
đặc trưng trong chuyển đoạn t(9;22)(q34;q11) gặp trong LXMKDH. M-bcr
có 5 exon . Trong LXMKDH, điểm chuyển đoạn của gen bcr nằm ở :
(1)giữa hai exon 2 và 3 ; hoặc (2) giữa exon 3 và 4 của M-bcr.
• Protocon-oncogen c-sis : Gen c-sis là proto-oncogen ở người có cấu trúc
tương đồng với oncogene v-sis của Simian Sarcoma Virus. Gen c-sis mã
hóa tổng hợp yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (Plalet-Derived
Growth Factor - PDGF)
1.4.2.2. Vai trò của gen bcr-abl trong cơ chế bệnh sinh của LXMKDH
Một số nghiên cứu được tiến hành trên mô hình động vật thực
nghiệm đã chỉ ra mối liên quan trực tiếp giữa NST Ph
1
, gen hỗn hợp bcr-
abl và bệnh LXMKDH [42].
Trong giai đoạn tăng tốc và chuyển cấp , NST Ph
1
có thể nhân đôi và

xuất hiện thêm nhiều rối loạn NST khác như có ba NST 8 , ba NST 19 .
Người ta đưa ra giả thiết cơ chế đồng hồ sinh học để lý giải cơ chế chuyển
cấp trong LXMKDH , theo đó gen bcr-abl đóng vai trò gián tiếp làm tăng
khả năng đột biến của quần thể tế bào gốc tạo máu , hậu quả là LXMKDH
tất yếu chuyển cấp sau 1 thời gian nhất định [15],[33],[34],[45].
1.4.3. Sản phẩm mã hóa của gen hỗn hợp bcr-abl.
21
1.4.3.1. Protein P210 – sản phẩm của gen bcr-abl.
Gen hỗn hợp bcr-abl mã hóa tổng hợp một protein có trọng lượng
210kDa ( ký hiệu là P210). Bằng thực nghiệm , người ta đã chứng minh
được protein P210 chính là sản phẩm của gen hỗn hợp bcr-abl do có khả
năng gắn với kháng huyết thanh đặc hiệu tại gốc tế NH
2
của cả hai protein
do gen bcr và gen abl mã hóa tổng hợp dùng làm kháng nguyên mẫu [34],
[48].
1.4.3.2. Protein P210 trong cơ chế bệnh sinh của LXMKDH.
P210 có hoạt tính tyrosin kinase cao và được tìm thấy trong bào
tương tế bào. Ngược lại , sản phẩm mã hóa bình thường của gen abl là
protein P145 có hoạt tính tyrosine kinase thấp và được tìm thấy trong nhân
tế bào [34],[42],[48].
Cơ chế hoạt động của protein P210 là gắn với ATP và chuyển nhóm
phosphate từ phân tử ATP sang gốc tyrosin ở protein đích , tức là xúc tác
cho phản ứng phosphoryl hóa [49]. Người ta đã xác định rằng P210 gây ra
tình trạng giảm liên kết của các tế bào gốc tạo máu vạn năng với các tế bào
đệm của vi môi trường sinh máu. Kết quả là thời gian tương tác giữa các tế
bào bị giảm. Đây được coi là nguyên nhân làm rối loạn quá trình truyền tín
hiệu biệt hóa và trưởng thành tới các tế bào gốc tạo máu. Hậu quả là các tế
bào gốc tạo máu trong LXMKDH có thời gian sinh sản lâu hơn trước khi
bước vào quá trình biệt hóa [3],[16],[48],[49],[50].

P210 được cho là làm giảm khả năng chết theo chương trình
(apoptosis) của tế bào máu, dẫn đến sự tăng sinh bạch cầu trong LXMKDH
[2],[46],[50].
22
1.5. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ HUYẾT HỌC TRONG LXMKDH
1.5.1. Đặc điểm về sinh máu trong LXMKDH
Hiện nay người ta cho rằng LXMKDH là một bệnh máu ác tính đơn
dòng bắt đầu từ 1 tế bào gốc tạo máu vạn năng và đột biến nên tế bào ác
tính này chính là đột biến hình thành NST Ph
1
[33],[38],[39],[52]. Trong
LXMKDH , số lượng tế bào gốc tạo máu vạn năng ( có CD34 dương tính)
trong tủy tăng khoảng 20 lần và trong máu ngoại vi là 500 lần so với bình
thường [34].
Bằng phương pháp nuôi cấy cụm tế bào máu ngoại vi , người ta phát
hiện rằng số lượng tế bào gốc tạo máu vạn năng và tế bào gốc tạo máu định
hướng dòng hồng cầu , bạch cầu và mẫu tiểu cầu tăng rõ rệt ở máu ngoại vi
và một tỷ lệ đáng kể các tế bào này ( trên 30%) tham gia vào quá trình phân
bào ( phát hiện ở pha S của chu trình phân bào ) [33],[40]. Đây là một bằng
chứng về ưu thế sinh sản của các tế bào ác tính trong LXMKDH.
Ảnh hưởng của các yếu tố điều hòa sinh máu trong LXMKDH cũng
đã được nghiên cứu. Người ta thấy rằng các tế bào gốc tạo máu như CFU-
GEMM hay CFU-GM có NST Ph
1
dương tính dường như vẫn đáp ứng bình
thường với các yếu tố kích thích sinh máu [34]. Tuy nhiên người ta cho
rằng có thể ưu thế sinh sản của các tế bào ác tính nằm ở chính các tế bào
gốc vạn năng [34],[40].
Nhiều nghiên cứu cho thấy trong LXMKDH vẫn còn các tế bào tạo
máu bình thường [33],[53]. Khi nuôi cấy tế bào tủy của bệnh nhân

LXMKDH trong nhiều tuần , trong nhiều trường hợp các tế bào có NST
Ph
1
dương tính bị chết và quần thể tế bào có NST Ph
1
âm tính phát triển
[53].
Có một số bằng chứng cho thấy có sự tham gia của vi môi trường
sinh máu trong LXMKDH tái phát sau điều trị. Nghiên cứu tế bào di truyền
của một số bệnh nhân LXMKDH tái phát sau ghép tủy đồng loại từ người
23
khác giới cho thấy quần thể tế bào có NST Ph
1
dương tính thuộc về người
cho , căn cứ theo NST giới tính ( tức là về lý thuyết phải là tế bào bình
thường) . Như vậy , phải chăng vi môi trường tạo máu của người bệnh có
chứa một yếu tố làm phát sinh đột biến tạo ra NST Ph
1
ở tế bào máu của
người cho [54],[55].
1.5.2. Đặc điểm về lâm sàng và huyết học trong LXMKDH theo từng
giai đoạn tiến triển của bệnh
LXMKDH thường được chia làm 3 ba giai đoạn : (1) giai đoạn mạn
tính , (2) giai đoạn tăng tốc và (3) giai đoạn chuyển cấp.
1.5.2.1. Giai đoạn mạn tính của LXMKDH
a) Biểu hiện lâm sàng
Bệnh LXMKDH thường bắt đầu từ từ và âm ỉ nên rất khó xác định
thời điểm bắt đầu. Triệu chứng thường mơ hồ và không đặc hiệu. Bệnh
LXMKDH thường ít được chẩn đoán trong giai đoạn không triệu chứng
này. Bệnh thường chỉ được phát hiện khi có các triệu chứng sau :

• Thiếu máu , gầy sút cân ;
• Bệnh nhân cảm thấy khó chịu đầy tức hạ sườn trái do lách ngày càng to
dần. Lách to là triệu chứng điển hình của LXMKDH gặp ở trên 80%
bệnh nhân, hay gặp lách to độ III, IV [33],[40]. Lách to và thường
không đau, lách chỉ đau khi có biểu hiện nhồi máu lách. Lách to đáp
ứng với điều trị và co nhỏ lại sau điều trị.
• Xuất huyết dưới da và niêm mạc phần nhiều do rối loạn về số lượng và
chất lượng tiểu cầu hoặc chức năng sản xuất các yếu tố đông máu của
gan [8],[17],[18],[34],[40].
• Gan to gặp trên 50% bệnh nhân [33],[41].
• Ngoài ra bệnh nhân có thể có rối loạn tiêu hóa, triệu chứng tắc mạch
(tắc mạch chi, tắc tĩnh mạch dương vật, ), các biểu hiện của bệnh gút
24
do tăng axit uric máu gặp trên một số ít bệnh nhân LXMKDH [34],
[64].
Giai đoạn mạn tính của LXMKDH kéo dài trung bình từ 3-5 năm và
được coi là giai đoạn “lành tính” của bệnh. Điều trị tấn công giai đoạn này
thường đem lại lui bệnh tốt, tình trạng toàn thân bình thường trở lại, lách
nhỏ lại, bạch cầu máu ngoại vi giảm và bạch cầu chưa trưởng thành máu
ngoại vi còn rất ít. Bệnh tái phát bằng các triệu chứng huyết học với sự tăng
số lượng bạch cầu, xuất hiện bạch cầu chưa trưởng thành. Một đợt điều trị
nữa sẽ đem đến lui bệnh mới nhưng không hoàn toàn bằng đợt đầu và thời
gian lui bệnh ngắn hơn [8],[33],[41],[60].
Hiện nay do tiến bộ của kỹ thuật xét nghiệm và nhu cầu khám bệnh
định kỳ, một nhóm bệnh nhân LXMKDH chưa có biểu hiện lâm sàng khi
phát hiện bệnh mà chỉ có các dấu hiệu cận lâm sàng như số lượng bạch cầu
tăng vừa phải, NST Ph
1
dương tính [40]. Các nghiên cứu gần đây cho thấy
giai đoạn bệnh tiềm tàng này kéo dài 3-9 tháng trước khi khởi phát bệnh

[40].
b) Hình ảnh tế bào học của máu ngoại vi
Trong giai đoạn mạn tính, hình ảnh tế bào học ở máu ngoại vi trong
LXMKDH rất điển hình và là một dấu hiệu quan trọng để chẩn đoán xác
định [33],[34],[40],[43],[56],[57] :
• Số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin giảm, thường là thiếu máu
bình sắc, thể tích hồng cầu bình thường.
• Số lượng tiểu cầu bình thường hoặc tăng (60% bệnh nhân có số lượng
tiểu cầu trên 500G/l, một số trường hợp có thể trên 1000G/l) .
• Số lượng bạch cầu tăng cao, thường là trên 100G/l, trong công thức
bạch cầu có gặp đủ các lứa tuổi trung gian; có biểu hiện rối loạn hình
thái của dòng bạch cầu hạt, kèm theo có tăng bạch cầu ưa acid và bạch
cầu ưa bazơ.
25