TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINECARBALDEHYDE VÀ PYRIDINECARBALDEHYDE ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP KHUNG

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THO KHOA KHOA HỌC TỤ NHIÊN
O8O8€ê£OÍ50
VŨ VĂN LAM
TỔNG HỢP DẪN XUẤT
QUINOLINECARBALDEHYDE VÀ
PYRIDINECARBALDEHYDE ỨNG DỤNG
TRONG TỔNG HỢP KHUNG QUINOLINYL
CHALCONE
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC • • •
Cần Tho -2013
VŨ VĂN LAM
TỒNG HỢP DẪN XUẤT
QUINOLINECARBALDEHYDE VÀ
PYRIDINECARBALDEHYDE ỨNG DỤNG
TRONG TỔNG HỢP KHUNG QUINOLINYL
CHALCONE
LUẬN VĂN ĐẠI HỌC
Chuyên Ngành: Hóa Học
HƯỚNG DẰN KHOA HỌC PGS. TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ
Cần Thơ-2013
oao3í£íỉo£o
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÀN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỤ NHIÊN
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến:
PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê đã bỏ nhiều thời gian, công sức tận tình hướng dẫn, truyền
đạt kiến thức, kinh nghiệm quý báu và đã tạo điều kiện tốt nhất có thể cho tôi trong suốt thời
gian thực hiện đề tài.
Các Thầy, Cô: Lê Thanh Phước, Tôn Nữ Liên Hương, Lâm Phước Điền, Võ Hồng Thái,
Phạm Bé Nhị, Nguyễn Văn Đạt, Nguyễn Thị Diệp Chi đã tận tâm truyền đạt kiến thức trong
suốt quá trình theo học.

Thầy Phạm Quốc Nhiên luôn tận tình chỉ bảo và giúp đỡ trong suốt quá trình tôi học tập,
nghiên cứu.
Các Thầy, Cô khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại học cần Thơ đã tạo điều kiện thuận
lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thiện bản thân.
Các anh chị, các bạn và các em đã đồng hành, hồ trợ tôi trong suốt thời gian qua.
Lời cảm ơn cuối cùng tôi xin gởi đến gia đình đã động viên hỗ trợ tôi về vật chất lẫn tinh
thần trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Cần Thơ, ngày 01 tháng 06 năm 2013 Vũ
Văn Lam
MỤC LỤC
«đCũleg
Trang
Luận văn đại học
Vũ Văn Lam
MỞ ĐÀU
Chương 1: TỎNG QUAN
1.1 Quinoline và dẫn xuất quỉnolinỵl chalcone
1.1.1 Giới thiệu quinoline
1.1.2 Dần xuất quinoline
1.1.3 Dần xuất quinolinyl chalcone
1.1.4 ứng dụng sinh học của dẫn xuất quinoline
1.1.5 Một số phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline và quinolinyl chalcone
a. Phản ứng tông hợp Skraup
b. Phản ứng tổng hợp Combes
c. Phản ứng tổng hợp Friedlander
d. Phản ứng tổng hợp Conrad-Limpach
e. Phản ứng tông hợp Doebner
f. Phản ứng tổng hợp Gould-Jacobs
g. Phản ứng Pomeranz-Fritsch
h. Phàn ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt

1.2 Phương pháp formyl hóa hợp chất dị vòng thơm
1.2.1 Phản ứng Vilsmeier-Haack
1.2.2 Phản ứng Reimer-Tiemann
a. Khái quát
b. Một số họp chất được tổng hợp bằng phương pháp Reimer-Tiemann
Cơ chế phản ứng Reimer-Tiemann
PHỤ LỤC 52
Luận văn đại học
Vũ Văn Lam
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
Luận văn đại học
Vũ Văn Lam
Ar Aryl
6 Chemical shift
d Doublet
dd Doublet of doublet
DMF Dimethylformarmide
EtOAc Ethyl acetate
Et Ethyl
h Giờ
HIV Human Immunodeficiency Virus
J Hằng sổ ghép cặp
ppm Parts per million
PE Petroleum ether
^-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance
Ph Phenyl
R/ Retention factor
t-Bu tert- butyl
s Singlet
uv Ultra Violet

DANH MỤCCÁCBANG
Bảng 1. Một sổ dẫn xuất styrylquinoline có hoạt tính
sinh học 5
Luận văn đại học
Vũ Văn Lam - V -
Luận văn đại học
Vũ Văn Lam - 7-
MỎ ĐẦU
Hiện nay, một trong những thành tựu đáng quan tâm của ngành Hóa học nói chung và
Hóa Hữu cơ nói riêng là đã tổng hợp được các hợp chất có hoạt tính sinh học, ứng dụng rộng
rãi trong nhiều lình vực của đời sống. Một số chất có hoạt tính sinh học đóng vai trò quan
trọng trong ngành nông nghiệp, công nghiệp thực phẩm, dược phẩm, mỹ phẩm; dùng để sản
xuất các chất bảo vệ và điều tiết sinh trưởng thực vật, chất bảo quản, thuốc chữa bệnh, kháng
khuân Các hợp chất có hoạt tính sinh học tồn tại rất phố biến trong tự nhiên, bằng các
phương pháp tách chiết và cô lập có thể thu được những chất tinh khiết. Bên cạnh đó, tổng
họp hữu cơ các hợp chất này cũng đang được nghiên cứu bởi nhiều nhà khoa học trong và
ngoài nước.
Qua một số nghiên cứu cho thấy dẫn xuất của quinoline
có tác dụng kháng nấm, kháng khuân, khử trùng, kháng
sốt rét, đặc biệt là khả năng kháng ung thư. Năm 1993,
Bandaru s. Reddy và Abraham Rivenson đã thử nghiệm 2-
amino-3- methylimidazo[4,5-f]quinoline có khả năng
kháng ung thư. Một số dẫn xuất khác
kháng HIV-1 như 2-[(£^-2-(3,4-dihydroxyphenyl)vinyl]-8-hydroxyquinoline-7-
carboxylic acid, hydroxynaphthyridinone carboxamides, aza-quinolinol phosphonater,
Ngoài ra các dẫn xuất quinolyl chalcones cũng được biết có hoạt tính kháng khuân rất tốt và
được nghiên cứu khá nhiều trong thời gian gần đây.
Nhằm góp phần nghiên cứu phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinolinyl chalcone,
chúng tôi thực hiện đê tài “Tông họp dân xuât quinolinecarbalcỉehyde và
pyridinecarbaldehyde ứng dụng trong tông hợp khung quinolinyl chalcone

Chương 1
Luận văn đại học
Vũ Văn Lam - 8 -
TỎNG QUAN
1.1. Quinoline và dẫn xuất quinolinyl chalcone'
1.1.1. Giói thiệu quinoline
Quinoline là một hợp chất hữu cơ dị vòng thơm có chứa nitơ, công thức phân tử là
C9H7N. Quinoline là một chất lỏng nhớt, không màu và có màu vàng hoặc màu nâu sẫm khi
tiếp xúc với ánh sáng, mùi đặc trưng, ít tan trong nước lạnh, tan nhiều trong nước nóng và
tan trong một số dung môi hữu cơ như ethanol, benzene, diethyl ether. Quinoline chủ yếu
được chiết xuất từ nhựa than đá vào năm 1834 do Friedlieb Ferdinand Runge đề xuất.
Quinoline được sử dụng trong sản xuất thuốc nhuộm và
là nguyên liệu đầu đe tổng hợp hydroxyquinoline
sulfate và niacin, 8-hydroxyquinoline, atophan,
enteroxepton, thuốc trừ sâu. Ngoài ra, quinoline được
sử dụng làm dung môi cho nhựa và terpene.
Luận văn đại học
Vũ Văn Lam - 9 -
Hình 1. Cấu trúc quinoline và isoquinoline
1.1.2. Dần xuất quinoline
3
Các dẫn xuất quinoline đại diện cho lớp chính của các hợp chất dị vòng và một số dẫn
xuất đã được biết đến từ cuối những năm 1800. Hệ thống vòng quinoline hiện diện trong
nhiều sản phẩm tự nhiên khác nhau, đặc biệt là trong các alkaloid. Khung sườn quinoline
thường được sử dụng để thiết kế tống hợp nhiều hợp chất với nhiều tính chất dược lý khác
nhau.
Năm 1820, quinine (1) được cô lập từ vỏ cây Cinchona được xem như một chất có
hoạt tính để điều trị bệnh sốt rét. Mặc dù hiệu quả tương đối thấp nhưng quinine vẫn giữ vai
trò quan trọng trong điều trị bệnh này. Trong hóa học hữu cơ, quinine có vai trò là một
phân tử mục tiêu để xác định cấu trúc và tổng hợp toàn bộ và gần đây là các quá trình tông

hợp toàn bộ, chọn lọc lập thê và chọn lọc đông phân quang học. Một vài quinoline đơn giản
(2-5) như các alkaloid chimanine được cô lập từ vỏ Galipea longißora thuộc họ Rutaceae,
có tác dụng kháng ký sinh trùng Leishmania sp. Đây là tác nhân gây bệnh Leishmaniasis,
một căn bệnh của sinh vật đơn bào ở các khu vực nhiệt đới của Nam Mỹ, đặc biệt là rừng
Amazon. Hợp chất
2- (2-methylquinolin-4-ylamino)-7V-phenylacetamide (6) có nhiều hoạt tính kháng
ỉeishmania mạnh hơn so với chuân thuôc sodium antimony gluconate (7).
Hình 2. Một vài dẫn xuất quinoline
Quinoline Isoquinoline
3, R= H
4, R=OCH
3
1.1.3. Dần xuất quỉnolinylchalcone
Quinolinylchalcone là một loại hợp chất hữu cơ chứa một nhóm quinoline được gắn
với một nhóm chalcone.
Chalcone là tên gọi của một loại hợp chất hữu cơ có cấu trúc bao gồm một nhóm
ketone thơm và một enone. Đây là một đặc điểm cấu trúc thường được tìm thấy trong một
loạt các hợp chất có hoạt tính sinh học quan trọng
4,
’
8
. Chalcone có tên gốc là
benzylideneacetophenone và các tên khác như phenyl styryl ketone, benzalacetophenone,
yổ-phenylacrylophenone, y-diphenyl-a-propylene và a-phenyl-/?- benzoylethylene.
Chalcone có hai dãy hấp phụ cực đại ở 280 nm và 340 nm.
Chalcone thường được tổng hợp bởi phương pháp ngưng
tụ aldol giữa một benzaldehyde và một acetophenone
với chất xúc tác là sodium hydroxide (Sơ đồ 1).
So’ đồ 1. Tổng họp khung chalcone bằng phản ứng ngưng tụ aldol
Ngoài ra, các khung chalcone khác cũng được tổng hợp phổ biến bằng phương

pháp ngưng tụ Claisen-Schimdt sừ dụng một aryl methyl ketone và aryl aldehyde với
xúc tác alkoxide.
Các hợp chất chứa khung chalcone hay quinolinylchalcone và các dẫn xuất của
chúng đã được công nhận có hoạt tính sinh học như kháng sốt rét
14
, kháng khuẩn
15
và
kháng nấm
30
, kháng ung thư
4
.
1.1.4. ứng dụng sinh học của dẫn xuất quinolỉne
Hiện nay, dẫn xuất quinoline đa dạng và có nhiều giá trị sinh học.
Dần xuất styrylquinoline
5
(8) được chú ỷ vì khả năng ức chế mạnh HIV. Các
công trình nghiên cứu trước đây về dẫn xuất styrylquinoline cho thấy chúng có hoạt
tính kháng nấm mạnh
7
. Bên cạnh đó, hợp chất có chứa khung 8-hydroxyquinoline có
tính kháng nấm và có tính chất diệt cỏ
7
. Một số dẫn xuất styrylquinoline có hoạt tính
sinh học được trình bày trong Bảng 1.
Hình 3. Họp chất styrylquinoline
Bảng 1. Một số dẫn xuất styrylquinolỉne có hoạt tính sinh học
Hợp chất Hoạt tính
vfc)-8-hydroxy-2-(3-1ydroxy-4-rnetíioxỵsty'yl)qijinD ne-7-;:a

r
t>oxyl c
acid
Kháng HIV
6
HOOC^yV^yV’”
1
’
ỔH
(fc)-5-hydroxy-2-(4-1ydroxy-3-rnethDxỵstỵ'yl)qwnD ne-7-=a
r
boxyl c acịd
Kháng HIV
6
Cl
rrS
4 Chloro 2 [(t) 2 (3 metlỵ pleny )vinyl]qj nazoline
Diệt cỏ
7
Một số dẫn xuất quinoline khác có hoạt tính sinh học được trình bày trong Bảng
2.
Bảng 2. Một số dẫn xuất quinoline khác có hoạt tính sinh học
Hạ huyết áp
8
Cơ
Br Br
~*"
2 2-Hexadesametriy:enecliisoq J nữlin.urn diO'OTi de
Kháng nấm
30

A/Laurylisuqu nolịnum brũíĩilde
Thuốc khử trùng
30
1 -(3 4-D methoxỵDen£y )-B 7-dimetloxy soq jinolme
Thuốc giãn mạch
9
^ỴỴyi
CH
á
5-rnetlyl-A/p-toỵ-5f-/ ndo.o[2 3-D]qu 1 nol.n-1 l-aTime
Kháng ung thư
9
s
0 .
Kháng khuẩn
8
0
/YX
Z-Chlo
r
D-3-ca
r
lDalđenyđs-/-mBtnyl quiriol ne
Kháng oxy hóa
8
H J^ ^ Q
N N—' MN —
'CCX
Ổ
N N -(3 3'-(pipera2inB-1 4-diyl)t>ls(propane-3 1 -diy )) bis(6

metrtyl 2 (ttnophen 2 ỵ )qj rioline 4 carùoxam đe)
Kháng HỈV
8
1
Ct ^^N
ÍV -(7-C Ịiloro-qu nolin-4-yl)-/V A/ distnyl-prooans-l ,3-diam (13
Kháng sốt rét
10
HN^I [/
0 0
NorĩlDxa cin
(1 -Ehy!-6-fli)0[u-4-0x.u-7-pjp=ỉ[a£ n-1 -y 1-1 4-dHiỵdru-qu inoline-3-
carboxyllc atíid)
Kháng khuẩn
11
H
7-Benzy.oxy!-4 5-diHydro-[1 2 4|tna£olo[4.3-a|qjịno ine
Chống co giật
12
H
C
VIO
3-prtenylqưlna n-4(1H)-one
Chống đông máu
12
Bảng 3. Một số hợp chất chứa khung chaỉcone và quinolinylchalcone có hoạt tính
sinh học
Hợp chất Hoạt tính
OH 0
(fcH-(2-Hyd"oxypheny’)-3-pnenylc>rDp-2-en-1-one

Kháng ung thư
13
0
Cl
QH
(E) 1 (2 CllQroquỉno in 3 yl) 3 (3 hydroxyplenyDprop 2 en 1 cne
Kháng sốt rét
14
[á)-1 - (De nz;uf ura n-2-y l)-3- pl enyí pru p-2- BH-1 -y ne
Kháng khuẩn
15
^0 0
3 Ptìeny 1(2.4 5-tr mehoxyanenyDprDpan 1 one
Kháng viêm
16
3-(4-Cn!oroph3nỵl)-1-(3-Ti3thyl-1 -pi3nyl-2-naph-thy )-2-prooen-1 -cne
Kháng ung thư
17
1.1.5. Một số phưong pháp tổng họp dẫn xuất quinoline và quinolỉnyl
chalcone
Cấu trúc quinoline nhìn chung được tống hợp bởi các phản ứng với tên gọi khác nhau
như tổng hợp Skraup, Friedlander, Pfitzinger, Conrad- Limpach, Doebner-von
Miller, Combes, Các phương pháp tổng hợp cổ điển nổi tiếng này vẫn
thường xuyên được sử dụng điều chế các dược phấm chứa khung sườn
quinoline.
a. Phản ímg tồng hợp Skraup
8
Phản ứng tổng hợp Skraup đi từ tác chất ban đầu là aniline phản ứng với glycerol với
xúc tác acid sulfuric và trong môi trường PhN0
2

(Sơ đồ 2).
I 1 + —► Ị I
Sơ đồ 2. Phản ứng Skraup tổng quát
b. Phản úng tống hợp Combes
8
Trong phản ứng tổng hợp Combes, aniline phản ứng với
1,3-diketone tạo thành enamine. Sau đó quá trình tách
nước và vòng hóa tạo thành quinoline (Sơ đồ 3).
0 0
CL, • »M
So’ đồ 3. Phản ứng Combes tổng quát
c. Phản ứng tổng họp Friedlander'
Phản ứng tống hợp Friedlander kết họp một a-amino aldehyde hoặc ketone với một
aldehyde hoặc ketone khác tạo thành quinoline mang nhóm thế. Phản ứng có thể được xúc
tác bởi acid, base hoặc xảy ra trong điều kiện nhiệt độ được điều chỉnh thích họp (Sơ đồ 4).
A
d. Phán ứng tổng hợp Conrad-Limpach
20,21
Phản ứng tổng hợp Conrad-Limpach là phản
ứng hóa học giữa aniline và /?-ketonester tạo thành 4-hydroxyquinoline thông qua chất
trung gian là một base Schiff (Sơ đồ 5).
So’ đồ 5. Phản ửng tổng họp Conrad-Limpach
So’ đồ 4. Phản ứng Friedlander tổng quát
e. Phản ứng tống hợp Doebner
22,23
Phản úng Doebner diễn ra giữa aniline, aldehyde và pyruvic acid tạo quinoline-4-
carboxylic acid.
„ - rAh
Sơ đồ 6. Phản ứng tổng họp Doebner
f. Phản ứng Gould- Jacobs

24
Phản ứng Gould-Jacobs xảy ra giữa aniline hoặc một dẫn xuất aniline với dẫn xuất
malonic acid (9) hoặc dẫn xuất của ethyl ethoxymethylenemalonate (10). Như trường hợp
phản ứng giữa aniline và diethyl 2-(ethoxymethylene)malonate (11) tạo sản phẩm diethyl
2-((phenylamino)methylene)malonate (12). Dưới tác dụng của nhiệt, sản phâm của phản
ứng đầu tiên ( 1 2) bị nhiệt phân tạo thành methyl 4-hydroxyquinoline-3-carboxylate (13).
Nhóm ester thuộc sản phẩm (13) bị thủy phân bởi sodium hydroxide tạo nên acid
carboxylic là 4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid (14). Sau đó, nhóm carboxylic này tiếp
tục bị nhiệt phân tạo thành sản phẩm cuối cùng là 4-hydroxyquinoline (15) (Sơ đồ 7).
o
o o
0
10
9
Hình 4. Malonỉc acid và ethyl ethoxymethylenemalonate
V
Sơ đồ 7. Phản ứng tổng họp Gould-
Jacobs
g. Phản ủng Pomeranz-
Fritsch
2
Phản ứng Pomeranz-
Fritsch là một phương pháp
hiệu quà cho việc tổng hợp
dẫn xuất isoquinoline. Phản
ứng này sử dụng một
benzaldehyde và
aminoacetoaldehyde diethyl
acetal (16), trong môi trường
acid tạo thành isoquinoline

1. NaOH
2. H
3
0
+
(Sơ đồ 8). Ngoài ra, phản ứng
này có the sử dụng
một
benzylamine (17) và một
acetal glyoxal (18) cho kết
quả cũng tương tự.
So’ đồ 8. Phản ứng tổng họp
Pomeranz- Fritsch
Năm 2007, T. Narender
và K. Papi Reddy tổng
hợp các chalcone từ
các aryl methyl ketone
sử dụng xúc tác boron
triflouride-etherate
(BF
3
.Et
2
0) (Sơ đồ 9).
Tác chất và hiệu suất
phản ứng được trình
bày trong (Bảng 4).
t
'Ầrt /Ú
1

8
NH
;
1
7
BF
3
Et
2
0
o
Sơ
đồ 9. Tống hợp các dẫn xuất
chalcone từ các aryl methyl
ketone
Bảng 4. Tống họp các chalcone
dùng xúc tác BF
3
.Et
2
0
TT Ketone Aldehyde Chalcone Hiệu suất (%)
1 0
TO"
0
Q 87
2
OY
0
0 90

3 0
■rO"
0
0 80
► R
4 0 0 0 93
5 0 0 0 92
6 0 >0
0
^0
0
90
7 Cl 0 fl
fy°
0
o
Q
-Ç)
K-oc —
75
Năm 2009, Archi Naqvi và
các cộng sự đã tổng hợp 3,4-
dimethoxy-2-hydroxy-5- methyl
chalcone (21) từ 2-hydroxy-5-
methyl acetophenone (19) và 3,4-
dimethoxy benzaldehyde (20) với
xúc tác NaOH. Sản phâm tống hợp
được có hoạt tính kháng khuẩn và
kháng nấm. Hiệu suất phản ứng là
85.36% (Sơ đồ 10).

Sơ đồ 10. Tổng họp 3,4-dimethoxy-
2-hydroxy-5-methyl chalcone
Năm 2010, BK Sahu đã tổng
họp được (2Z)-l-(l-benzofuran-2-yl)-
3- phenylpropenone (23) từ
salicylaldehyde (22). Hiệu suất phản
ứng là 67% (Sơ đồ 11). Sản phâm
tông hợp được có hoạt tính kháng
khuân.
□
aceta:ie 0 ttnano
9b7o
KUH 1D
J
/ọ
22
Sơ đồ 11. Tống họp (2Z)-l-(l-
benzofuran-2-yl)-3-
phenylpropenone
19 2D
23
h. Phương pháp ngung
tụ Claisen-Schmìdt
31
Phương pháp ngưng tụ
Schmidt là phản ứng ngưng
tụ của một aldehyde
thơm với một aldehyde hoặc ketone
béo trong
sự

hiện
diện
của
chất
xúc
tác
là một
base mạnh (ion hydroxide hoặc
alkoxide) hình thành một a,/?-
aldehyde hoặc ketone (Sơ đồ 12).
ƠCHO R NaOH
* H
iC
-
C
; —
Sơ đồ 12. Phương pháp ngung tụ
Claisen-Schmidt
Năm 2007, Marco A.
Ciufolini
25
đã tổng hợp thành công
(£)-3-(2-(benzyloxy)-3- 4-
dimethoxyphenyl)-l-(5,6,8-
trimethoxyquinolin-2-yl)prop-2-en-l-
0